8. АдренЕргические и дофаминЕргические агонисты Михаил Бушма, Кирилл Бушма

«Наиболее грозное оружие на земле –

это душа человека в огне»

(Фердинанд Фоч)

Симпатическая система – важный регулятор сердца и сосудов, особенно при стрессе. Эффекты симпатической стимуляции вызываются выделением: 1) норэпинефрина нейронами, 2) эпинефрина (85%) + норэпинефрина (15%) надпочечниками.

Адренергические нейроны

Локализация: 1) ЦНС, 2) симпатическая система.

Передача нервного импульса в адренергических нейронах (5 стадий).

1 стадия. Синтез дофамина. Тирозин поступает в адренергический нейрон переносчиком. Гидроксилируется до диоксифенилаланина (ДОФА). [Примечание. Гидроксилирование блокирует метирозин (α-метилтирозин)]. ДОФА превращается в дофамин.

2 стадия. Накопление в везикулах. Дофамин попадает в везикулы переносчиком. Блокирует резерпин. Превращается в норэпинефрин. [Примечание. В некоторых нейронах превращение отсутствует. Медиатор – дофамин].

3 стадия. Выход норэпинефрина в синапс. См. ацетилхолин. Блокируют: бретилиум, гуанетидин. Стимулируют: эфедрин, амфетамин.

4 стадия. Связывание с рецептором. Норэпинефрин связывается с рецепторами: 1) на клетке-мишени; 2) на аксоне, который его выделил.

5 стадия. Судьба норэпинефрина. 1. Переносится обратно в нейрон. [Примечание. Блокируют кокаин и трициклические антидепрессанты]. 2. Переносится в постсинаптическую клетку. 3. Метаболизируется (≈ 10%): МАО в нейроне и катехол-орто-метилтрансферазой (КОМТ), локализованной на мембране постсинаптической клетки]. 4. Попадает в кровоток (рис.8.1).

ПОСТСИНАПТИЧЕСКАЯ

КЛЕТКА

АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

Рисунок 8.1. Передача нервного импульса норэпинефрином

Адренорецепторы. Это белки, расположенные в плазматической мембране: 1) клеток-мишеней, 2) аксонов. Связывают: 1) эпинефрин, 2) норэпинефрин, 3) близкие по строению соединения.

Классификация: 1) α-, 2) β-адрено-, 3) дофаминовые рецепторы.

α-Адренорецепторы: α₁ и α₂.

α₁. На постсинаптической мембране. Вторичные посредники: 1) диацилглицерол, 2) инозитолтрифосфат.

Расположение α₁-адренорецепторов, эффекты возбуждения. 1. Глаз (радиальная мышца) – расширение зрачка. 2. ЖКТ (продольные мышцы) – расслабление. 3. ЖКТ и мочеполовая система (сфинктеры) – сокращение. 4. Половой член и семенные пузырьки – семяизвержение. 5. Матка (беременная) – сокращение. 6. Сосуды (кожа, слизистые, внутренние органы) – спазм. 7. Кожа ладоней и подмышечных впадин – потовыделение. 8. Кожа (мышцы, поднимающие волос) – «гусиная кожа».

α₂. На пресинаптической мембране. Вторичный посредник – цАМФ. [Примечание. Gi-белок].

Расположение α₂-адренорецепторов, эффекты возбуждения. 1. Аксоны – ↓ выделения норэпинефрина. 2. Ядро салитарного тракта – ↓ АД (рис. 8.2).

Рисунок 8.2. Эффекты возбуждения α-адренорецепторов

-Адренергические агонисты: α₁-, α₂ (рис.8.3).

Рисунок 8.3. -Адренергические агонисты

Механизм действия. Возбуждают -адренорецепторы.

α₁-Адренергические агонисты

Фенилэфрин

Действие. Сосудосуживающее. ↑ Систолическое и диастолическое АД. [Примечание. Развивается рефлекторная брадикардия].

Применение. Насморк, гипотония, для расширения зрачка.

Нафазолин

Действие. По сравнению с фенилэфрином более длительное.

Применение. Насморк, носовые кровотечения, аллергические конъюнктивиты. Для ↓ всасывания местных анестетиков. [Примечание. Действие ослабляется (тахифилаксия). Необходим перерыв в лечении].

