Добавил:
kiopkiopkiop18@yandex.ru Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
3 курс / Фармакология / Диагностика,_лечение_и_профилактика_лекарственной_аллергии_БелМАПО.doc
Скачиваний:
0
Добавлен:
24.03.2024
Размер:
203.26 Кб
Скачать

Диагностика, лечение и профилактика лекарственной аллергии Методические рекомендации

ВВЕДЕНИЕ

Распространенность аллергических заболеваний достаточно высока (до 20% населения) и продолжает расти во всем мире. Серьезной проблемой для врача-лечебника являются нежелательные реакции на прием или введение медикаментов.

Реакции организма на лекарственные препараты, как впрочем, и на другие гаптены в условиях контакта с разными химическими веществами в быту и на производстве, крайне разнообразны. Как отмечает Е.А Северова (1977), сама природа побочного действия лекарств сложна и взаимосвязана с разнообразной структурой химического вещества, а также с состоянием реактивности организма.

Существующие в настоящее время классификации осложнений лекарственной терапии чаще всего основаны на патогенетических принципах, терминология отдельных положений их постоянно меняется. Приведенный в таблице 1 перечень осложнений от приема лекарственных препаратов включает варианты реакций, различные по патогенезу и клиническим проявлениям.

При высокой частоте лекарственных осложнений (до 30% от числа госпитализированных больных), доля собственно лекарственной аллергии достаточно скромная и составляет в среднем около 10%. Очень важно поэтому уметь правильно поставить диагноз, отличать аллергические осложнения от неаллергических и не отказывать больным в лечении в тех случаях, когда можно обойтись изменением дозы, способа назначения или комбинации лекарственных препаратов.

Диагностика лекарственной аллергии осуществляется с учетом:

1. аллергологического анамнеза,

2. клинических проявлений,

3. аллергологического обследования (in vivo, in vitro).

АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ

При сборе аллергологического анамнеза врач должен выяснить наличие семейной и персональной отягощенности по аллергическим заболеваниям, а также наличие у больного не только лекарственной, но и других видов аллергии, что также предрасполагает к реакциям на лекарства.

Вопросы, которые помогают оценить аллергологический анамнез (семейный и персональный):

  • страдает ли сам больной или его родственники какими-либо аллергическими заболеваниями,

  • есть ли профессиональный контакт с медикаментами;

  • были ли прежде на лекарственные препараты аллергические реакции, и через какой интервал после приема они развивались (быстрые/замедленные). Необходимым является выяснение характера этих реакций конкретно на каждый препарат (укладываются ли они в представления об аллергических реакциях или относятся к другим нежелательным реакциям - табл.1, 2).

  • возникали ли аллергические реакции от применения наружных средств (лечебных мазей, кремов и других форм), которые могут быть обусловлены как лекарствами, входящими в их состав, так и мазевой основой или консервантами, красителями,

  • как пациент переносил вакцинацию и введение лечебных сывороток, препаратов крови,

  • отмечается ли повышенная чувствительность к бытовым, пыльцевым, пищевым, эпидермальным аллергенам, косметическим средствам и др.

  • менялись ли аллергические проявления с течением времени (локальные проявления или трансформация в полисистемную реакцию).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Аллергические реакции на лекарственные вещества обычно наблюдаются через 5 – 7 дней от начала их назначения (так называемый период сенсибилизации). Различают 4 типа аллергических реакций (классификация Gell & Coombs, 1968), которые сведены в табл. 2. Аллергические реакции могут развиваться бурно, быстро (немедленный, реагиновый, Ig-E-зависимый, I тип), отсроченно (в течение 7-9 часов – II-III тип) или медленно (в течение 2-3 дней - клеточный, замедленный, IV тип), поражая самые разные системы и органы (табл.2, 3). Самыми грозными осложнениями, несомненно, можно назвать анафилактический шок (1 тип реакций, немедленный), а также ряд полисистемных поражений – синдром Лайела, Стивенса-Джонсона (2 тип реакций, цитотоксический), сывороточная болезнь (3 тип, иммунокомплексный). В некоторых случаях лекарственная аллергия имитирует ухудшение основного заболевания (например, утяжеление и учащение приступов удушья у больных бронхиальной астмой). В таких случаях заподозрить неблагоприятное, неадекватное действие лекарственной терапии можно, учитывая нарастающую эозинофилию периферической крови или мокроты, или присоединение других проявлений аллергических реакций (крапивница, дерматит, реакция типа феномена Артюса на месте введения лекарства – уплотнение, гиперемия, болезненность, зуд).

Табл.1 Виды осложнений от приема медикаментов

Виды осложнений

Характеристика

  1. Передозировка

  1. Побочное

действие

  1. Непереносимость

4. Вторичное

действие

5. Идиосинкразия

6.Психогенные реакции

7. Аллергия

8.Ложноаллергичес-кие реакции

Клиника токсического действия препарата, однотипна у разных больных, зависит от дозы. В случае абсолютной передозировки – превышение допустимой дозы препарата; относительная передозировка может развиваться от терапевтической дозы и особенно часто встречается у людей с низкой активностью ацетилтрансферазы («медленные ацетилаторы»)

Нежелательный фармакологический эффект, проявляется на терапевтических дозах (например, сонливость и сухость во рту после приема димедрола; тератогенность и канцерогенность цитостатиков)

Ожидаемый фармакологический эффект, но выраженный избыточно (шум в ушах от приема салицилатов, выраженная гипотония от приема гипотензивных препаратов)

Непрямое следствие фармакологического действия (псевдомембранозный колит и дизбактериоз от приема антибиотиков, суперинфекция, фототоксические реакции)

Непредсказуемые осложнения, отличающиеся от фармакологического действия (гемолитическая анемия при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы от приема оксидантов – сульфаниламидов, нитрофуранов, витамина К и др.; полиневрит от приема изониазида при дефиците ацетилазы)

Реакции страха, напряжения с клиникой вегетативной дисфункции (повышение артериального давления, сердцебиение, головокружение, тошнота и др.). Нередко эта категория больных не переносит все лекарства.

Непредсказуемая реакция с участием иммунной системы и характерной клиникой (реакции 1-4 типа); отличается от фармакологического действия, нет дозовой зависимости; может наблюдаться перекрестная сенсибилизация на препараты похожего химического строения.

Реакции, схожие с аллергическими по клинической картине, однако, по патогенезу принципиально отличаются тем, что формируются без участия иммунной системы (прямая гистаминолиберация, активация системы комплемента, влияние на метаболизм арахидоновой кислоты и ее производных).

Наиболее частым клиническим синдромом является поражение кожи, которое может носить разнообразный характер (табл. 2, 5) и составляет до 70% случаев аллергических реакций на лекарства.

Табл.2 Типы аллергических реакций ( Gell, Coombs, 1968)

тип

аллерген

характеристика

С*

Ig **

медиаторы

Клиника

I

Немедлен-ный, ато пический, ИгЕ-зави симый

Белковые препара-ты,пенициллин

Аллерген взаимодействует с IgЕ на поверхности мембраны тучной клетки, что приводит к выбросу медиаторов

-

IgЕ

Гистамин лейкотриены,простагландины, фактор активации тромбоци- тов, хе-мотаксические фак-торы

Аллергический ринит,конъюнк-тивит, бронхо-спазм, крапив-ница, отеки Квинке, анафи-лактический шок

II

Цитотоксический

Пеницил-лин, метилдофафуросемид препараты крови

Аллерген на поверх-ности клеток (периферической крови, эпителия) взаимодействует с сывороточными иммуноглобулинами, активируется система комплемента, происходит цитолиз

+

IgМ

IgG

Лизосо-мальные ферменты, хемотаксические факторы, анафилотоксины

Синдром Лайела, синдром Стивенса-Джонсона, цитопении

III

Иммунокомплексный

Пеницил-лин, сы-воротки, вакцины, фуросемидсульфаниламиды, барбитураты, препараты золота

Повышено содержание иммунных комплексов с аллергеном. Комп-лексы активируют систему компле-мента, что приводит к повреждению сосу-дистой стенки и образованию пери-васкулярных кле-точных инфильтратов (васкулиты)

