Инсулинорезистентность
Повышение секреции ЛГ
Гиперинсулинемия
Повышение синтеза тестостерона в текаклетках яичников
Снижение синтеза |
Повышение |
|
свободного |
||
печенью СССГ |
||
тестостерона |
||
|
Схема 8. Роль ИР и ГИ в патогенезе СПЯ
Таким образом, ИР и компенсаторная ГИ являются ведущим патогенетическим фактором, обуславливающим гиперандрогению, включая ее надпочечниковый компонент. В то же время патогенез СПЯ не ограничивается только ИР и ГИ.
Возможно, что основным генетически обусловленным фактором, является нарушение цикличности выделения гонадолиберина (ГРГ) или нарушение цирхорального ритма выделения ГРГ. ГА любого генеза, так же как и ГИ, усиливает это нарушение.
СПЯ и метаболический синдром
В 1988 г. G. Reaven впервые высказал предположение о том, что ИР и компенсаторная ГИ играют основную роль в развитии синдрома совокупности метаболических нарушений. Он назвал его «синдромом X». В настоящее время наиболее часто употребляют термин «метаболический синдром», или «синдром инсулинорезистентности».
Основные составляющие метаболического синдрома
¾абдоминально-висцеральное ожирение
¾инсулинорезистентность и гиперинсулинемия
¾дислипидемия (липидная триада)
¾артериальная гипертония
¾нарушение толерантности к глюкозе/сахарный диабет 2-го типа
¾ранний атеросклероз/ИБС
¾нарушения гемостаза
¾гиперурикемия и подагра
¾микроальбуминурия
¾гиперандрогения
Выделяют полную и неполную формы метаболического синдрома. Наличие 2-3 составляющих свидетельствует о неполной форме, более 4 нарушений - о полной форме метаболического синдрома.
При наличии двух из нижеперечисленных признаков можно поставить диагноз «метаболический синдром»
¾ОТ/ОБ у женщин >0,85
¾АД> 160/90 мм рт. ст.
¾Триглицериды >1,7 ммоль/л
¾Микроальбуминурия >20 мг/сут.
¾ЛПВП <1,0 ммоль/л у женщин
В основные составляющие метаболического синдрома входят и основные симптомы СПЯ, что в ряде случаев позволяет считать СПЯ частным проявлением метаболического синдрома. Следует отметить, что такие поздние проявления метаболического синдрома, как НТГ, СД 2- го типа, ИБС встречаются у больных с СПЯ в среднем в 7 раз чаще, чем в общей популяции. Кроме того, метаболический синдром предрасполагает к развитию гиперплазии и рака эндометрия и, возможно, к возникновению рака молочных желез (Schildkraut J. M. et al., 1996). Таким образом, несмотря на то, что наиболее частым поводом обращения за медицинской помощью женщин с СПЯ является бесплодие, а специалистами, к которым они обращаются - врачи-гинекологи, все больше внимания эта патология привлекает своими метаболическими нарушениями и их осложнениями, относящимися к эндокринологии.
Генетика СПЯ
Многочисленные семейные исследования подтверждают факт, что большинство случаев СПЯ может быть наследуемой патологией.
Результаты генетических исследований при СПЯ предполагают полигенное наследование без учета характера наследования, с равным вкладом женской и мужской родительских линий.