Противопоказание. Артериальная гипертензия.

Метоксамин, мидодрин

Применение. Гипотония.

α₂-Агонисты

Клонидин

Применение. 1. Артериальная гипертензия. 2. Для облегчения симптомов абстиненции от опиоидов и бензодиазепинов. 3. Потенцирование действия местных анестетиков при эпидуральной анестезии (в РБ не используется).

-Адренорецепторы: β_1, ₂, ₃.

Расположение. На постсинаптической мембране.

Эффекты возбуждения

₁. 1. Сердце (пейсмекер) – тахикардия, ↑ сократимости. 2. Эктопические пейсмекеры – аритмии. 3. Почки (юкстамедуллярные нефроны) – ↑секреции ренина.

₂. Глаз (цилиарная мышца) – расслабление (хрусталик вытягивается, хорошо видны дальние предметы). Бронхи, ЖКТ (продольные мышцы), матка беременная, детрузор, сосуды скелетных мышц – расслабление. Гепатоциты – гликогенолиз.

₃. Адипоциты – липолиз (рис.8.4).

Рисунок 8.4. Эффекты возбуждения -адренорецепторов

-Адренергические агонисты (рис.8.5).

Рисунок 8.5. -Адренергические агонисты

Механизм действия. Возбуждают -адренорецепторы.

β₁ -, ₂-, ₃-Агонисты

Изопреналин

Действие

Сердечно-сосудистая система. ↑ Частоту, силу сокращения, выброс (β₁). Незначительно ↑ систолическое АД. Расширяет артериолы скелетных мышц (₂). Поэтому значительно ↓ диастолическое АД.

Бронхи. Сильное и быстрое расширение (₂).

Другие эффекты. Гипергликемия (₂), гипертриглицери-демия (₃).

Применение. Для стимуляции сердца (при блокадах и остановке).

₁-Адренергические агонисты

Добутамин

Действие. ↑ Сократимость сердца и выброс. [Примечание. Незначительно ↑ частоту сокращений и потребность миокарда в кислороде. Это большое преимущество перед изопреналином].

Применение. Острая сердечная недостаточность.

₂-Адренергические агонисты

Орципреналин, сальбутамол

Применение. Острый приступ бронхиальной астмы.

Салметерол

Действие. Бронхорасширяющий эффект после ингаляции – 12 часов. Это в 2–3 раза дольше, чем у сальбутамола.

Применение. Профилактика приступов бронхиальной аст-мы.

Тербуталин

Действие. Сильное и длительное расслабление бронхов, матки.

Применение. 1. Профилактика и лечение бронхоспазма (аэрозоль). 2. Профилактика выкидыша.

Ритодрин

Применение. Профилактика выкидыша.

Фенотерол

Действие. 1. Расширяет бронхи. 2. ↑ Функцию мерцательного эпителия и мукоцилиарный транспорт.

Применение. Бронхиальная астма (купирование и профилактика).

β-, α-Адренергические агонисты

Классификация по механизму действия: 1) прямые, 2) непрямые, 3) смешанные (рис.8.6).

Рисунок 8.6. β-,α-Адренергические агонисты

Механизмы действия

Прямые. Прямо возбуждают β- и α-адренорецепторы.

Непрямые. ↑ Выброс норэпинефрина в синапс.

Смешанные. См. прямые + непрямые (рис. 8.7).

Рисунок 8.7. Механизмы действия β-, α-адренергических агонистов

Прямые

Эпинефрин

Происхождение. Гормон. Синтезируется в надпочечниках из тирозина. Выделяется в кровь.

Действие. Быстрое и кратковременное. В малых дозах – β-, в больших – усиливаются α-эффекты.

Сердечно-сосудистая система. ↑ Скорость сокращения (β₁), частоту (β₁), сердечный выброс. ↑ Потребность миокарда в кислороде, потому, что ↑ деятельность сердца. Сокращает артериолы в коже, слизистых и внутренних органах (α₁). ↑ Систолическое АД. Расширяет сосуды скелетных мышц (₂). ↓ Диастолическое АД и сопротивление току крови (рис. 8.8).

