6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Физиотерапия, лазерная терапия / Пути_практического_использования_интенсивного_теплолечения_Сувернев

Профессор М. Поделл из Университета Огайо заявил о намерении инфицировать 120 кошек вирусом иммунодефицита и затем ввести им метамфетамин – наркотик, вызывающий гиперактивность и чувство эйфории, а при длительном употреблении приводящий к серьезным нарушениям в нервной системе, появлению галлюцинаций, паранойе и сердечным приступам. Выбор «подопытных кроликов» обусловлен тем, что ВИЧ и кошачий вирус иммунодефицита похожим образом воздействуют на иммунную и нервную системы своих носителей. Также отмечается сходная реакция человека и кошки на метамфетамин.

Ученые из Центра изучения рака Parker Hughes опубликовали в журнале Американского общества микробиологии результаты своего исследования, показавшего, что с помощью стампидина им удалось добиться излечения у кошек, хронически больных кошачьим СПИДом, без каких-либо побочных эффектов. Как сообщает cats-online, в процессе исследования было выявлено, что стампидин снижает содержание в организме кошек вируса иммунодефицита кошек, а при увеличении дозы было получено полное излечение животных от СПИДа. Ранее используемые препараты не были столь эффективны. По мнению Фатиха Укуна, директора по медицине Центра изучения рака, близость кошачьей и человеческой модели СПИДа придает уверенности в том, что стампидин может быть использован и в лечении человеческого СПИДа. «Однако мы осторожны в своих оценках, не хотелось бы подавать пустых надежд», – отметил ученый. Таким образом, кошки в очередной раз подают человеку «лапу помощи» в борьбе с человеческими заболеваниями (http://www.ympo.ru, http://www.aids.ru, 11 апр. 2003 г.).

Тем не менее в настоящее время лечение ВИК-инфекции основано на профилактике последствий вторичных инфекций и снижении тяжести клинического течения болезни. В симптоматической терапии вторичных инфекций целесообразно применение антибиотиков широкого спектра действия. Использование кортикоидов малоэффективно. Они дают временное смягчение симптомов, но могут значительно ухудшить состояние больного животного в последующие периоды болезни.

Специфические противовирусные препараты, разработанные в медицине для лечения ВИЧ-инфекции, показали некоторую эффективность на ранних стадиях иммунодефицита кошек, но при их отмене виремия снова развивалась.

Таким образом, было доказано, что современные медицинские препараты не предотвращают, а лишь замедляют течение ВИК-ин- фекции у кошек. Кроме того, отдельные противовирусные препа-

71

раты вызывали серьезные побочные эффекты у кошек, проявлявшиеся в выраженной анемии и нарушении работы печени.

Резюме

Пока невозможно с помощью вакцинации защитить животное от вируса кошачьего иммунодефицита. Он родственен вирусу СПИДа, поражающему людей, и смертоносен для кошек. Заболевание начинается с респираторной инфекции и поражения полости рта и кожи.

Кошачий вирус СПИДа получил название ВИК. Он также убивает Т-клетки, постепенно вызывая коллапс в иммунной системе животного. ВИК распространяется среди кошек через укусы. Не угрожает человеку.

Недавние исследования, проведенные в США, дали тревожные результаты, согласно которым каждая пятая кошка является носительницей либо вируса кошачьей лейкемии, либо вируса кошачьего иммунодефицита.

3.2.2. Гипертермическое лечение ВИК в эксперименте

Схожесть вирусов иммунодефицита у человека и кошек не могла не привлечь внимания экспериментаторов в плане создания удобной модели для изучения СПИДа. В то же время низкая тепловая устойчивость этих вирусов позволила произвести попытки лечения ВИК-инфекции с применением общей гипертермии.

Уровень температуры был выбран в соответствии с параметрами, применяемыми в клинической практике у человека при лечении злокачественных новообразований, т. е. 41,8–42 °С с экспозицией, также применяемой в клинике (2–4 ч).