+

IgМ

IgG

Лизосо-мальные ферменты, анафилотоксины, хемотаксические факторы

Сывороточная болезнь, васкулиты нефриты, альвеолит, реакция Артюса-Сахарова

IV

Замедлен-ный

Антибиотики, анес-тетики, сульфаниламиды, антигистаминные, фенотиазины

Сенсибилизированные лимфоциты продуци-руют интерлейкины, вызывающие клеточ-ную инфильтрацию тканей и выброс воспалительными клетками медиаторов

-

-

Интерлей-кины,хемотаксические факто-ры, лизо-сомальные ферменты

Контактный дерматит, эозинофильные инфильтраты, гранулемы внутренних органов,реак-ция на тубер-кулин

* - участие системы комплемента

** - участие иммуноглобулинов

Табл. 3 Клиническая классификация аллергических реакций на лекарства (по Д.Де Сворт и Р. Паттерсон, 2000)

Генерализованные (системные) поражения

  • Немедленные реакции (анафилактический шок и анафилактоидные реакции)

  • Сывороточная болезнь и сывороточноподобные (иммунокомплексные) реакции

  • Лекарственная лихорадка

  • Аутоиммунные реакции (волчаночноподобный синдром, другие аутоиммунные расстройства, вызванные лекарствами))

Реакции с преимущественным поражением отдельных органов

  • поражения кожи

  • легочные проявления

  • бронхоспазм

  • эозинофильный легочный инфильтрат

  • пневмонит и фиброз

  • некардиогенный отек легких

  • гематологические проявления

  • эозинофилия

  • тромбоцитопения

  • гемолитическая анемия

  • агранулоцитоз

  • поражения печени

  • холестаз

  • повреждение паренхимы печени

  • смешанная форма

  • поражение почек

  • гломерулонефрит

  • нефротический синдром

- острый интерстициальный нефрит

  • проявления со стороны лимфоидной системы

- псевдолимфома

  • синдром, напоминающий инфекционный мононуклеоз

  • поражения сердца

  • неврологические поражения

Табл.4 Дифференциальные признаки аллергических и неаллергических реакций на медикаменты

ПРИЗНАКИ

АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ

РЕАКЦИИ

НЕАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ

РЕАКЦИИ

Аллергологический анамнез

Механизм

Количество «виновных» препаратов

Дозовая зависимость клинических проявлений

Реакция на первый прием препарата

Реакция на повторный прием препарата

Реакция на прием плацебо

Клиника

Иммунологические тесты с аллергенами

Эозинофилия периферической крови

Артериальное давление на высоте реакции

Отягощен

Иммунный

Одна или несколько химических групп

Нет

Нет

Да

Нет

Характерная для аллергических реакций

Положительные

Да

снижено

Не отягощен

Неиммунный

Множество разных по химическому строению и метаболизму препаратов

Есть

Может быть

Не обязательна

Может быть

Часто не характерная для аллергических проявлений

Отрицательные

Нет

Чаще нормальное или повышено

ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ - самый частый симптом при аллергии к лекарствам (в 70%), при этом лекарственные сыпи отличаются полиморфизмом (табл.5).

КРАПИВНИЦА И ОТЕКИ КВИНКЕ

чаще бывают следствием приема пенициллина, сульфаниламидов, препаратов

пиразолонового ряда, инсулина и других белковых препаратов. Крапивница может быть единственным проявлением аллергии или сочетаться с другими проявлениями (при иммунокомплексной патологии). В этих случаях крапивнице сопутствует лихорадка, лимфаденопатия, артралгии, у 20% больных - нефрит.

Табл. 5 Виды кожных проявлений при лекарственной аллергии

Частые

Кореподобная (макулопапулезная) сыпь

Крапивница и/или отеки Квинке

Аллергический контактный дерматит

Относительно редкие

Фиксированная эритема

Многоформная экссудативная эритема

Синдром Стивенса-Джонсона

Эксфолиативный дерматит

Фотоаллергические реакции

Редкие

Зуд кожи

Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз)

Узловатая эритема

МАКУЛОПАПУЛЕЗНАЯ СЫПЬ трудно дифференцируется с вирусными

экзантемами. Эта сыпь может быть зудящей, в виде пятен эритемы или макулопапулезная. Причины: сульфаниламиды, пенициллин, эритромицин, аминогликозиды, препараты золота. Возникает обычно на 7-8 день и сохраняется до недели. Механизм – гиперчувствительность замедленного типа (IV тип).

УЗЛОВАТАЯ ЭРИТЕМА - частый спутник саркоидоза, туберкулеза, ревматизма, микозов, но она же составляет 3- 4% кожных реакций на лекарства. Причины: сульфаниламиды, контрацептивы, тетрациклины, новокаин, барбитураты, реже другие антибиотики, иод, бром. Начало реакции нередко приходится на 2-3 неделю после начала лечения. Локализация - дистальные отделы конечностей, лицо. Диаметр элементов - 0,5-3см, кожа над ними гиперемирована. Узелки м.б. единичными и групповыми. Они симметричны, горячие на ощупь, болезненные при пальпации. Зуда чаще нет, обычно - жжение в местах поражений. После отмены препарата узловатая эритема исчезает в пределах 1-2 недель, иногда оставаясь до месяца. На местах узелков могут сохраняться пигментация, шелушение.

МНОГОФОРМНАЯ ЭКССУДАТИВНАЯ ЭРИТЕМА - м.б. идиопатической, инфекционной (герпес симплекс 1 типа или у детей – стафилококковая инфекция в виде "скальпированной кожи". Но буллы в последнем случае интраэпителиальные, и заболевание протекает легче). Лекарственная многоформная экссудативная эритема может возникать на фоне приема сульфаниламидов, пенициллина, барбитуратов, антиконвульсантов, фенотиазинов. Начало - острое, с лихорадкой, артралгиями, поражением желудочно-кишечного тракта. Элементы сыпи разнообразны по виду - макулы, папулы, везикулы, буллы. Зуда обычно нет. Вариант этого поражения - синдром Стивенса-Джонсона - с поражением кожи (до 10%) и практически всех слизистых оболочек. Причины - сульфаниламиды пролонгированные, НПП, барбитураты, тетрациклин, пенициллин, фенотиазин. Высыпания чаще на лице, голенях, предплечьях, в области половых органов. Болеют чаще молодые мужчины. Начало - чаще острое, но м.б. продрома - 2-4 недели. Течение заболевания тяжелое, с болями в горле, афтами во рту и на языке, конъюнктивитом, уретритом, вагинитом, баланопоститом. Тяжесть определяется степенью вовлечения слизистых оболочек. Осложнения - пневмония, гломерулонефрит, миокардит, слепота. Синдром Лайела - (токсико-аллергический некроэпидермолиз, «синдром обожженной кожи») с поражением >10% кожи. Динамика изменений кожи выглядит следующим образом; эритема – булла - десквамация - репарация. Пузыри появляются уже через 5-6 часов от начала заболевания, вялые, легко повреждаются при соприкосновении с окружающими предметами и одеждой, легко инфицируются. Синдром Никольского положителен. Гибнут больные (30-70%) из-за электролитных нарушений, сепсиса.

ФИКСИРОВАННЫЕ ДЕРМАТИТЫ

- чаще всего связаны с приемом фенолфталеина, барбитуратов, тетрациклина, сульфаниламидов, препаратов пиразолонового ряда. После повторного приема этих лекарств у больных появляются интенсивно окрашенные пятна гиперемии с инфильтрацией и четкими контурами диаметром до 2-7 см. Всякий раз пятна появляются на одних и тех же местах. Элементы обычно единичные, реже - множественные, могут принимать характер везикул и булл, нередко сопровождаются вовлечением слизистых оболочек (афты в полости рта, половых органов). Срок разрешения элементов - 12-14 дней, нередко с сохраняющейся пигментацией.

ЭРИТЕМА 9 ДНЯ (ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЛИХОРАДКА) - м.б. иммунной (иммунокомплексный, III тип реакций) и неиммунной. Проявления - диффузная или крупнопятнистая эритема на коже туловища, реже – на лице, конечностях, а также лихорадка, артралгии, гиперестезии. Причины: сульфаниламиды, тетрациклин, пенициллин, цефалоспорины, фенобарбитал, хинидин. После отмены «виновных» препаратов температура нормализуется через 1-2 дня. Первый эпизод обычно начинается на 8-9 день лечения, повторный прием может привести к гипертермии уже в первые сутки. Механизм этого осложнения до конца неясен, лечат при необходимости глюкокортикостероидами.

ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ВАСКУЛИТ - проявление иммунокомплексной патологии (3 тип аллергических реакций). Причины: антибиотики (бициллин), барбитураты, новокаин, димедрол, препараты пиразолонового ряда, фенотиазины, мепробамат, пропранолол, сульфаниламиды, тетрациклин. Проявления - от единичных до обильных, сливных. Часто это - петехии или геморрагическая пурпура (пальпируемая) - эритематозно-папулезная, неясно очерченная сыпь +/- уртикарии; м.б. некротические изменения в пораженной коже. Высыпания чаще - на разгибательных поверхностях, симметричные (поясница, нижние конечности). Типична триада - кожные высыпания в сочетании с артралгиями и лихорадкой (возможны также слабость, миалгии, одышка, головная боль, периферические невриты, почечный синдром). Васкулит может проявляться и уртикарными элементами (за счет образования анафилотоксинов в ходе активации комплемента).

ЭКСФОЛИАТИВНЫЙ ДЕРМАТИТ (ЭРИТРОДЕРМИЯ) может возникнуть

самостоятельно или осложнить имеющийся дерматит (если вовремя не прекратить прием лекарства-аллергена). Чаще встречается у пожилых. Начинается обычно с макулопапулезной сыпи, затем напоминает коревую, скарлатинозную сыпь, с выраженной сухостью кожи, шелушением, образованием трещин и эрозий. Частые спутники – трофические нарушения с выпадением волос, изменениями ногтей, лихорадкой, лимфаденопатией, эозинофилией. Патогенез неизвестен. Наиболее частыми причинами являются: пенициллин, барбитураты, соли золота, мышьяка, сульфаниламиды, аллопуринол, проктолол, каптоприл, изониазид, кетокеназол.

КОНТАКТНЫЙ ДЕРМАТИТ - может возникнуть от неомицина, местных анестетиков, антигистаминных, производных парааминобензойной кислоты, сульфаниламидов, глюкокортикостероидов. В первые 6-48 часов в коже - скопления базофилов (кожная базофильная гиперчувствительность), позже - гиперемия, зуд, папулы - еще позже - отечность, везикулы, буллы (гистологически: инфильтрация лимфоцитами, макрофагами, эозинофилами, базофилами в сочетании с спонгиозом (межклеточный отек, везикулы). В случае хронизации – лихенификация (акантоз, паракератоз).

Следует отметить, что ряд лекарственных препаратов наряду с истинными аллергическими способны индуцировать ложноаллергические реакции (чаще всего реагиноподобного типа, включая анафилактоидные реакции табл.8). Это может быть обусловлено способностью некоторых веществ вызывать высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов неспецифическим путем без участия иммунной системы (гистаминолиберация). Подобными свойствами обладают такие препараты, как йодсодержащие и рентгенконтрастные вещества, маннитол, тетрациклин, декстраны, сывороточный альбумин, индометацин, аспирин, кодеин, карбахолин, морфин, промедол. Такие ложноаллергические реакции чаще возникают у пациентов с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, гепатобилиарной системы, нейроэндокринными нарушениями, а также при употреблении некоторых продуктов - с высоким содержанием гистамина или тирамина (тунец, копченая сельдь, сардины, земляника, вяленая ветчина, шпинат, пивные дрожжи, сыр чеддер, пищевые добавки – красители и консерванты).

АЛЛЕРГОЛОГИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ

Тесты in vitro

В целом все методы лабораторной диагностики имеют невысокую чувствительность и специфичность. Поэтому они не имеют самостоятельного значения в диагностике лекарственной аллергии, а применяются лишь как вспомогательное средство для подтверждения имеющейся по анамнезу аллергии или для подбора «безопасного» лекарства (см. ниже).

Для диагностики реакций 1 типа наиболее достоверным является исследование уровня специфических иммуноглобулинов Е к тем или иным медикаментам (радиоиммунным или иммуноферментным методом), которые могут свидетельствовать об угрозе или наличии аллергических реакций немедленного типа (1 тип).

