Гепатопротекторы

Рисунок 7

Основные механизмы гепатопротективного действия УДХК

Разнообразные механизмы действия обусловливают многообразие показаний к назначению УДХК. При первичном билиарном циррозе УДХК является основным препаратом выбора, не только улучшающем клинические (уменьшение слабости, зуда, желтухи), биохимические (снижение ферментов цитолиза и холестаза) и гистологические (уменьшение воспаления ткани печени) показатели, но и увеличивающим продолжительность жизни, что продемонстрировано в многочисленных клинических исследованиях и доказано результатами мета-анализа работ рандомизированных исследований.

Кроме того, УДХК применяется с целью профилактики образования и растворения холестериновых желчных камней, а также при билиарном рефлюкс-гастрите.

19

Рисунок 8

Спектр клинических эффектов УДХК

Глобально, УДХК – это единственный в мире препарат, который продемонстрировал эффективность в увеличении продолжительности жизни при первичном билиарном циррозе (ПБЦ) с уровнем доказательности А. По данным исследования Kuiper и соавт. (2009) у 375 пациентов ПБЦ, при ранней диагностике и своевременном назначении УДХК в дозе 13-15 мг/кг в сутки, выживаемость больных ПБЦ не отличается от здоровых лиц (рисунок 9). Снижение смертности и количества пересадок печени при ПБЦ отмечается только при наличии биохимического «ответа» на терапию УДХК. Оптимальные критерии «биохимического ответа» на терапию УДХК при ПБЦ были предложены Corpechot и соавт. в 2008 году: снижение уровня ЩФ ниже 3 норм, АСТ ниже 2 норм и общего билирубина до нормы через 1 год терапии УДХК.

20

Рисунок 9

Влияние биохимического ответа на УДХК на прогноз течения ПБЦ

Выживаемость больных при ПБЦ

По рекомендациям EASL в случае неудовлетворительного ответа на лечение УДХК к терапии ПБЦ следует добавить будесонид 6–9 мг в сутки. Комбинированная терапия УДХК + будесонид как правило позволяет добиться существенного лабораторного и гистологического улучшения при ПБЦ.

При первичном склерозирующем холангите (ПСХ) аналогичные дозы 13-15 мг/кг УДХК не показали существенного отличия от плацебо. Поэтому в настоящее время для лечения ПСХ применяются дозы 15-20 мг/кг УДХК. Лечение носит симптоматический характер: отмечается уменьшения кожного зуда и улучшения биохимических показателей, однако улучшения прогноза на этих дозах также не удалось добиться.

При попытке применения сверхвысоких доз (28-30 мг/кг) УДХК при ПСХ вырос риск смерти по сравнению с плацебо, что может объясняться биотрансформацией в организме излишков УДХК в токсичные гидрофобные желчные кислоты, такие как холевая и хенодезоксихолевая. Поэтому превышать дозу УДХК при ПСХ свыше 20-25 мг/ кг в настоящее время не рекомендуется.

Тем не менее, в сочетании с баллонной дилатацией и стентированием стенозов крупных желчных протоков, терапия УДХК в дозах 15-20 мг/кг способствует увеличению продолжительности жизни больных (рисунок 10). Кроме того, симптоматическая терапия УДХК при ПСХ достоверно снижает риск развития холангиокарциномы (рисунок 11).

21

Рисунок 10

Выживаемость при ПСХ на фоне терапии УДХК в сочетании с баллонной дилатацией стенозов желчных протоков

Также согласно рекомендациям EASL терапия УДХК рекомендована пациентам с ПСХ с высоким риском развития колоректального рака.

Терапия УДХК снижает риск развития онкологических процессов, в частности гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) и при хроническом вирусном гепатите С у пациентов, не ответивших на противовирусную терапию (рисунок 12).

Согласно рекомендациям Европейского Общества по Изучению Печени (EASL) и Американской Гастроэнтерологической Ассоциации (AGA) УДХК в дозе 10-20 мг/кг является препаратом первого выбора для терапии внутрипеченочного холестаза беременных. При этом такая терапия не только обеспечивает снижение кожного зуда и нормализацию биохимических показателей у роженицы, но и су щественно улучшает прогноз для плода: снижается частота перинатальной смертности, преждевременных родов, асфиксии новорожденных и других осложнений. УДХК является более эффективной чем дексаметазон и адеметионин при ВХБ, однако, последний можно использовать в качестве адьювантной терапии для более быстрого снижения кожного зуда.

22

Интересным является изучение особенностей применения УДХК при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ). Стандартные дозы 13-15 мг/кг хотя и продемонстрировали эффективность в снижении трансаминаз, однако, она не была подтверждена гистологически. УДХК в этих дозах согласно данным исследований целесообразно сочетать с длительным приемом других препаратов действующих на патогенез НАСГ, такими как:

•Токоферол (витамин Е) 800 МЕ в сутки в качестве антиоксиданта

•Метформин 20 мг/кг при синдроме инсулинорезистентности и при сахарном диабете 2 типа

•Псиллиум (Мукофальк) 10 г (3 пакета в сутки) при сахарном диабете 2 типа и нарушении толерантности к глюкозе, пациентам с избыточной массой тела, а также больным с синдромом избыточного бактериального роста в качестве энтеросорбента.

23

Рисунок 12

Снижение частоты развития ГЦК у пациентов с ХВГ С на фоне терапии УДХК

В одном из последних исследований V.Ratziu и соавт. (2011) изучалась возможность длительной монотерапии НАСГ высокими дозами УДХК 28-30 мг/кг. Через 12 месяцев лечения у больных отмечалось достоверное снижение уровня трансаминаз и ГГТ, тогда как в группе плацебо эти значения даже выросли. Кроме того, на фоне терапии высокими дозами УДХК отмечалась достоверная нормализация параметров углеводного обмена: индекса НОМА, уровня глюкозы, гликированного гемоглобина и инсулина в крови.