На рис. 15 показано устройство для проведения общей гипертермии и динамика ректальной температуры (Thermedix Inc. T. Urakawa, DVM, PhD & C. Nukuzuma, DVM) (материалы любезно предоставлены М. Ятвиным).

Ниже приводятся данные по изучению вирусной нагрузки у инфицированных вирусом иммунодефицита кошек после применения искусственной общей гипертермии (рис. 16).

Как видно из примера, представленного на рис. 16 (кошка «Ichiro»), в результате искусственного общего перегревания уровень вирусной нагрузки подвержен резким колебаниям. Первое резкое снижение, по-видимому, отражает прямое разрушающее вирус действие температуры. Следующее за этим возрастание виремии, вероятно, обусловлено разрушением инфицированных лимфоцитов с выбросом в кровь большого количества антигенного материала, спустя несколько дней исчезающего из крови.

72

Рис. 15.

На другом примере (кошка «Zab») продемонстрирована не только повторяющаяся динамика вирусной нагрузки после теплового воздействия, но и очень интересный феномен длительной вирусной «непрогрессии» (рис. 17).

Тот факт, что в течение длительного времени вирусная нагрузка, находящаяся на минимальном уровне, при отсутствии какого-либо лечения не нарастает, может объясняться глубокой посттемпературной «дефектностью» вирусов и неспособностью прогретых вирусов к размножению. Недавно в постоянно меняющейся оболочке вируса иммунодефицита человека было обнаружено слабое звено – фрагмент с неизменной структурой и свойствами. Обнаруженный чувствительный фрагмент gp120 большую часть времени «прячется» в складках этого сложного белка, а значит, остается недоступным. Вирусный белок под названием gp120, в котором обнаружено слабое звено, выполняет весьма важную функцию: он отвечает за прикрепление вируса к поверхности иммунных клеток, после чего вирус проникает внутрь клетки и начинает размножаться в ней. Именно поэтому ключевой фрагмент белка, связывающийся с клеточным рецептором, должен оставаться неизменным. Изменение этого фрагмента под действием температуры не является невозможным.

73

Рис. 16.

74

Проблема распространения ВИЧ-инфекции особенно актуальна для России, где эпидемия принимает катастрофический характер. В настоящее время в России более 2 млн инфицированных ВИЧ в возрасте от 15 до 49 лет.

За прошедшие годы сделано немало для диагностики ВИЧ, понимания жизненного цикла вируса и естественного течения ВИЧинфекции. Например, удалось установить достоверные диагностические критерии прогрессирования ВИЧ-инфекции, наиболее значимым из которых является концентрация РНК ВИЧ в крови (так называемая вирусная нагрузка), которая коррелирует с уровнем CD4 и позволяет судить об эффективности противовирусной терапии (Saag M.S. et al., 1996; Lavreys et al., 2002; Raffanti S.P. et al., 2004).

Однако, несмотря на успехи в диагностике ВИЧ-инфекции и прецизионном исследовании структуры самого вируса, разработка эффективной антиретровирусной терапии встретила значительные трудности. Эпоха больших надежд середины 1990-х гг., связанная с введением в практику высокоинтенсивной антиретровирусной терапии (HAART – highly active antiretroviral therapy), в конце 90-х сменилась периодом глобального кризиса, когда стало ясно, что эпидемия продолжает набирать обороты (Сепковиц К., 2001).

Представители мировой фармацевтической общественности заявляют, что в последние годы способность противостоять этой смертельной болезни значительно улучшилась. Но стоимость лечения СПИДа дженериками как производства Бразилии и Индии, так и ЛС корпораций, которые предлагают препараты-бренды, даже с учетом существенных скидок остается весьма высокой. В России позволить себе лечение по протоколам HAART могут менее 1% ВИЧ-инфицированных.

Аналитики прогнозируют рост рынка анти-ВИЧ препаратов к 2011 г. до 9 млрд дол., но на настоящий момент 86% рынка занимают 10 противовирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфек- ции. Есть серьезное опасение, что консолидация в этом секторе окажет негативное воздействие на научные разработки.

Несмотря на то, что многие до сих пор верят в «чудодейственную» силу HAART и эта вера активно подогревается фармакологическими компаниями, данная терапия имеет ряд серьезных недостатков.

Одним из них является быстрый возврат уровня виремии даже при кратковременной отмене фармакотерапии (рис. 18) [Davey et al., 1999].

Другим лимитирующим фактором этого лечения являются высокая частота и тяжесть побочных эффектов.

76

ночные нарушения [Law et al., 2003; Eholié et al., 2004; Patel et al., 2004; Shepard, 2004]; неврологические и психические расстройства [Efavirenz Effects…, 2003; HIV patients…, 2004; Simpson et al., 2004; ftp://ftp.cdcnpin.org].

Кроме опасных побочных эффектов многие исследования также показывают низкую эффективность данной терапии.

В рандомизированном исследовании [van Leth et al., 2004] отмечена неэффективность анти-ВИЧ терапии в среднем у половины больных. Другая группа исследователей отмечает высокий риск прогрессирования ВИЧ-инфекции при примении комбинированной терапии (степени риска СПИДа 1,54 и смерти 1,14), связывая это с нарушением показаний к лечению [HIV Pediatric…, 2003].

Более того, в статье [van Sighem et al., 2003] отмечено, что «…у ранее леченых пациентов [тех, кто принимал антиретровирусную терапию более года до включения в исследование] риск прогрессирования СПИДа был в 1,91 раза больше, чем у пациентов, которые не получали или получали терапию менее 1 года [а риск смерти был в 2,18 раза больше]… Не связанная с ВИЧ смертность была от 2 до 3 раз выше, чем в общей популяции».

Создание вакцины против СПИДа – мечта многих ученых. Еще в 1997 г. Билл Клинтон призывал ученых разработать эффективную вакцину в течение 10 лет. Однако при разработке исследователи встретились со значительными сложностями, главными из которых являются гетерогенность вируса, неясность путей достижения оптимального иммуногенеза, отсутствие практичной модели на животных и этические проблемы, связанные с исследованиями по первичной профилактике.

На 13-й Международной конференции по лекарственной устойчивости ВИЧ (13th International HIV Drug Resistance Workshop, July 8–12, 2004) были доложены результаты исследований Национального института рака, показывающие уровень рекомбинации вируса от трех (Frank Maldarelli) до десяти (Wei-Shau Hu) мутаций на геном на один цикл репликации. Такая высокая скорость мутаций представляет значительную сложность для вакцинации.

Дэвид Браун, штатный сотрудник газеты «Washington Post» в статье «Вакцина от СПИДа в тупике после 25 лет работы над ней» (26 марта 2008 г.) пишет: «Вчера лидеры федерального правительства, оценивая усилия по созданию вакцины против СПИДа, сказали, что необходимо резкое снижение затрат бюджета на эти попытки, так как ни одна из них не оказалась полезной в человеческих испытаниях».

78

«Есть ли у нас какое-либо другое предприятие, которое изучалось бы в течение 25 лет и для которого мы потратили миллиарды долларов, и у нас не оказалось бы никаких результатов?

У нас нет вакцины теперь… Мы не только не у цели, мы весьма далеки от нее», – сказал James Hoxie, ученый из Университета Пенсильвании, который подвел итог представлениям группы основных исследователей, выступавших на встрече.

Вданной ситуации весьма актуальными и интересными представляются исследования по термотерапии ВИЧ, первые попытки которых были предприняты в конце 1980-х–начале 1990-х гг., но были вытеснены набирающей силу HAART.

Научные предпосылки к применению общей гипертермии в лечении ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом, высказывавшиеся в конце 1980-х гг. [Weatherburn, 1987, 1988], и гипотезы относительно использования для этой цели комбинации гипертермии и модификаторов биологических мембран [Yatvin, 1988] были реализованы в 1990 г. американской группой исследователей под руководством K. Alonso.

