гают специальной очистке от недопустимых химических примесей и частично от пирогенов (ситуацион­ ная задача 16).

РАСТВОРЕНИЕ лекарственных и вспомогательных веществ проводят в реакторах, представляю­ щих собой емкости, рабочая поверхность которых выполнена из инертных материалов (определенные марки нержавеющей стали, эмаль, стекло). Реакторы оснащены тихоходными мешалками, системой коммуникаций для подачи растворителя, слива готового раствора и ввода острого пара для стерили­ зации, системой подогрева (паровой рубашкой), средствами контроля параметров растворения (тер­ мометр). Все составные элементы системы герметизированы и проходят контроль чистоты и стериль­ ности.

Лекарственные и вспомогательные вещества взвешивают на весах, растворитель отмеривают с помощью мерника и подают в реактор. В реактор подают требуемое количество растворителя, в ко­ тором в первую очередь растворяют стабилизаторы, солюбилизаторы, вещества, регулирующие рН раствора, и только затем лекарственные вещества. Если растворение осуществляют при нагревании, то перед наполнением инъекционный раствор охлаждают до 20 0С. Раствор для инъекций до фильтрования подвергают полному химическому контролю: на подлинность, содержание лекар­ ственных и вспомогательных веществ, рН раствора.

СТАБИЛИЗАЦИЯ РАСТВОРОВ. Причинами порчи лекарств чаще всего являются окислительновосстановительные реакции, процессы гидролиза и контаминация микроорганизмами. Анализ ли­ тературных данных дает основание выделить две группы методов стабилизации лекарств, используе­ мых в современной химико-фармацевтической индустрии: химические и физические. Их примене­ ние обусловлено природой и свойствами лекарственных веществ, видом лекарственной формы, уров­ нем технологического процесса производства и физиологической целесообразностью.

Наиболее физиологически оправданным считается метод физической стабилизации лекарств, включающий перекристаллизацию лекарственного вещества, использование неводных раствори­ телей, адсорбентов для обработки растворов лекарственных веществ, метода газовой защиты, спе­ циальных светонепроницаемых материалов.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ

Начало окислительно-восстановительным реакциям в системе может быть положено темпера­ турным воздействием, светом, ионизирующим излучением, ионами металлов (медь, железо, кобальт, никель и др.), сдвигом рН (гидроксильными или водородными ионами). В реакциях аутоокисления для их инициирования достаточно присутствия следов кислорода.

Для стабилизации легкоокисляющихся лекарственных веществ следует создать оптимальные значе­ ния рН растворов, исключить влияние кислорода, катализаторов в процессе изготовления, стерилиза­ ции и хранения лекарственных средств.

Чтобы уменьшить скорость реакции окисления и предотвратить окислительную порчу лекарствен­ ных веществ, необходимо освободить растворитель (дисперсионную среду) от свободного кислоро­ да. Уменьшить содержание свободного кислорода в воде удается нагреванием её до 100 0С и бы­ стрым охлаждением или барботированием через растворитель инертных газов (углерода диоксида, азота и др.)

Для повышения стойкости растворов легкоокисляющихся веществ: аминазина, аскорбиновой кислоты, витамина А, алкалоидов спорыньи и др. используют метод “газовой защиты”. Он заключается в том, что приготовление и наполнение растворов ведут в токе инертных газов. Этот метод более эффекти­ вен по сравнению с кипячением: содержание следов кислорода составляет 0,18 мг в случае газовой защиты и 1,4 мг после кипячения на 1 л раствора.

Для защиты ЛВ в растворе от фотолитического действия света применяют специальные светоне­ проницаемые материалы. Так раствор фенотиазина изготавливают при красном свете и хранят в упа­ ковке из светозащитного стекла.