В аллергологических лабораториях республики шире используется тест дегрануляции тучных клеток (РДТК), основанный на моделировании аллергической реакции 1 типа. Используют сыворотку крови больных (содержащую IgЕ), тучные клетки крыс и исследуемые лекарственные аллергены. Если в исследуемой сыворотке есть специфические IgЕ против лекарственного агента, они связываются с аллергеном на поверхности тучной клетки, вызывая ее дегрануляцию. Реакцию оценивают микроскопически по изменению морфологии тучных клеток. Число дегранулировавших клеток сравнивают с контрольными образцами (в которых сыворотку больного смешивали с тучными клетками без добавления аллергенов). Реакция расценивается как положительная, если разница в числе дегранулировавших клеток в опытном и контрольном образцах составляет более 20%.

Реакция торможения миграции лейкоцитов in vivo является одновременно лабораторным (подсчет числа лейкоцитов в смывах из полости рта до и после контакта с аллергеном) и провокационным тестом (возможно появление микросимптомов аллергии). Реакция расценивается как положительная, если число лейкоцитов в смывах через 15-30 минут после контакта с аллергеном снижается в 2 или более раз.

Для диагностики реакций цитотоксического типа (2 тип) необходимо исследовать содержание специфических IgМ и IgG (радиоиммунным или иммуноферментным методом). В связи с высокой стоимостью подобных диагностических наборов об этом варианте аллергии чаще судят по косвенным признакам: например, определяют титр комплемента по 50% гемолизу эритроцитов (реакция диагностически значима при исследовании на пике клинических проявлений). В ходе цитотоксической реакции белки комплемента расходуются, титр комплемента снижается. В случае аллергической цитопении отмечаются изменения в анализе периферической крови. Реакция спецгемолиза также может помочь в выявлении виновника аллергической реакции цитотоксического типа.

Диагностика реакций 3 типа (иммунокомплексных) опирается на особенности патогенеза: повышается уровень циркулирующих иммунных комплексов, состоящих из лекарств-аллергенов и иммуноглобулинов (существуют методики исследования состава иммунных комплексов, а также гистохимического выявления отложений иммунных комплексов в тканях). Косвенным признаком иммунокомплексной реакции является снижение титра комплемента (он активируется и расходуется в ходе реакции 3 типа).

Диагностика реакций 4 типа (замедленных) состоит в определении наличия сенсибилизированных лимфоцитов (реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) в присутствии тех или иных аллергенов), исследование продукции цитокинов лимфоцитами после контакта с вероятным аллергеном.

Тесты in vivo

«Золотым стандартом» для подтверждения лекарственной аллергии мог бы стать пробный прием небольшой дозы медикамента. Но в связи с высокой потенциальной опасностью этого теста им практически не пользуются.

Диагностика лекарственнной аллергии на пациенте с помощью кожных проб, с одной стороны, также несет потенциальную опасность для здоровья (чаще всего виной этому являются погрешности в технике выполнения), а, с другой стороны, информативность и диагностическая значимость этих тестов не абсолютны (в ряде случаев лекарство при приеме вызывает псевдоаллергические реакции при отрицательных результатах кожного тестирования, или аллергеном является не сам медикамент, а его метаболит, пробы с которым не выполнялись). Все это требует взвешенного отношения к проведению проб с медикаментами на больном с учетом показаний (см. Приложение 1).

На пациенте моделируют, как правило, реакции немедленного (1 тип) или замедленного (4 тип) характера. Проводят тесты на коже или слизистых, которые имеют мощную иммунологическую защиту (Т- и В-лимфоциты, макрофаги, множество тучных клеток). Ответственность за выполнение и интерпретацию кожных тестов несет лечащий врач.

Реакции немедленного типа оценивают с помощью подъязычного или кожных тестов (см. Приложение 1).

Реакции замедленного типа воспроизводят с помощью аппликационных тестов. Судить о наличии замедленной реакции на лекарство можно и по результатам внутрикожного тестирования (инфильтрат и гиперемия в этих случаях появляются через 24 или 48 часов после введения аллергена).

Соседние файлы в папке Фармакология