Впервом клиническом эксперименте K. Alonso экстракорпоральная артерио-венозная общая гипертермия уровня 42 °С была применена у ВИЧ-инфицированного пациента с резистентной прогрессирующей диссеминированной саркомой Капоши и уровнем CD4 менее 50. Выбор случая диктовался опытом применения гипертермии в онкологии. Регресс очагов саркомы был отмечен в течение 48 ч после процедуры и достиг пика к шестой неделе, однако полного разрешения очагов саркомы не произошло. Уровень CD4 возрос с 50 до 330, а активность обратной транскриптазы в крови снизилась на 70%. Опубликование данного клинического случая имело большой общественный резонанс в США и незамедлительные негативные комментарии со стороны специалистов фармкомпаний и властных структур, что в конечном счете вынудило автора искать поддержку у итальянских коллег [Alonso, 1991].

В1991 г. в итальянской клинике Clinica di Cura Citta, Pavia прошла первая фаза клинических испытаний гипертермии в лечении ВИЧ-ассоциированной саркомы Капоши. В ходе исследования десять пациентов с саркомой Капоши перенесли однократный сеанс гипертермии с достижением температуры «ядра» организма 42 °С в течение 1 ч. В 30-дневном наблюдении после гипертермии отмечена одна полная и семь частичных ремиссий. Два смешанных ответа наблюдалось у пациентов с аутокринным ростом опухоли. В течение 60 дней двое из семи пациентов с частичной ремиссией стали проявлять признаки прогрессирования опухоли. Случай полной

79

ремиссии длился 120 дней. Маркеры активности ВИЧ-инфекции упали у всех ответивших на лечение. Ни в одном случае не было отмечено активации ВИЧ. Волосатоклеточная лейкоплакия разрешилась у всех пациентов. У восьми пациентов с исходным уровнем CD4 менее 60 этот показатель существенно не изменялся. Однако у двух пациентов (исходный уровень CD4 более 400) уровень CD4 резко возрос в ходе лечения. Случаев смерти не наблюдалось [Alonso et al., 1992].

Эта же группа ученых проводила дальнейшие исследования по длительному наблюдению пациентов с саркомой Капоши, перенесших однократную перфузионную общую гипертермию. В исследовании приняли участие 29 мужчин и 2 женщины с диссеминированной саркомой Капоши и выраженными нарушениями иммунитета. Были получены очень интересные результаты, несмотря на то что двое из 31 пациента умерли от вторичных осложнений (аритмия, кровотечение в ЦНС). Также отмечалось два случая ДВС.

Через 30 дней после процедуры у 20 из 29 пациентов отмечалась полная либо частичная ремиссия. Через 120 дней – у 14 из 29. А через 360 дней у 4 из 29 пациентов сохранялась регрессия опухоли, в том числе и одна полная ремиссия (26 мес.).

Пациент с полной ремиссией показал отрицательные результаты тестов на ВИЧ в культуре и неопределимую вирусную нагрузку в крови(!). Содержание CD4+ выросло с 250 до 800 и осталось на этом уровне [Alonso, Pontiggia, 1994].

После гипертермического лечения зараженных ВИЧ выявлено снижение вирусной нагрузки у больных, увеличение у них активности CD8 цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллерных клеток. Увеличено время выживания таких больных (24 больных из 31 при ожидаемых 6) до двух лет. Обсуждается механизм положительного влияния ОУГ.

Также в Clinica di Cura Citta, Pavia исследовались безопасность и эффективность применения двукратной гипертермии (с интервалом 4 дня) у 30 пациентов со СПИДом (не принимающих ингибиторы протеазы), рандомизированными на:

1)контрольную группу без лечения;

2)группу, в которой применялась гипертермия низкого уровня (40 °С) в течение 1 ч и повторялась 96 ч спустя;

3)группу, в которой применялась гипертермия высокого уровня (42 °С) в течение 1 ч, повторенная 96 ч спустя.

На протяжении годичного наблюдения после гипертермии наблюдались положительные терапевтические эффекты лечения на частоту осложнений СПИДа, индекса Карновского и поддержание

80