Первое описание поликистозных изменений яичников относится к 1844 г. и было выполнено A. Chereau (Париж). В нашей стране это заболевание, как самостоятельная нозологическая форма, впервые было описано С. К. Лесным в 1928 г., который сообщил об успешном лечении больных с олиго- и аменореей путём клиновидной резекции яичников. В 1935 г. Т. F. Stein и М. L. Leventhal представили в Центральной Ассоциации Акушеров и Гинекологов подробное сообщение относительно семи женщин с классическим симптомокомплексом (ожирение, гирсутизм, аменорея и большие яичники), после чего он получил название синдрома Штейна-Левенталя.

Проведенные исследования распространенности заболевания - с учетом основных симптомов, данных УЗИ и гормонального анализа, по данным различных авторов, с учетом популяционных различий - показали, что среди женского населения его частота колеблется от 3 до 10% и более.

Патанатомия

Двухстороннее увеличение яичников - наиболее патогномоничный симптом СПЯ. Белочная оболочка с перламутровым оттенком, утолщена и склерозирована, нередко инъецирована сосудами. Через нее просвечивают кистозно-измененные фолликулы диаметром 0,6-0,8 см и более. Желтые тела, как правило, не обнаруживаются.

Микроскопически в корковом слое сохраняется нормальное или несколько уменьшенное количество примордиальных фолликулов. Характерная особенность - кистозная атрезия фолликулов с дегенерацией клеток гранулезы, их персистенция. Наблюдается гиперплазия и гипертрофия клеток внутренней теки, а также межуточной ткани коркового слоя яичников. Желтые и белые тела отсутствуют или встречаются редко. Белочная оболочка утолщена и склерозирована.

Патогенез

До середины 80-х годов считалось (теория S. S. С. Yen), что пусковым механизмом в патогенезе СПЯ может служить избыточный синтез андрогенов надпочечниками в период адренархе. При достижении критической массы тела и особенно при превышении ее нормы увеличивается периферическая конверсия андрогенов в эстрогены, прежде всего, в печени и жировой ткани. Повышение уровня эстрогенов, прежде всего эстрона, приводит к гиперсенсибилизации гонадотрофов по отношению к гонадолиберину. Одновременно под действием эстрона увеличивается продукция гипоталамусом гонадолиберина, повышается амплитуда и частота импульсов его секреции, в результате чего увеличивается продукция аденогипофизом ЛГ, нарушается соотношение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ. Усиление влияния ЛГ на яичники способствует повышению продукции андрогенов текальными клетками и их гиперплазии. Относительно низкий уровень ФСГ приводит к снижению активности ФСГ-зависимой ароматазы, и клетки гранулезы теряют способность ароматизировать андрогены в эстрогены. Гиперандрогения препятствует нормальному росту фолликулов и способствует формированию их кистозной атрезии. Отсутствие роста и созревания фолликулов еще более ингибирует секрецию ФСГ. Возросший пул андрогенов в периферических тканях конвертируется в эстрон. Замыкается порочный круг (схема 6).

Таким образом, результатом нарушения центральных и периферических механизмов регуляции стероидогенеза становится развитие у больных с СПЯ функциональной овариальной гиперандрогении.

Гиперпродукция андрогенов надпочечниками

Усление преиферической конверсии андрогенов в этрогены

Кистозная атрезия фолликулов

Схема 6. Патогенез СПЯ (по S. S. С. Yen)

В дальнейших исследованиях было обнаружено (Д. Барген, 1981), что у женщин с СПЯ и гиперандрогенией отмечалась базальная и глюкозостимулированная гиперинсулинемия (ГИ) по сравнению с контрольной группой женщин одинакового веса, что предполагало наличие инсулинорезистентности (ИР). ГИ и ИР выявлялись при СПЯ как при избыточной, так и при нормальной массе тела. Была выявлена прямая зависимость между уровнями инсулина и андрогенов и сделано предположение, что причиной гиперандрогении может быть ГИ, а не наоборот.

Роль ГИ в развитии гиперандрогении

¾ГИ сохраняется и после удаления поликистозных яичников

¾ИР и ГИ сохраняются после длительного применения рилизинг гормона (ГРГ) после подавления уровня андрогенов

¾у девочек в препубертате с acanthosis nigricans наблюдается ГИ, а признаки гиперандрогении проявляются значительно позже

¾у женщин с точечными мутациями в гене инсулинового рецептора, являющегося причиной ГИ, выявляют СПЯ

¾у мужчин уровень андрогенов в 10-30 раз выше, чем у женщин, но у них нет ИР обнаружены рецепторы к инсулину в овариальной ткани

¾существуют данные о супрессии продукции инсулина β-клетками у женщин с СПЯ с помощью диазоксида с одновременным снижением уровня тестостерона

¾длительная терапия инсулином больной с СПЯ и высокой ИР привела к значительному повышению уровня тестостерона и двукратному увеличению объема яичников

Большинство исследователей рассматривает сегодня СПЯ как эндокринное заболевание, тесно связанное с ИР и компенсаторной ГИ.

ИР - ключевое звено в патофизиологии СПЯ и усиливает симптомы и признаки заболевания, а также ассоциируется с рядом метаболических нарушений и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Инсулин, связываясь с рецептором, инициирует запуск ряда процессов, в том числе аутофосфорилирование тирозина - инсулинового рецептора (иР), что активирует сам рецептор и последующее фосфорилирование промежуточных звеньев инсулиновой внутриклеточной сигнальной системы (например, субстрат инсулинового рецептора-1 «IRS-

1»), что в конечном итоге приводит к мобилизации транспортеров глюкозы и захвату глюкозы клеткой.

