file:///C|/Documents and Settings/admin/Рабочий стол/Эндокринология-35/014814/Sekret_end/50.html

50. МНОЖЕСТВЕННАЯ ЭНДОКРИННАЯ НЕОПЛАЗИЯ

Arnold A. Asp, М.D.

1.Назовите и дайте определение синдромам множественной эндокринной не-оплазии (МЭН).

Существует 3 хорошо описанных наследственных полигландулярных расстройства, при которых несколько эндокринных желез одновременно подвергаются неопластической трансформации и становятся гиперфункциональными. Три нарушения, которые передаются генетически как аутосомно-доминантный признак, характеризуются ниже:

МЭН-1: гиперплазия или опухолевое перерождение паращитовидных желез, островков поджелудочной железы и гипофиза.

МЭН-2а: гиперплазия или опухолевое перерождение парафолликулярных клеток щитовидной железы (медуллярная карцинома щитовидной железы), паращитовндных желез и мозгового вещества надпочечников (феохромоцитома). МЭН-26: гиперплазия или опухолевое перерождение парафолликулярных клеток щитовидной железы (медуллярная карцинома щитовидной железы) или мозгового слоя надпочечников (феохромоцитома) с сопутствующим развитием мукозной невромы.

2.Почему происходит поражение многих эндокринных органов при МЭНсиндромах?

Этот вопрос является предметом спора и продолжающихся исследований. Клетки, из которых состоят многие эндокринные органы, способны декарбоксилировать различные аминокислоты и превращать молекулы в амины или пептиды, которые действуют как гормоны или нейромедиаторы. Такие клетки классифицируются как APUD клетки (система захвата предшественников аминов и их декарбоксилирование) и, как считают, имеют нейроэктодермальное происхождение. Клетки типа APUD содержат маркеры их общей нейроэндокринной природы, включая нейронспецифическую энолазу и хромогранин А. Неопластическое перерождение APUDклеток спустя долгое время после органогенеза завершается, возможно, благодаря наследственой утрате опухоль-подавляющего гена и/или мутации протоонкогена до миграции эктодермальных клеток в соответствующие ткани. Эта генетическая перестройка в ранних стадиях эмбрионального развития может объяснить более поздние одновременные неопластические изменения в таком большом числе различных тканей. Эта гипотеза, названная APUD-теорией, пока предварительная, но находит все большее число сторонников.

file:///C|/Documents and Settings/admin/Рабочий стол/Эндокринология-35/014814/Sekret_end/50.html (1 из 8) [26.03.2010 15:35:22]

file:///C|/Documents and Settings/admin/Рабочий стол/Эндокринология-35/014814/Sekret_end/50.html

3. Что такое синдром Вермера?

Синдром Вермера - это название синдрома МЭН-1 по автору. В 1954 г Wermer первым описал связь гиперплазии паращитовидных желез, мультицентральных опухолей гипофиза и опухолей клеток поджелудочной железы у различных родственников. Синдром Вермера - наиболее частая форма МЭН, характеризуется высокой степенью пенетрантности; проявления его учащаются с возрастом. Распространенность синдрома колеблется от 0,02 до 0,2/1000. Хотя чаще опухолевое перерождение наблюдается в паращитовидных железах и поджелудочной железе, описаны гиперпластические адреналово-кортикадьные образования и узлы'в щитовидной железе. Карциноидные опухоли, в особенности поражающие органы, лежащие в области передней части пищеварительного тракта (вилочковая железа, легкое, желудок и двенадцатиперстная кишка), встречаются редко, но были описаны при МЭН-1 синдроме.

4. Подобен ли пшерпартиреоз при МЭН-1 спорадическому первичному гиперпаратиреозу?

Нет. Гиперпаратиреоз, связанный с МЭН-1, является результатом гиперплазии всех четырех желез, тогда как спорадический первичный гиперпаратиреоз обычно характеризуется аденоматозньш изменением одной железы. Гиперпаратиреоз является наиболее частым и ранним проявлением МЭН-1, встречающимся в 8095% случаев. Он описан у больных более раннего возраста - начиная с 17 лет - и развивается почти у всех больных с МЭН-1 в возрасте 40 лет.

Гиперплазия желез, пораженных МЭН-1, является результатом распространения клонов (поколений) множества клеток, тогда как спорадические паратиреоидные аденомы развиваются при активации клона (поколения) одной клетки. Оцисаны несколько групп мутагенных факторов в сыворотке больных с МЭН-1. Один из этих факторов потенцирует неопластическое преобразование в тканях паращитовидных желез. Продукция паратгормона гиперплазированными железами хоти и усилена, н'о легче подавляется повышением концентрации кальция в сыворотке, чем при спорадических аденомах, поскольку происхождение его различно. Осложнения МЭН-1 с гиперпаратиреозом подобны осложнениям спорадического гиперпаратиреоза, и включают почечнокаменную болезнь, остеопороз, изменения психического статуса и мышечную слабость. Лечение и спорадических аденом, и связанных с МЭН-1 ги-перплазированных желез - хирургическое.

При спорадическом первичном гиперпаратиреозе удаление одиночной аденомы приводит к излечению в 95% случаев. При связанной с МЭН-1 гиперплазией, по крайней мере, 3,5 гиперплазированных желез должны быть удалены для восстановления норт мального уровня кальция. Этого удается достичь после операции только у 75% больных, у 10-25% развивается гипопаратиреоз. К сожалению, остатки паращитовидных желез у больных с МЭН-1 имеют значительную тенденцию к регенерации, в 50% случаев развивается гиперкальциемия спустя 10 лет после операции. Эта частота рецидивов диктует отсрочку операции до появления осложнений гиперкальциемии или повышения количества гастрина, как обсуждается ниже.

file:///C|/Documents and Settings/admin/Рабочий стол/Эндокринология-35/014814/Sekret_end/50.html (2 из 8) [26.03.2010 15:35:22]

file:///C|/Documents and Settings/admin/Рабочий стол/Эндокринология-35/014814/Sekret_end/50.html

5.Какого типа панкреатические опухоли обнаруживаются при МЭН-1 синдроме?

Опухолевое перерождение клеток островков поджелудочной железы является вторым, наиболее частым проявлением МЭН-1, встречающимся приблизительно в 80% случаев. Такие опухоли обычно мультицентричны и часто способны продуцировать несколько пептидов и биогенных аминов. По общему мнению, они идентифицируются на основе клинического синдрома, который вызывается доминирующим секреторным фактором. Для этой опухоли характерно прогрессирование - от гиперплазии до малигнизации с метастазами, что делает хирургическое лечение малоэффективным. Опухоль поджелудочной железы может расти из нормальных клеток островков (эутопические) или клеток, Которые в норме не содержатся в поджелужочной железе взрослого человека (эктопические). Гастриномы - наиболее частые опухоли поджелудочной железы при МЭН-1 синдроме (58-78% случаев), являются эктопическими опухолями; G-клетки присутствуют только в поджелудочной железе плода. Наиболее чартая эндокринная панкреатическая опухоль, гастринома, может развиваться независимо от МЭН-1 (только у 15-48% всех больных с гастриномой позже обнаруживаются симптомы МЭН-1). Избыточная секреция гастрина этими опухолями вызывает продукцию соляной кислоты, в результате чего развиваются язвы двенадцатиперстной и тощей кишки и диарея. Продукция соляной кислоты превышает 15 ммоль/ч, уровни гастрина натощак - 300 пг/мл. Состояния или средства, которые стимулируют нормальную секрецию гастрина (гиперкальциемия) или прерывают нормальную секрецию соляной кислоты и обратную связь с G-клетками при повышении сывороточных уровней гастрина, включают ахлоргидрию, стеноз привратника, спазм привратника после операции по Бильрот-П, ваготомию, Н2-блокаторы или ингибиторы протонового насоса (омепра-зол). Гиперпаратиреоз (см. вопрос 4) может давать ложное повышение концентрации гастрина. Стимуляция секретином может помочь и дифференцировке гастриномы от других гастритических состояний: уровни гастрина у больных гастриномой увеличиваются, по крайней мере, до 200 пг/мл. Хирургическая резекция возможна только в 10-15% случаев. Лечение обычно основывается на применении Н2-блокаторов или омепразола. Более подробная информация о гастриномах приводится в главе 48.

Инсулиномы - вторые по частоте рпухоли клеток островков поджелудочной железы при МЭН-1 синдрому (20-36%) и являются также наиболее частыми опухолями эу-топического вида. Инсулиномы, связываемые с МЭН-1 синдромом, часто более злокачественны, чем спорадические опухоли. Приблизительно у 1-5% всех больных с инсулиномой в конце концов обнаруживается МЭН-1. Исчерпывающее обсуждение диагноза и лечения инсулином приводится в главе 48. Панкреатические опухоли, реже связываемые с МЭН-1 синдромом, включают глю кагономы, соматостатиномы и опухоли, секретирующие вазоактивный интестинальный полипептид. Сопровождающие их симптомы и лечение описаны также в главе 48.

6.Какие опухоли гипофиза связывают с МЭН-1?

Опухоли гипофиза встречаются в 50-70% случаев МЭН-1. Они могут развиваться при опухолевбм перерождении клеток переднего гипофиза с клональной

file:///C|/Documents and Settings/admin/Рабочий стол/Эндокринология-35/014814/Sekret_end/50.html (3 из 8) [26.03.2010 15:35:22]

file:///C|/Documents and Settings/admin/Рабочий стол/Эндокринология-35/014814/Sekret_end/50.html

экспансией в опухоль или при Избыточной стимуляции гипофиза гипоталамическими рилизинг-факторами, вырабатываемыми эктопически, которые выделяются карциноидами или клетками островков поджелудочной железы. Пролактиномы - наиболее частые опухоли гипофиза, связанные у МЭН-1, составляют 60% всех опухолей. Симптомы гиперпролактинемии являются третьим, наиболее частым проявлением МЭН-1. Эти опухоли типично мультицентричны, большие по размерам, но реагируют на введение стимуляторов дофамина, так же как и на бромокриптин. В ранних исследованиях многие опухоли гипофиза, описываемые как хромофобные аденомы, в действительности были пролактиномами, которые содержали скопления плохо окрашиваемых секреторных гранул. Пролактиномы также обсуждаются в главе 17.

Вторым часто встречающимся типом опухолей гипофиза является продуцирующая гормон роста опухоль, которую описывают у 20-30% больных. Избыточная продукция гормона роста приводит к появлению симптомов акромегалии. Эти опухоли часто мультицентричны и могут развиваться в результате секреции гормон-роста-рилизинг фактора панкреатическими или карциноидными опухолями. Диагноз и лечение обсуждаются в главе 18. И, наконец, АКТГпрОдуцирующие опухоли, приводящие к развитию синдрома Кушинга, могут сопровождать МЭН-1. Такие опухоли появляются в результате неопластического перерождения гипофиза или высвобождения кортикотропин-рилизинг гормона панкреатическими или карциноидными опухолями. Диагноз и лечение описываются в главе 20.

7. Что вызывает МЭН-1?

Комбинированное изучение опухолевых карт и связей указало на место генома в длинном плече хромосомы 11 (1q13) как генетического локуса, который вызывает

МЭН-1 синдром. Этот локус может кодировать супрессирующий опухоль ген, который в норме координирует репродукцию клеток. Пробанд наследует аллель, предрасполагающую к МЭН-1, от пораженного родителя, тогда как нормальная аллель приходит от непораженного родителя. Когда позже соматическая мутация инакти-вирует нормальную аллель, подавляющая функция утрачивается, что позволяет развиться гиперплазии. Этот участок называется МЭН-1 геном.

8. Как нужно-обследовать родственников после выявления пробанда?

Первыми должны быть идентифицированы бессимптомные носители генетического дефекта, затем определяется распространенность поражения органов. Как говорилось выше, делеция 1q13 хромосомы очевидна у родителей с МЭН-1, что

может быть использовано для выявления этого нарушения в дальнейшем. Пока эта методика широко не используется. Периодические измерения содержания гормонов, связываемых с данным состоянием, являются Наилучшей альтернативой для выявления заболевания у пораженных родственников. Проявления МЭН-1 синдрома редко встречаются раньше 15 лет, поэтому лиц из группы риска не следует подвергать эндокринологическому обследованию раньше этого возраста. Почти у всех лиц из группы риска заболевание развивается к 40 годам; обследование не является необходимым для лиц старше 50 лет, у которых ранее не выявлялись признаки заболевания.

file:///C|/Documents and Settings/admin/Рабочий стол/Эндокринология-35/014814/Sekret_end/50.html (4 из 8) [26.03.2010 15:35:22]

file:///C|/Documents and Settings/admin/Рабочий стол/Эндокринология-35/014814/Sekret_end/50.html

Так как гиперпаратиреоз может быть первым проявлением МЭН-1 синдрома, наилучшими тестами при обследовании для выявления бессимптомных носителей считают определение концентрации сывороточного кальция и паратиреоидного гормона. Состояние предполагаемого носительства устанавливается по биохимическому доказательству гиперпаратиреоза у пораженных родственников. Затем обследование должно быть сосредоточено на выявлении поражения поджелудочной железы и гипофиза. Наличие гастриномы выявляют по сывороточному содержанию гастрина, тогда как повышенные концентрации пролактина указывают на заболевание гипофиза, в особенности у женщин. Последние два теста наиболее информативны лишь при выявлении заболевания и не должны применяться для предварительного обследования родственников (если нет симптомов гипергастринемии или выявлена пролактинома). Частота проведения исследований изучена недостаточно, но рекомендуются интервалы от 2 до 5 лет.

9. Что такое синдром Сиппла?

Синдром Сиппла - это второе название МЭН-2а. В 1961 г Sipple описал нескольких родственников с медуллярной карциномой щитовидной железы, феохромоцитомой и гиперпаратиреозом. Этот синдром является врожденным аутосомнодоминантным дефектом и проявляется высокой степенью вариабельности и пенетрантности. Встречается реже, чем синдром МЭН-1.

10. Похожа ли форма медуллярной карциномы щитовидной железы (МКЩЖ), связанная с МЭН-2а, на спорадическую форму МКЩЖ?

Нет. МКЩЖ развивается при злокачественном перерождении парафолликулярных клеток (или С-клеток), которые в норме выделяют кальцитонин и распространены по всей железе. МКЩЖ составляет менее 5% всех злокачественных опухолей щитовидной железы. Спорадическая форма МКЩЖ, как описано в главе 33, встречается более часто (75%) и бывает в виде единичной опухоли (меньше 20%), метастазирует в регионарные лимфатические узлы, печень, кости и легкие в ранние сроки болезни. Метастазы могут встречаться при размере первичной Опухоли менее 1 см в диаметре. Спорадическая МКЩЖ встречается чаще в популяции пожилых людей (пиковый возраст 40-60 лет), обычно локализуется в верхних 2/3 железы.

МКЩЖ при МЭН-2а, с другой стороны, является мультицентричной (90% в момент постановки диагноза) и встречается в более молодом возрасте (даже в 2 года), но имеет лучший прогноз, чем спорадическая форма. МКЩЖ встречается почти в 95% всех случаев МЭН-2а и является обычно первой появляющейся опухолью. Кальцитонин или другие пептиды, выделяющиеся опухолью, могут вызывать секреторную диарею, наблюдающуюся у 4-7% больных в момент установления диагноза, но она развивается у 25-30% в процессе заболевания. Характерным для МЭН-2а является прогрессивный рост парафолликулярных клеток через состояние С-клеточной гиперплазии до ноду-лярной гиперплазии и злокачественной дегенерации в течение различного периода времени. Крайне важно, чтобы диагноз был поставлен пациенту из группы риска на стадии С-клеточной гиперплазии, полная тиреоидэктомия может предотвратить злокачественную дегенерацию и метастазы. Определение С-клеточной гиперплазии облегчается при

file:///C|/Documents and Settings/admin/Рабочий стол/Эндокринология-35/014814/Sekret_end/50.html (5 из 8) [26.03.2010 15:35:22]

file:///C|/Documents and Settings/admin/Рабочий стол/Эндокринология-35/014814/Sekret_end/50.html

проведении теста стимуляции пентагастрином. МКЩЖ также выделяет пептиды и гормоны, обычно не вырабатывающиеся парафолликулярными клетками, включая соматостатин, ТРГ, вазоактивный интестинальный пептид, про-опиомеланокортин, карциноэмбриональный антиген и нейротензин.

11.Если МКЩЖ является наиболее частой опухолью, сопровождающей МЭН-2а, какая опухоль является второй по частоте?

Феохромоцитома встречается в 50-70% случаев МЭН-2а и является двусторонней у 84% больных. В отличие от спорадической формы, феохромоцитома, сопровождающая МЭН-2а, секретирует большее количество адреналина. Поэтому гипертен-зия наблюдается реже, экскреция катехоламинов с мочой может быть выше нормы в более поздние сроки заболевания. Показано хирургическое лечение, но необходимость в резекции надпочечников противоположной стороны является спорной, в 50% случаев в них развивается феохромоцитома в ближайшие 10 лет после операции. Диагностика и ведение больных с феохромоцитомами обсуждаются в главе 24.

12.Подобен ли гиперпаратиреоз, сопровождающий МЭН-2а, обнаруживаемому при МЭН-1?

Да. Но он встречается значительно реже, только в 40% случаев. В сыворотке больных не описан мутагеный фактор (как при МЭН-1).

13.Что является генетической основой синдрома МЭН-2а?

Генетическая основа синдрома МЭН-2а изучена значительно меньше, чем МЭН-1. Начальный анализ связей указал на частичную делецию 20-й хромосомы, что обнаруживается не у всех родственников. За этими исследованиями были проведены разработки, которые указали на связь с локусом 10-й хромосомы, однако делеции в этой точке обнаружено не было. Совсем недавно у нескольких родственников были Описаны точечные мутаций в RET-протоонкогенном кодировании для трансмембранной тирозинкиназы при МЭН-2а, что может объяснить неопластическую активность. Эти находки ждут подтверждения.

14. Как должны быть обследованы родственники после' выявления пробанда с МЭН-2а?

Как отмечено в вопросе 8, начальное обследование состоит в дифференцировании носителей генов непораженных членов семьи и последующего описания поражения органов у пробандов. Когда генетическая основа МЭН-2а будет определена и станет возможным анализ генома, первоначальное обследование будет относительно простым. В настоящее время для установления носительства гена должны быть оценены гормональные маркеры самых ранних составляющих синдромов.

Поскольку МКЩЖ обычно бывает первым проявлением МЭН-2а, и так как С-кле- точная гиперплазия описана у новорожденных и редко встречайся после 35 лет, все члены семьи и родственники должны быть обследованы с помощью теста со стимуляцией пентагастрином ежегодно до возраста 35-50 лет. Так как МЭП-2а ассоциированная феохромоцитома может вырабатывать большие количества адреналина, что не вызывает гипертензии, надо собирать 1 раз в год мочу для

file:///C|/Documents and Settings/admin/Рабочий стол/Эндокринология-35/014814/Sekret_end/50.html (6 из 8) [26.03.2010 15:35:22]

file:///C|/Documents and Settings/admin/Рабочий стол/Эндокринология-35/014814/Sekret_end/50.html

определения количества катехоламинов. Необходимо оценивать сывороточное содержание кальция каждые 2 года. Как только наличие синдрома будет устанорлено, на протяжении всей жизни нужно проводить исследование функции надпочечников и паращито-видных желез.

15. Что входит в синдром МЭН-26?

Синдром МЭН-26 ассоциируется с МКЩЖ, фсохромоцитомой и множественными мукозпыми нейромами у пробандов или родственников. Гиперпаратиреоз не связывают с МЭН-26 Этот синдром встречается реже, чем МЭН-2а и чаще спорадически, чем семейная форма. Если синдром наследуется, то передайся как аут осомно-доми-нантный признак. Обнаружение множественных мукозных гпейром на дистальной части языка, губах и по ходу желудочно-кишечного тракта должно всегда настораживать относительно большой вероятности МЭН-26. Другие проявления включают марфапоподобный habitus при отсутствии эктопии хрусталика и ацевризмы аорты, гипертрофии нервов роговицы и патологии эпифизов бедра.

МКЩЖ связана с этим синдромом более тесно, чем другие формы; у новорожденных описаны метастатические поражения. Из-за тенденции к развитию ранних метастазов многие считают, что нужно избегать провоцирующих тестов у детей с этим син' дромом, и что они должны подвергнуться тотальной тиреоидэктомии, как только могут перенести операцию. Феохромоцитомы встречаются почти у половины всех больных, и клиййческое течение их подобно таковым при МЭН-2а синдроме Общая смертность при МЭН-26 значительно выше, средний возраст умерших больных с МЭН-2а около 60 лет, тогда как у больных с МЭН-26 - 30 лет О генетической основе МЭН-26 известно гораздо меньше, но показано, что

страдает тот же локус 10 хромосомы, о котором сообщалось при МЭН-2а Исследования со стимуляцией пентагастрином при МКЩЖ должны проводиться с рождения в течение всей жизни, если тиреопдэктомия откладывается Обследование на феохромо-цитому должно начинаться в 5 лет и продолжаться в течение всей жизни

16. Какова причина МЭН 26?

Более, чем у 95% родственников выявлена мутация RET протоонкогена в кодоне 918 (экзон 16) Этот онкоген кодирует замену метионина на треонин, в результате чего происходит активация внутренней шрозинкиназной части такого же рецептора, как и при МЭН 2а

17. Изменились ли проявления и прогноз при синдромах МЭН со времени их первого описания?

Да Когда МЭН-синдромы были впервые описаны, большинство больных обраща лось с поражением всех вышеупомянутых органов, диагностические озможности были ограничены В настоящее время ранний диа! ноз у пробанда и полное обследование родственников может позволить выявить гиперплазию и провести срочное хирургическое профилактическое вмешательство или консервативное лечение, что снизит заболеваемость и смертностъ

file:///C|/Documents and Settings/admin/Рабочий стол/Эндокринология-35/014814/Sekret_end/50.html (7 из 8) [26.03.2010 15:35:22]

file:///C|/Documents and Settings/admin/Рабочий стол/Эндокринология-35/014814/Sekret_end/50.html

file:///C|/Documents and Settings/admin/Рабочий стол/Эндокринология-35/014814/Sekret_end/50.html (8 из 8) [26.03.2010 15:35:22]