Рисунок 8.8. Действие эпинефрина и норэпинефрина на сердечно-сосудистую систему при внутривенном введении

Бронхи. Сильно расширяет (β₂).

Метаболизм. Гликогенолиз (β₂), ↑ выброса глюкагона (β₂), ↓ секреции инсулина (α₂). В итоге – гипергликемия. ↑ Липолиз (₃).

Применение. 1. Сильный спазм бронхов (наилучший). 2. Анафилактический шок (наилучший). 3. Остановка сердца. 4. Анестезия. [Примечание. Местные анестетики часто содержат низкие концентрации эпинефрина. Их действие удлиняется. Механизм. Эпинефрин суживает сосуды в месте введения (α₁). Местный анестетик медленно всасывается. Действует долго].

Фармакокинетика. Назначают под кожу, в глазных каплях, ингаляционно. Инактивируется в ЖКТ. Не применяют внутрь.

Взаимодействие. 1. С кокаином. Результат – ↑ действия эпинефрина. Механизм. Кокаин блокирует обратный нейрональный захват норэпинефрина. Дольше возбуждается адренорецептор. Дозу эпинефрина ↓. 2. С амфетамином. Результат – см. кокаин. Механизм. Амфетамин ↑ выброс норэпинефрина. 3. С ингибиторами МАО. Результат – см. кокаин. Механизм. Ингибиторы МАО снижают скорость метаболизма эпинефрина. Его дозу снижают.

Предосторожности. 1. При тиреотоксикозе действие эпинефрина ↑. Механизм. Тиреоидные гормоны вызывают up-регуляцию ₁-адренорецепторов в пейсмекере. 2. У больных сердечно-сосудистой патологией (старики) эпинефрин может вызвать инфаркт миокарда и аритмии в результате чрезмерной стимуляции сердца.

Норэпинефрин

Действие. α₁-, α₂-, β₁-Агонист.

Сердечно-сосудистая система. Сужение сосудов (α₁). ↑ Систолическое, диастолическое АД и сопротивление току крови. В изолированном сердце вызывает тахикардию (β₁). В условиях организма – брадикардию. Механизм. Норэпинефрин ↑ АД. Рефлекторно стимулируется блуждающий нерв через активацию барорецепторов. Развивается брадикардия (рис. 8.8). [Примечание. На фоне блокады блуждающего нерва атропином, норэпинефрин вызывает тахикардию].

Применение. Шок при неэффективности допамина, который предпочтительнее, т.к. не снижает почечный кровоток. [Примечание. Введение вазопрессоров при шоке допустимо лишь после восполнения дефицита объема циркулирующей крови, иначе их введение только ухудшает микроциркулюцию].

Непрямые -,-адренергические агонисты

Амфетамин

Действие. Суживает сосуды (₁). ↑ АД.

Тирамин

Происхождение. Метаболит тирозина. В высоких концентрациях содержится в ферментированных продуктах (сыр и др.). [Примечание. Не является лекарственным средством].

Действие. Не влияет на здоровых людей, потому, что инактивируется МАО. У больных, принимающих ингибиторы МАО (например, трициклические антидепрессанты), пищевой тирамин не метаболизируется в ЖКТ и печени. Поступает в симпатические нейроны. ↑ Выброс норэпинефрина. ↑ АД. Возможно кровоизлияние в ЦНС и смерть.

Смешанные -,-адренергические агонисты

Эфедрин

Происхождение. Алкалоид эфедры.

Действие. Слабее эпинефрина. ↑ Систолическое и диастолическое АД за счёт: сужения сосудов (₁), стимуляции сердца (₁).

Бронхи. Расширяет (₂).

Скелетные мышцы. ↑ Сократимость.

ЦНС. Стимулирует. Развивается тревога, малосонница. ↓ Утомляемость.

Применение в медицине. Профилактика бронхиальной астмы. Насморк и гипотония (суживает сосуды).

Применение не по медицинским показаниям. Допинг. ↑ Достижения в спорте.

Фармакокинетика. Всасывается в ЖКТ. Проникает в ЦНС. Не метаболизируется МАО и КОМТ, поэтому действует долго (табл. 8.1).