При СПЯ ИР может быть обусловлена нарушением аутофосфорилирования β-субъединиц иР, цитоплазматическая часть которых обладает тирозинкиназной активностью. При этом повышается инсулиннезависимое фосфорилирование остатков серина (PCOS-ser) β- субъединиц иР и снижается инсулинзависимое фосфорилирование остатков тирозина с подавлением активности тирозинкиназы (вторичный передатчик сигнала, определяющий чувствительность инсулина к одноименным рецепторам). Данный дефект характерен только для СПЯ-зависимой ИР, при других инсулинорезистентных состояниях (ожирение, ИНСД, leprechaunism) эти изменения не выявляются.

Нельзя исключить, что при PCOS-ser существует некий серинфосфорилирующий фактор. Так, например, выделяют ингибитор серин/треонинфосфатазы, который, по всей видимости, и нарушает фосфорилирование иР при PCOS-ser. Данное соединение схоже с недавно выделенным мембранным гликопротеидом РС-1 (ингибитор тирозинкиназы иР), но последний не увеличивает инсулиннезависимое фосфорилирование серина иР. Подобными свойствами обладает и фактор некроза опухоли - альфа (ФНО-α).

Фосфорилирование остатков серина IRS-1 (один из вторичных передатчиков сигнала иР) под влиянием ФНО-α влечет за собой подавление тирозинкиназной активности иР.

В 50% случаев указанных нарушений при СПЯ обнаружено не было (PCOS-nl). Несмотря на то, что женщины с PCOS-nl и PCOS-ser имели схожий фенотип и степень ИР, фосфорилирование иР фибробластов и миоцитов, полученных от женщин с PCOS-nl, не отличалось от такового контрольных образцов. В связи с чем авторы предположили, что ИР при PCOS-nl первично определяется нарушением фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора-1 (IRS-1) или снижением активности фосфатидилинозитол-3-кина-

зы (PI3-K).

На первый взгляд может показаться парадоксальным, что инсулин стимулирует продукцию андрогенов в яичниках, в то время как организм резистентен к действию инсулина. Существует несколько объяснений тому, как организм, резистентный к эффектам инсулина на транспорт глюкозы, может оставаться полностью чувствительным к стимуляции инсулином биосинтеза андрогенов в яичнике. Во-первых, инсулин может перекрестно реагировать с рецепторами к ИФР-1 в яичниках. Во-вторых, инсулин может действовать косвенно, путем снижения интрафолликулярного уровня протеина, связывающего ИФР-1, при этом возрастает содержание интрафолликулярной концентрации свободного ИФР-1, который индуцирует рецепторы ЛГ в андрогенпродуцирующих клетках яичника. Можно также предположить, что для стимуляции яичниковой продукции андрогенов и стимуляции транспорта глюкозы существуют различные внутриклеточные сигнальные системы. Исследования Nestler J. Е. (1991) и Romero G. (1993) позволяют предположить, что инозитолфосфогликан является «вторичным мессенджером» внутриклеточной сигнальной системы стимуляции стероидогенеза в этих тканях. Инозитолфосфогликан - усилительная сигнальная система, которая может оставаться неповрежденной при состояниях, характеризующихся инсулинорезистентностью в условиях дефектной тирозинкиназной системы и нарушенного транспорта глюкозы. Следовательно, при использовании альтернативной внутриклеточной сигнальной системы влияние инсулина на стероидогенез будет сохранено даже при значительной инсулинорезистентности. Идея о том, что инсулин стимулирует продукцию андрогенов яичниками путем активации своих собственных рецепторов, подтверждается сообщениями группы Franks S., показавшей на первичной культуре гранулезных клеток яичника человека, что эффекты инсулина на стероидогенез опосредуются собственными инсулиновыми рецепторами, а не рецепторами к ИФР-1. Развитие ГА при СПЯ можно объяснить стимуляцией инсулином яичникового цитохрома Р450с17α - ключевого фермента биосинтеза андрогенов в яичниках, который бифункционален, обладая одновременно активностью 17α-гидроксилазы и 17,20-лиазы. В тека-клетках яичника Р450с17α преобразует прогестерон в 17α-гидроксипрогестерон с

помощью своей 17α-гидроксилазной активности, а затем превращает 17αгидроксипрогестерон в андростендион через его действие как 17,20-лиазы. Андростендион преобразуется в тестостерон при помощи фермента 17β-редуктазы (схема 7).

АНДРОСТЕНДИОН

17, 20-лиаза (Р450с17α)

ТЕСТОСТЕРОН (ароматаза)

Клетка гранулёзы преовуляторного ЭСТРОН

фолликула

ЭСТРАДИОЛ

Схема 7. Стероидогенез в яичниках

У многих женщин с СПКЯ проявляется повышенная активность яичникового цитохрома Р450с17α в виде явного усиления 17α-гидроксилазного и (в меньшей мере) 17,20-лиазного действий. И это, вероятно, приводит к излишней продукции андрогенов в яичниках.

Miller et al. было выявлено сериновое фосфорилирование Р450с17α у человека. Если один и тот же фактор, который фосфорилирует серин инсулинового рецептора, приводя к ИР, также фосфорилирует серин Р450с17α, приводя к гиперандрогении, это могло бы объяснить взаимосвязь СПЯ и ИР через единственный генетический дефект.

Основные патогенетические звенья СПЯ с учетом роли ИР и ГИ схематично представлены на следующей схеме: