МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
БЕЛОРУССКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ ПОСЛЕДИПЛОМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
КАФЕДРА ЭНДОКРИНОЛОГИИ
Н.В. Мурашко, л.И. Данилова синдром гиперандрогении у женщин репродуктивного возраста: клиника, дифференциальный диагноз
Учебно-методическое пособие
Минск 2010
УДК 616.453-008.61-055.22-036.1-079.4(075.9)
ББК 54.15+57.15я73
Д 18
Утверждено Научно-методическим советом БелМАПО в качестве учебно-методического пособия от 25.01.2010 г., протокол № 1
Рецензенты: зав. кафедрой акушерства и гинекологии БелМАПО д.м.н., профессор Воскресенский С.Л., зав. кафедрой акушерства и гинекологии БГМУ д.м.н., профессор Мажейко Т.М.
Мурашко Н.В., Данилова Л.И.
Обобщены современные представления о причинах формирования гиперандрогенемии у женщин репродуктивного возраста, диагностических подходах, лечебной тактике. Предназначено для врачей общей практики, эндокринологов, акушеров- гинекологов.
Список сокращений
17-ОНП – 17-гидроксипрогестерон
АКТГ – адренокортикотропный гормон
ВДКН – врожденная дисфункция коры надпочечников
ГТ-РГ – гонадотропин-рилизинг гормон
ДГЭА-С – дегидроэпиандростерона – сульфат
ДГТ - дигидротестостерон
Е2 - эстрадиол
ИР - инсулинорезистентность
ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста -1
ЛГ – лютеинизирующий гормон
НП - надпочечники
ПРЛ - пролактин
СГСГ – сексгормонсвязывающий глобулин
СПКЯ – синдром поликистозных яичников
Т – общий тестостерон
Тсв. - свободный тестостерон
ТТГ - тиротропный гормон
ФСГ – фолликулостимулирующий гормон
Введение
Гиперандрогения – общее проявление эндокринных нарушений у женщин, которое характеризуется избыточной продукцией андрогенов надпочечниками или яичниками, но может быть результатом повышения локальной тканевой чувствительности к циркулирующим андрогенам. Избыток андрогенов влияет на различные ткани и системы органов, вызывая клинические проявления от акне и гирсутизма до явно выраженной вирилизации.
Источники андрогенов у женщин
Синтез андрогенов у женщин осуществляется в надпочечниках, яичниках и периферических тканях (печень, кожа, жировая, мышечная ткани, урогенитальный тракт). Пять андрогенов: дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерона сульфат, андростендион, тестостерон и андростендиол (имеет андрогенную и эстрогенную активность) образуются одинаковым путем:
ДГЭА-С, ДГЭА и андростендион являются предшественниками тестостерона, который обладает прямой андрогенной активностью.
В яичниках под контролем ЛГ продуцируется около 50% общего количества тестостерона, к середине цикла – до 75%. Яичники также секретируют около 50% общего андростендиона и около 10% ДГЭА. Синтез андрогенов происходит по большей части в клетках внутренней оболочки фолликула (тека-клетки) и частично - в строме. Кроме ЛГ, на синтез андрогенов в тека-клетках влияют внутриовариальные факторы роста (инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный фактор роста и др), которые под действием инсулина и соматотропного гормона гипофиза стимулируют продукцию андрогенов, что предопределяет гиперандрогенемию при инсулинорезистентности/гиперинсулинемии, ожирении, а также акромегалии, гиперпролактинемии, сопровождающейся повышением СТГ.
Надпочечники синтезируют 100% ДГЭА-С и около 90% ДГЭА, а также 50% андростендиона и около 25% циркулирующего уровня тестостерона (рисунок).
ДГЭА-С и андростендион можно рассматривать в качестве маркеров надпочечниковой продукции андрогенов, поскольку они не вырабатываются яичниками. Синтез андрогенов в НП контролируется АКТГ, циркулирующие уровни пролактина, тироидных гормонов, эстрогенов также оказывают влияние.
Маркером яичниковой продукции андрогенов является тестостерон, хотя НП, путем периферической конверсии андростендиона в тестостерон, также вносят свой вклад в количество общего тестостерона.
Основной периферический андроген дигидротестостерон - интракринный гормон, который синтезируется, действует и метаболизируется в тканях-мишенях. Продукция ДГТ осуществляется за счет воздействия фермента 5 альфа - редуктазы на тестостерон, андростендион и ДГЭА. Существует два различных типа фермента 5 альфа - редуктазы: тип 1 – действует преимущественно в печени и коже, тип 2 – урогенитальном тракте.
В волосяных фолликулах и периферических тканях ДГТ далее превращается в 3 альфа - андростендиол. Конечный метаболит 3 альфа - андростендиол глюкуронид можно определить в плазме, его концентрация отражает уровень активности периферических тканей в превращении тестостерона и андростендиона в ДГТ.
В коже андростендион и, в какой-то степени, DHEA могут конвертироваться в тестостерон.
ЦИРКУЛЯЦИЯ АНДРОГЕНОВ
Андрогены циркулируют в крови в свободном и связанном с белками (альбумином и СГСГ) состоянии. Альбумин имеет низкую специфичность к стероидам, но высокую связывающую способность. ДГЭА-С, ДГЭА и андростендион практически полностью связаны с альбумином. СГСГ обладает высокой специфичностью, но низкой способностью к связыванию. Тестостерон и дигидротестостерон в первую очередь связываются с СГСГ и, в меньшей степени, с альбумином.
Биологическое действие оказывают только циркулирующие в свободном и связанном с альбумином состоянии андрогены (биодоступные фракции). Таким образом, концентрация СГСГ крови определяет соотношение биологически активных и неактивных фракций андрогенов. Повышению уровня СГСГ в крови способствуют эстрогены, тироидные гормоны, беременность, эстроген-содержащие препараты. Андрогены, синтетические прогестины, глюкокортикоиды, гормон роста, инсулин обладают противоположным эффектом.
У здоровых женщин 80% тестостерона связаны с СГСГ, 19% - с альбумином, и 1% циркулирует в свободном состоянии. У женщин с гирсутизмом 79% тестостерона связано с СГСГ, 19% - с альбумином, и 2% циркулирует в свободном состоянии. У мужчин 78% тестостерона связано с СГСГ, 19% - с альбумином, и 3% циркулирует в свободном состоянии.
В тканях мишенях андрогены проникают в цитоплазму клетки через мембрану простой диффузией, где соединяются со специфическим рецептором. Активированный комплекс андрогеновый рецептор прикрепляется к специфической ДНК, которая стимулирует синтез информационной РНК. В результате в клетке образуются ферменты протеины, необходимые для реализации действия андрогенов.