3 курс / Фармакология / ФАРМАКОГЕНЕТИКА_АНТИПСИХОТИКИНДУЦИРОВАННЫХ_ЭКСТРАПИРАМИДНЫХ_РАССТРОЙСТВ

Глава III.

4.Kapur S., Seeman P. Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the action of atypical antipsychotics?:a new hypothesis // American Journal of Psychiatry. 2001; 158(3): 360–369. doi:10.1176/appi. ajp.158.3.360.

5.Quetiapine — DrugBank. Drugbank.ca. https:// www.drugbank.ca/drugs/ DB01224. Published 2019. Accessed August 26, 2019.

6.Gefvert O., Lundberg T., Wieselgren I. M., Bergström M., Långström B., Wiesel F. et al. D2 and 5HT2A receptor occupancy of different doses of quetiapine in schizophrenia: a PET study // European Neuropsychopharmacology. 2001; 11(2): 105–110. doi:10.1016/S0924-977X(00)00133-4.

7.Клиническая психофармакогенетика под ред. Р. Ф. Насыровой, Н. Г. Незнанова. — СПб: Издательство ДЕАН, 2019. — 405 с.

Клозапин

Клозапин (КЗП) — производное дибензодиазепина, АП II генерации. . В основном КЗП применяется при фармакорезистентной шизофрении, являясь в этом случае наиболее эффективным среди прочих АП II генерации [1].. Несмотря на лидирующие показатели эффективности при фармакорезистентной шизофрении

идругих психических расстройствах, резистентных к терапии, монотерапию КЗП получает менее 1% пациентов.. Столь малая доля пациентов объясняется риском развития смертельно опасных НР при эмпирическом подборе как самого КЗП, так и его оптимальной дозировки [2–4]..

КЗП оказывает антипсихотическое действие в основном за счет связывания с несколькими подтипами серотониновых рецепторов, хотя фактический механизм действия КЗП еще не выяснен [5].. КЗП обладает высокой аффинностью к серотониновым рецепторам подтипа 2А (5-HT2A), значительно ингибирует подтип кортикального рецептора 5-HT2A [6].. Кроме того, ряд исследований показал, что системное введение КЗП пациентам с шизофренией приводит к насыщению 84–90% 5-HT2-кортикальных рецепторов [7].. Последние обусловливают антидепрессивное, анксиолитическое и растормаживающее действие.. КЗП имеет относительно низкую аффинность к D2

иD3-рецепторам, однако их участие в антипсихотическом эффекте до сих пор неоднозначно: при отмене КЗП замечено повышение плотности постсинаптических D3-рецепторов, сконцентрированных в вентральном стриатуме [8].. И напротив, плотность D3-рецепторов была снижена у тех пациентов, которые продолжали прием препарата [9].. Показано непосредственное воздействие КЗП на рецепторы GABA(B) [10].. Являясь агонистом GABA(B)-рецепторов и положи-

60

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Факторы риска антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств

тельным аллостерическим модулятором, КЗП уменьшает выраженность двигательных нарушений [11]. . КЗП способствует высвобождению глутамата и D-серина из астроцитов, являясь агонистом глицинового сайта связывания N-метил-D-аспартат (NMDA)-ре- цепторов [12], снижает экспрессию астроцитарных переносчиков глутамата и предотвращает нарушения в экспрессии одноименного рецептора, спровоцированные его антагонистами [13, 14]..

Фармакогенетические маркеры безопасности КЗП включают: гены изоферментов цитохрома Р450 печени (1A2, 2D6, 2C19, 3A43); бел- ков-переносчиков (ABCB1, ABCC1, ABCG2); УДФ-глюкуронозил- трансферазы 1-4 (UGT1A4), миелопероксидазы (MPO); гены изо- форм-дофаминового рецептора (DRD1-5)..

Таблица 11.

Фармакогенетические маркеры безопасности клозапина [15]

61

62

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Факторы риска антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств

Продолжение табл. 11.

63

64

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Факторы риска антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств

Продолжение табл. 11.

65

66

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Факторы риска антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств

Окончание табл. 11.

*Ввиду повышенной склонности к индукции фермента табакокурением. .

**Снижает риск возникновения сахарного диабета, повышает уровень норКЗП в ПК.. 1 — По шкале Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS).. 2 — В основном у мужчин.. 3 — Показана ассоциация только в афроамериканской группе.. 4 — Показана ассоциация только в европеоидной группе.. 5 — По шкале BPOS, составляющей шкалы the Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS).. 6 — По шкале BNEG, составляющей шкалы the Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS).. 7 — Повышает риск возникновения припадков.. 8 — Доказана ассоциация носительства ОНВ с шизофренией..

Список литературы

1.Wilson W. H. Time required for initial improvement during clozapine treatment of refractory schizophrenia // American Journal of Psychiatry. 1996; 153(7):951–952. doi:10.1176/ajp.153.7.951.

2.Ronaldson K. J., Fitzgerald P. B., McNeil J. J. Clozapine-induced myocarditis, a widely overlooked adverse reaction // Acta Psychiatr Scand. 2015; 132(4):231–240. doi:10.1111/acps.12416.

67

Глава III.

3.Stubbs B., Vancampfort D., de Hert M., Mitchell A. J. The prevalence and predictors of type two diabetes mellitus in people with schizophrenia: a systematic review and comparative meta-analysis // Acta Psychiatr Scand. 2015; 132(2):144–

157.doi:10.1111/acps.12439.

4.Manu P., Dima L., Shulman M., Vancampfort D., De Hert M., Correll C. Weight gain and obesity in schizophrenia: epidemiology, pathobiology, and management // Acta Psychiatr Scand. 2015; 132(2):97–108. doi:10.1111/ acps.12445.