Обнаруженное нарушение регуляции ключевого этапа синтеза андрогенов, связанное с действием 17α-гидроксилазы или 17,20-лиазы (CYP17), предполагало связь между генами CYP17 и СПЯ (Franks S., 1997), однако работы последних лет этого не подтвердили. Изучение гена CYP11, кодирующего синтез ферментов, отщепляющих боковые цепи холестерина, дало основание предлагать этот ген на роль основного фактора, способствующего развитию СПЯ (Gharani N., 1997). В патогенезе нарушений образования или действия инсулина у женщин с СПЯ обсуждается роль генов инсулина и его рецептора. Почти у половины женщин с СПЯ обнаруживаются дефекты фосфорилирования остатков серина в рецепторе инсулина, что ведет к нарушению внутриклеточного сигнального механизма действия инсулина. При этом фосфорилирование серина, возможно, играет важную роль и в регуляции активности Р450с17α в стероидпродуцирующих тканях. Таким образом, ИР может быть связана с работой энзима Р450с17α за счет нарушения пути фосфорилирования серина-тирозина. При этом генетические аномалии могут вести и к ИР, и к ГА. Также изучался и сам ген инсулина. Gharani N. и соавторы (1997) при обследовании семей со случаями СПЯ и мужским типом облысения выявили наличие связи между аллелями VNTR 5" и геном инсулина, и наличием СПЯ. На основании своих данных, они предлагают рассматривать VNTR 5" как локус предрасположенности к СПЯ и гиперинсулинемии. Описаны также многие типы полиморфизма в IRS-1, причем частота вариации Gli 972 Arg была значительно выше у пациенток с СПЯ в сравнении со здоровыми.
Клиническая картина
СПЯ крайне полиморфна и включает в себя порою противоречивые симптомы - от аменореи до метроррагии, от крайне выраженного гирсутизма с алопецией до полного отсутствия гирсутизма, от резко увеличенных яичников до практически нормальных размеров, около
половины больных имеют ожирение различной выраженности при нормальном весе у второй половины и т. д. Полиморфность клинической картины во многом объясняется гетерогенностью патогенеза СПЯ и недостаточностью наших знаний о нем.
|
|
|
|
|
Диагностика |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
¾ нарушения менструальной функции по гипоменструальному |
|
|
|
|
|
|
|
типу (олиго-опсоменорея или первичная/вторичная |
|
|
|
|
|
|
аменорея), которые могут чередоваться с метроррагией |
|
|
Типичный |
|
|
¾ ановуляторное первичное или вторичное бесплодие |
|
|
|
|
|
¾ |
симптомы андрогензависимой дермопатии (гирсутизм, акне, |
|
|
|
симптомокомплекс |
|
|
|
себорея, алопеция и другие симптомы гиперандрогении) |
|
|
СПЯ включает |
|
|
¾ |
ожирение у 40-50% больных |
|
|
|
|
|
¾ двухстороннее увеличение объема яичников, которое при |
|
|
|
|
|
|
|
УЗИ органов малого таза составляет более 10 мл, при |
|
|
|
|
|
|
обнаружении 8 и более подкапсульных фолликулярных кист |
|
|
|
|
|
|
около 10 мм в диаметре и увеличенной овариальной строме |
|
|
При гормональном |
|
¾ |
ЛГ/ФСГ больше 2,5-3 |
|
|
|
исследовании |
|
¾ |
уровень Т-нормальный или слегка повышен |
|
|
|
обнаруживают |
|
¾ |
уровень СССГ на нижней границе нормы или снижен |
|
|
|
Липидный спектр |
|
|
¾ |
повышен уровень ТГ, ХОЛ |
|
|
|
|
¾ |
ЛПНП на верхней границе нормы или слегка повышены |
|
|
|
крови |
|
|
¾ |
уровень ЛПВП на нижней границе нормы или слегка |
|
|
|
|
|
|
снижен |
|
Клиническая картина СПЯ гетерогенна и не является специфической только для данного синдрома. Многие жалобы и симптомы развиваются при гиперандрогении любого генеза. В связи с этим диагностический поиск должен быть направлен на подтверждение хронической ановуляции и выявление овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза - основных диагностических критериев СПЯ.