Таблица. 8.1. Сравнительная характеристика эпинефрина и эфедрина

Показатель	Эпинефрин	Эфедрин
Механизм действия	Прямо возбуждает α- и β-адренорецепторы	Прямое действие (слабое) + ↑ выброс норэпинефрина
Строение	Катехоламин	Финилалкиламин
Разрушение МАО и КОМТ	Разрушается	Устойчив
Всасывание в ЖКТ	Не назначают внутрь (разрушается)	Хорошее
Влияние на ЦНС	Не влияет (не проникает через ГЭБ)	Возбуждение
Сила периферического действия (усл. ед.)	1.0	0.01 – 0.1
Продолжительность действия (усл. ед.)	1.0	5.0 – 10.0

Метараминол

Действие. См. норэпинефрин.

Применение. Шок, коллапс.

Фармакокинетика. Вводят парентерально однократно.

Дофаминовые рецепторы: D₁, D₂, D₄, D₅

Расположение, эффекты возбуждения. В ЦНС имеются все типы, на периферии – D₁ и D₂.

D₁: сосуды почки, брыжейки – расширение.

D₂: аксоны – ↓ выброса норэпинефрина и дофамина.

Агонисты дофамина (рис.8.8).

Рисунок 8.8. Агонисты дофамина

Допамин

Происхождение. Это дофамин. Предшественник норэпинефрина.

Места секреции. Сосуды почки и брыжейки, базальные ганглии.

Механизм действия. Возбуждает дофаминовые, а также β₁- и α₁-адренорецепторы.

Действие

Сердечно-сосудистая система. ↑ Частоту и силу сокращений (β₁). В ↑ дозах суживает сосуды (α₁).

Сосуды почек и брыжейки. Расширяет (D₁). ↑ Кровоток в органах брюшной полости и клубочковая фильтрация (рис.8.9).

Рисунок 8.9. Клинически важные эффекты изопреналина и допамина

Применение. Шок (кроме кардиогенного, там предпочтение отдают добутамину).

Побочное действие. Тахикардия, снижающая эффективность кровообращения. Кратковременное (быстро метаболизируется).

Фенолдопам

Механизм действия. D ₁-агонист.

Действие. Сильнее допамина расширяет сосуды почек и брыжейки.

Применение. Сердечная и острая почечная недостаточность, гипертонический криз.

Побочное действие большинства адренергических агонистов. Тошнота, головная боль. Кровоизлияние в ЦНС (следствие ↑АД). Малосонница, сверхактивность, тремор и страх (следствие стимуляции симпатической системы). При передозировке – состояние, напоминающее параноидную шизофрению. Синусовая тахикардия, аритмии (следствие ↑ проводимости и возбудимости миокарда). Стимуляция сердца может привести к стенокардии и инфаркту миокарда. Предельная осторожность – при лечении стариков, больных артериальной гипертензией и стенокардией. Эпинефрин может вызвать отек легкого (рис. 8.10).

Рисунок 8.10. Побочное действие адренергических агонистов

Резюме (табл. 8.2.)

Таблица 8.2. Применение адренергических агонистов

Фармакологическая группа	Лекарственные средства	Применение
КАТЕХОЛАМИНЫ быстрое начало и короткая продолжительность действия; не назначаются через рот. Не проникают через гематоэнцефалический барьер	Изопреналин	Острый приступ бронхиальной астмы (ингаляционно) Для стимуляции сердца
	Добутамин	Острая сердечная недостаточность (кардиогенный шок)
	Эпинефрин	Острый приступ бронхиальной астмы Анафилактический шок Для удлинения действия местных анестетиков
	Норэпинефрин	Шок
	Допамин	Шок
НЕ КАТЕХОЛАМИНЫ В сравнении с катехаламинами: действуют дольше, эффективны при приеме через рот	Фенилэфрин	Насморк Суправентрикулярная тахиаритмия
	Нафазолин	Насморк
	Клонидин	Артериальная гипертензия
	Сальбутамол	Бронхоспазм
	Фенотерол	Преждевременные роды
	Амфетамин	Как стимулятор ЦНС для лечения детей с синдромом нарушения внимания
	Эфедрин	Насморк. Бронхиальная аст- ма
	Метараминол	Острая гипотензия