Содержание

Том 1

Часть I. Общая фармакология 4

1. Введение в фармакологию 4

2. ФАРМАКОКИНЕТИКА 27

Составные части: 1) всасывание, 2) распределение и метаболизм, 3) выведение лекарственных средств (рис. 2.1). 27

28

Пути введения лекарственных средств: 1) энтерально, 2) парентерально. 28

1. Перорально 28

Преимущества: 1) удобство, 2) ↑ поверхность всасывания, 3) менее резкие колебания концентрации лекарственных средств в плазме, чем при парентеральном. 28

Недостатки. 1. Первичный метаболизм в печени. Кровь с лекарственным средством из тонкого кишечника по воротной вене попадает в печень. Лекарственное средство может метаболизироваться до распределения в других тканях. [Например, > 90 % нитроглицерина разрушается при однократном прохождении через печень] (рис. 2.3). 29

3. Ингаляционно. Используют: 1) аэрозоли, 2) газы, 3) летучие жидкости, 4) порошки. [Примечание. Противопоказана ингаляция: норэпинефрина, хлористого кальция (некроз легких), бикарбоната натрия (↓ синтез сурфактанта с развитием ателектазов)]. 30

Всасывание лекарственных средств. Это их поступление из места введения (ЖКТ, мышцы и т.д.) в кровь. 33

2. Активный транспорт. Всасываются большие водорастворимые молекулы, которые не прошли через сито (например, флуоурацил). Необходим белок-переносчик. Расходуется АТФ. Лекарственное средство способно всасываться против градиента. 33

3. Пассивная диффузия. Всасываются жирорастворимые молекулы любого размера (например, фенобарбитал). Растворяются в липидном бислое мембран эпителия ЖКТ. Ведущая сила – градиент. 33

4. Пиноцитоз. Всасывание лекарственных средств по типу питания амёбы. Выпячивается мембрана эпителия ЖКТ. Захватывается лекарственное средство. Образуется вакуоль. Движется в сторону капилляра (например, жирорастворимые витамины) (рис. 2.4). 33

Определение биодоступности. Площадь под кривой концентрации лекарственного средства в плазме от времени при введении через рот или другим путем, за исключением внутривенного, делят на таковую при внутривенном введении и умножают на 100 (рис. 2.6). 37

1. Распадаемость таблетки. [Например, быстрораспадаемый шипучий аспирин Упса имеет бóльшую биодоступность, чем обычный]. 37

Связывание лекарственных средств с белками. Связанное с белками плазмы лекарственное средство – большая молекула. Замедляется его выход из сосудистого русла. 39

Модели распределения лекарственных средств: 1) однокамерная, 2) двухкамерная. 39

Водные компартменты организма. В организме человека массой 70 кг условно выделяют 3 водных компартмента, в которых движется лекарственное средство: 1) плазма – 4 литра; 2) межтканевая жидкость (МТЖ, лимфа) – 10 литров; 3) внутриклеточная жидкость – 28 литров (рис. 2.8). [Примечание. В организме детей воды больше, чем у взрослых]. 40

Окончательное распределение лекарственных средств, кажущийся объём распределения. Вместо равномерного распределения лекарственных средств в различных компартментах наблюдается его захватывание компонентами клеток (например, липидами – в адипоцитах и мембранах клеток, белками – в плазме и внутри клеток, нуклеиновыми кислотами – в ядрах). Поэтому объем, в котором распределяется лекарственное средство, – кажущийся. 41

Период полувыведения. Это время, в течение которого концентрация лекарственного средства в плазме ↓ в 2 раза. Если период полувыведения 5 часов, то в течение 10 часов концентрация лекарственного средства в плазме ↓ на 75%. Показатель ↑ при: 1) ↓ почечного кровотока (например, при кровотечении); 2) ↓ элиминации лекарственных средств (например, при заболеваниях почек); 3) ↓ скорости их метаболизма (например, при заболеваниях печени). 43

Биотрансформация. Печень – основное место биотрансформации лекарственных средств. 43

Реакции метаболизма лекарственных средств. Почки не могут выводить жирорастворимые молекулы. Они проходят через мембраны эпителия канальцев и попадают из мочи в кровь. Поэтому жирорастворимые молекулы метаболизируются в печени до водорастворимых. 43

Факторы, изменяющие биотрансформацию лекарственных средств: 1) генетические (генетический полиморфизм ферментов метаболизма), 2) курение, 3) пестициды, 4) возраст, 5) пол, 6) другие лекарственные средства, 7) эндогенные соединения, 8) заболевания. 44

Многие лекарственные средства (например, фенобарбитал) вызывают индукцию цитохромов Р450 (↑ его содержания). ↑ Метаболизм как самого лекарственного средства, так и других лекарственных средств, подвергающихся биотрансформации цитохромами Р450 (рис. 2.12). 44

45

↓ Метаболизма лекарственных средств. Встречается при конкуренции между лекарственными средствами (например, эритромицин) за цитохромы Р450. 45

Выведение (элиминация) лекарственных средств и/или их метаболитов. Осуществляется: почками, ЖКТ, легкими; молочными, слезными, потовыми железами. Элиминация более длительна, чем всасывание. 45

Количественные показатели скорости выведения лекарственных средств: 1) период полувыведения, 2) константа скорости элиминации; 3) клиренс (см. выше). 45

РЕЗЮМЕ. На своем пути к достижению цели (места действия) лекарственное средство преодолевает препятствия. Может ↓ его всасывание, ↑ его связывание с альбумином (лекарственное средство оказывается в «ловушке» в плазменном компартменте). Водорастворимые лекарственные средства не проходят через гематоэнцефалический и тестикулярный барьеры. В печени происходит интенсивный метаболизм многих из них. Попадая в клетки, лекарственные средства могут захватываться различными органеллами. После связывания с рецептором развивается фармакологический эффект. 45

2. ФАРМАКОДИНАМИКА 47

3. Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику 62