Следует выделить особую форму овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза - стромальный текоматоз яичников (СТЯ), описанный Frankel в 1943 г. и известный также как гипертекоз. Клиническая картина при СТЯ во многом идентична таковой при СПЯ. Особенностью является большая частота и выраженность ожирения, клинически более выраженная андрогенизация, подтверждаемая более высокой гиперандрогенией. Характерным является наличие acanthosis nigricans, или "черного акантоза" - папиллярнопигментной дистрофии кожи с гиперкератоидными гиперпигментированными и симметрично расположенными бородавчатыми разрастаниями с расположением в области естественных складок кожи и местах трения. Типичная локализация acanthosis nigricans - задняя поверхность шеи, подмышечные и паховые области и складки под молочными железами. Является дерматологическим маркером выраженной инсулинорезистентности, часто обнаруживаемой при СТЯ. В 1980 г. Barbieri R. L сочетание гиперандрогении, инсулинорезистентности с acanthosis nigricans обозначил как HAIR-AN синдром. Этот синдром выявляется почти у 50% больных с СПЯ и у 5% из них сочетается с черным акантозом.
Отличительная особенность морфологической картины яичников при СТЯ заключается в появлении в строме коркового слоя яичников эпителиоподобных клеток округлополигональной формы, которые скапливаются в виде гнезд или очагов, не имеющих никакой связи с фолликулами. По данным гистохимических исследований, им присуща высокая функциональная активность ферментов, участвующих в стероидогенезе.
Уровни ЛГ и ФСГ при СТЯ чаще нормальны и соотношение ЛГ/ФСГ не увеличено. Следует отметить также резистентность к стимулирующей овуляцию терапии (клостилбегитом).
Алгоритм обследования при подозрении на СПЯ и СТЯ
¾Анамнез и жалобы больной
¾Данные измерения базальной (ректальной) температуры
¾Данные гинекологического осмотра
¾Данные УЗИ органов малого таза на 20-й - 24-й день цикла (при необходимости - надпочечников)
Гормональные исследования, необходимые для диагностики
¾Определение в крови на 5-Й-8-Й день спонтанного или индуцированного цикла (или на фоне аменореи) уровня ЛГ, ФСГ, пролактина, Т, Э2, ДГЭА-С, 17-ОН-прогестерона
¾Определение в крови на 5-й-8-й день цикла уровня СССГ
¾Определение уровня глюкозы в плазме венозной крови и иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак или проведение стандартного перорального теста толерантности к глюкозе (75 г сухой глюкозы) с забором крови до приема глюкозы и через 30, 60 и 120 мин. после приема глюкозы
¾Оценка косвенных показателей ИР (рост, вес, ИМТ, ОТ/ОБ)
¾Определение показателей липидного обмена (холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП)
¾Обзорная краниография (по показаниям МРТ головы)
¾По показаниям: ЭЭГ, РЭГ, консультация невропатолога, окулиста
Критерии диагноза СПЯ
Диагностика овариальной гиперандрогении основана на клинической картине, данных ТФД, ультразвуковых, рентгенологических и других инструментальных методах обследования. Важное место занимает гормональная диагностика, которая включает определение уровня гонадотропных гормонов гипофиза и половых стероидов яичников и надпочечников. Необходимо проводить исследование углеводного обмена: гликемии, стандартный тест толерантности к глюкозе (75 г сухой глюкозы в 200-300 мл кипяченой воды) с определением иммунореактивного инсулина.
Около половины больных имеют избыточный вес. Для его оценки используют показатель индекса массы тела (ИМТ), который рассчитывают по следующей формуле:
ИМТ (кг/м2) = масса тела (кг)/[ рост (м)]2
Категории массы тела, определенные в зависимости от ИМТ
Категория |
ИМТ |
|
|
Дефицит веса |
<20 |
Нормальный вес |
20-24,9 |
Избыточный вес |
25-29,9 |
Ожирение |
30-39,9 |
Резко выраженное ожирение |
>40 |
Показателем абдоминального (висцерального, или мужского) типа ожирения является отношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ) > 0,83.
Базальная температура при СПЯ монофазная или с выраженной недостаточностью второй фазы, что свидетельствует об ановуляции или выраженной гипофункции желтого тела и указывает на эндокринный генез бесплодия.
При УЗИ органов малого таза выявляются следующие признаки: увеличение объема яичников более 9 см3, уплотнение и утолщение белочной оболочки, наличие по периферии