Также при использовании высоких доз УДХК отмечалось уменьшение прогрессирование фиброзообразования в печени по данным Fibrotest по сравнению с группой плацебо (рисунок 13).

Мы располагаем данными собственных исследований по изучению динамики фиброза печени у двух групп пациентов: с циррозом печени (ЦП) алкогольной этиологии и у «неответчиков» на противовирусную терапию с 1b гентопом ХГС. В обоих исследованиях фиброз печени оценивался при помощи ультразвуковой эластографии печени на аппарате Fibroscan (УЭП).

24

Рисунок 13

Динамика выраженности фиброза печени у пациентов НАСГ на фоне терапии высокими дозами УДХК по сравнению с плацебо.

А – абсолютное среднее изменение, Б – относительное среднее изменение, В – абсолютное среднее изменение у пациентов с фиброзом на этапе отбора, Г – абсолютное среднее изменение у пациентов без фиброза на этапе отбора

В первое исследование было включено 106 пациентов с алкогольным компенсированным ЦП, отказавшихся от применения алкоголя. ЦП диагностировали при плотности печени 12,5 кПа и выше. Все пациенты были разделены на две сопоставимые группы: в основную группу (n=60) вошли больные ЦП, которые получали УДХК (Урсофальк) в суточной дозе 15 мг/кг. Пациенты контрольной группы (n=46) Урсофальк не получали.

Через 12 месяцев в обеих группах выявлена достоверная положительная динамика лабораторных показателей, однако у больных, получавших препарат УДХК, отмечено достоверно более значимое снижение показателей цитолиза и холестаза. По данным УЭП, плотность печени до лечения составила 37,9±9,1 кПа в основной группе и 39,6±10,2 кПа в контрольной. Через 12 месяцев терапии в группе, получавшей Урсофальк, отмечалось достоверное снижение плотности печени до 29,2±8,4кПа (p<0,001), тогда как в контрольной группе отмечалась лишь незначительная тенденция к снижению плотности печени до 38,8±9,4 кПа (рисунок 14).

25

В другом исследовании обследовались пациенты (n=37) с 1b генотипом хронического гепатита С, пролеченных в соответствии с современными стандартами и не ответивших на проводимое лечение, получавших (основная группа, n=21) или не получавших (группа сравнения, n=16) в качестве монотерапии с препарат УДХК (Урсофальк). Оценивались эффекты от проводимой терапии по данным биохимических показателей крови и измерения плотности печени. Средний период между контрольными исследованиями 58,2±6,7 недель. Средняя суточная доза УДХК составила 14,7±1,5 мг/кг.

У пациентов основной и контрольной групп исходные результаты УЭП достоверно не отличались: 21,3±8,3 кПа в основной группе, по сравнению с 20,83±7,2 кПа в группе контроля (p=0,96). В динамике отмечено достоверное увеличение показателей (рисунок 15) плотности печени только в группе контроля (p=0,006). Исходные показатели биохимического анализа крови существенно не отличались в обеих группах. У больных ВГС, получавших УДХК отмечено достоверное снижение аланинаминотрансферазы (АЛТ), гаммаглутаминтрансферазы (ГГТ) и щелочной фосфатазы (p<0,01) относительно исходных величин. Анализ конечных данных показал наличие достоверных значений между средними значениями ГГТ и щелочной фосфатазы между основной и контрольной группами (р=0,025 и 0,002, соответственно).

26

Результаты обоих исследований подтверждают тот факт, что на фоне длительной терапии УДХК не только нормализуются биохимические показатели, но и отмечается замедление процессов фиброзообразования в печени, а значит, замедляется прогрессирование заболевания, что может способствовать увеличению продолжительности жизни больных.

Область применения УДХК: первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, хронические гепатиты с холестатическим компонентом (особенно алкогольные и лекарственные), муковисцидоз, атрезии внутрипеченочных желчных путей, посттрансплантационный холестаз, холестаз при парентеральном питании, внутрипеченочный холестаз беременных, хронические вирусные гепатиты (при невозможности противовирусной терапии или в комбинации с ней), неалкогольный стеатогепатит.

Применение УДХК при различных заболеваниях печени по данным большого количества исследований не только обеспечивает быстрое купирование клинических и лабораторных симптомов, но и обеспечивает ряд долгосрочных последствий, таких как замедление прогрессирования заболевания, улучшение выживаемости и т.д. (рисунок 16)

27

Рисунок 16

Краткосрочные и долгосрочные клинические эффекты УДХК

Способ применения: доза УДХК выбирается в зависимости от этиологии заболевания печени и рассчитывается в мг на кг массы тела больного в сутки (рисунок 17). Курс лечения должен быть длительным. При заболеваниях печени препарат принимается 3 раза в день; возможен прием всей суточной дозы препарата перед сном.

Достоинства:

•уменьшает выраженность синдромов цитолиза и холестаза

•обладает прямыми антиапоптическим и иммуномодулирующими эффектами, опосредованным антифибротическим действием

•является единственным препаратом, показавшим эффективность при лечении тяжелых холестатических заболеваний печени: ПБЦ (доказательность А), ПСХ (доказательность В)

•может применяться в детском возрасте с рождения (у детей до 3 лет – только в виде суспензии)

•может применяться во II-III триместрах беременности для лечения внутрипеченочного холестаза беременных и других заболеваний печени

•практически отсутствуют побочные эффекты

•обширная доказательная база (степень доказательности А-В)

28