5.Ashby C., Edwards E., Harkins K., Wang R. Differential effect of typical and atypical antipsychotic drugs on the suppressant action of 2-methylserotonin on medial prefrontal cortical cells: a microiontophoretic study // Eur J Pharmacol. 1989; 166(3):583–584. doi:10.1016/0014-2999(89)90382-8.

6.Meltzer H. Y., Nash J. F. Effects of antipsychotic drugs on serotonin receptors // Pharmacological Reviews 1991; 43(4):587–604.

7.Nordström A. L., Farde L., Halldin C. High 5-HT 2 receptor occupancy in clozapine treated patients demonstrated by PET // Psychopharmacology (Berl). 1993; 110(3):365–367. doi:10.1007/bf02251294.

8.Farde L., Nordström A., Nyberg S., Halldin C. D2 and 5-HT2 receptor occupancy in antipsychotic drug treated patients // European Neuropsycho­ pharmacology. 1994; 4(3):221–223. doi:10.1016/0924-977x(94)90051-5.

9.Grinshpoon A., Valevski A., Moskowitz M., Weizman A. Beneficial effect of the addition of the 5-HT 2A/2C and α2 antagonist mianserin to ongoing haloperidol treatment in drug-resistant chronically hospitalized schizophrenic patients // Euro­ pean Psychiatry. 2000; 15(6):388–390. doi:10.1016/s0924-9338(00)00507-1.

10.Wu Y., Blichowski M., Daskalakis Z.J., Wu Z., Liu C. C., Cortez M. A. et al.

Evidence that clozapine directly interacts on the GABAB receptor // Neuroreport. 2011; 22(13):637–641. doi:10.1097/wnr.0b013e328349739b.

11.Wierońska J. M., Kusek M., Tokarski K., Wabno J., Froestl W., Pilc A. The GABA B receptor agonist CGP44532 and the positive modulator GS39783 reverse some behavioural changes related to positive syndromes of psychosis in mice // British Journal of Pharmacology. 2011; 163(5):1034–1047. doi:10.1111/j.1476-5381. 2011.01301.x.

12.Tanahashi S., Yamamura S., Nakagawa M., Motomura E., Okada M. Clozapine, but not haloperidol, enhances glial D-serine and L-glutamate release in rat frontal cortex and primary cultured astrocytes // British Journal of Pharmacology. 2012; 165(5):1543–1555. doi:10.1111/j.14765381.2011.01638.x.

13.Xi D., Li Y. C., Snyder M. A., Gao R. Y., Adelman A .E., Zhang W. et al. Group II metabotropic glutamate receptor agonist ameliorates MK801-induced dysfunction of NMDA receptors via the Akt/GSK-3β pathway in adult rat prefrontal cortex // Neuropsychopharmacology. 2011; 36(6):1260–1274. doi:10.1038/npp.2011.12.

14.Clozapine online registry/www.bji.is. Bji.is. http://www.bji.is/wp-content/ themes/vantage/inc/panels-lite/clozapine.82.4167.44.php. Published 2019. Acces­ sedAugust­ 25, 2019.

15.Клиническая психофармакогенетика / Под ред. Р. Ф. Насыровой, Н. Г. Незнанова. — СПб: Издательство ДЕАН, 2019. — 405 с.

68

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Факторы риска антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных расстройств

Оланзапин

Оланзапин (ОЛП) — производное тиенобензодиазепина, АП II генерации, имеющий структурное сходство с клозапином.. ОЛП является ЛС первой линии, применяемым при шизофрении [1].. В этом случае эффективен как при обострениях (в том числе при раннем дебюте шизофрении [1]), так и в качестве средства длительной противорецидивной терапии [2].. ОЛП может быть применен в случае других психотических расстройств, сопровождающихся выраженной продуктивной симптоматикой: при стимуляторных психических расстройствах [3], острых и смешанных маниакальных эпизодах в рамках биполярного аффективного расстройства [4]..

Конкретный механизм антипсихотической активности ОЛП на данный момент полностью не изучен.. ОЛП обладает большей аффинностью к 5-HT2A-рецептору по сравнению с D2-рецептором [5].. Блокирует M3-холинорецепторы, обусловливая этим спектр метаболических НР (в том числе АП-индуцированный сахарный диабет) [6].. Проявляет сравнительно низкую аффинность к 5-HT1A, гамма-ами- номаслянной кислоте (ГАМК), β-адренорецепторам, а также к бензодиазепиновому сайту связывания рецептора ГАМК [7].. Антагонизм к H1-гистаминовым рецепторам обуславливает выраженную седацию, а также способствует АП-индуцированному набору веса.. Последний, кроме того, может быть обусловлен блокадой 5-HT2C-и D2-рецепто- ров [8].. Наряду с КВП, ОЛП способен нормализовать нейтротрансмиссию дофамина, быстро диссоциируя от D2-рецепторов [9].. Аналогичным образом способен воздействовать на 5-HT2A-рецепторы коры лобной доли, смягчая негативную симптоматику [10]. . Фармакогенетические маркеры, влияющие на фармакокинетику ОЛП (табл.  12): гены рецептора дофамина (DRD2), глутатион -S-трансфе- разы (GSTM3), изоформ цитохрома Р450 (CYP3A5, CYP1A2, CYP1A1, CYP2D6, CYP2C9), флавиносодержащей монооксигеназы (FMO1, FMO3), УДФ-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A4, UGT1A1), анкиринового повтра или протеинкиназы — PKK2 (ANKK1), рецептора ароматических углеводороводов, или арил-рецептора (AHR), белка множественной лекарсвенной устойчивости (ABCB1), холин аце- тил-трансфразы (CHAT), интерлейкина 1α (IL1A)..

69