Однако для большинства лекарственных веществ опасно присутствие даже незначительного коли­ чества свободного кислорода в растворе, так как он может инициировать цепные реакции окислитель­ ного разложения. В этих случаях используют стабилизацию лекарственных веществ химическими методами, вводя вспомогательные вещества (стабилизаторы и антиоксиданты), подбирая соответ­ ствующие растворители, обеспечивающие стабильность препарата, и переводя нерастворимые ЛВ в растворимые соли или комплексы.

Применение антиоксидантов основано на их способности реагировать со свободными радикалами или препятствовать разложению гидропероксидов на свободные радикалы. К первой группе принадле­ жат фенол, аминофенол, парааминофенол, нафтолы, фенил-альфа-нафтиламин. К антиоксидантам, разрушающим гидропероксиды и, тем самым, замедляющим окислительные реакции относят соли сернистой кислоты и органические соединения серы (натрия сульфит, натрия метабисульфит, натрия бисульфит, натрия тиосульфат, тиоглицерол, тиосорбит, тиомочевина, тиогликолевая кислота, цистеи­ на гидрохлорид, унитиол, ронгалит). Действие некоторых антиоксидантов может быть основано на их низком окислительно-восстановительном потенциале, за счет которого антиоксиданты, по-видимому, (в первую очередь) взаимодействуют с кислородом, сохраняя, таким образом, лекарствен

28

ное вещество (аскорбиновая и изоаскорбиновая кислоты, пропилгаллат, гидрохинон, хлорбутанол). В качестве жирорастворимых антиоксидантов для неводных растворов рекомендуют использовать аль­ фа-токоферол, бутилокситолуол, бутилоксианизол, пропилгаллат, аскорбинпальмитат, кверцетин, кис­ лоту нордигидрогваятетовую и их синтетические смеси.

Аскорбиновая кислота легко окисляется с образованием фармакологически неактивной 2,3 –дикето­ гулоновой кислоты. В щелочной среде и в присутствии тяжёлых металлов процесс окисления ускоря­ ется. Раствор аскорбиновой кислоты 5% стабилизируют, вводя антиоксиданты (таблица 9). Так как раствор аскорбиновой кислоты имеет кислую реакцию (рН 2,6-2,8) и при введении вызывает болевые ощущения, то для нейтрализации прибавляют 23,85 г натрия гидрокарбоната на 1 л раствора.

Рисунок 3. Технологическая схема производства инъекционных растворов в ампулах

30

Таблица 9.

▪Глазные лекарственные средства

1.▪ Для нанесения на открытые раны и ожоги

▪Другие лекарственные средства, к которым предъявляется требование «стерильность»»

31

Сменив термическую стерилизацию на стерилизующую фильтрацию, можно приготовить 5%-ный раствор глюкозы без стабилизатора со сроком годности три года. Большое значение имеет качество глюкозы. В соответствии с ФС 42-2419-86 производится глюкоза безводная, содержащая 0,5% воды, вместо 10%. Она отличается растворимостью, прозрачностью, цветом раствора. Срок годности пять лет.

Теоретические вопросы стабилизации глюкозы сложны и недостаточно изучены до настоящего вре­ мени.

Пути деструкции глюкозы. Углеродная цепь моносахаридов соединена с большим числом элек­ троотрицательных гидроксильных групп, которые вызывают значительный индукционный эффект в цепи. Появление положительного заряда на атомах углерода способствует облегчению нуклеофиль­ ной атаки молекулы и разрыва углеродной связи. Поэтому моносахариды нестойки к щелочам и окис­ лению.

Глюкоза в обычном состоянии находится в неактивной циклической форме и первым этапом де­ струкции следует считать раскрытие цикла и образование реакционной ациклической молекулы, кото­ рая под действием температуры или других внешних факторов подвергается дегидратации, окисле­ нию, изомеризации или полимеризации.

Таблица 11.

Стабилизация растворов глюкозы, натрия хлорида изотонического и кальция хлорида

В кислой среде происходит дегидратация глюкозы с образованием на первой стадии ендиолов, из ко­ торых в свою очередь образуются диоксигексазоны, последние дегидратируются с образованием 5-ок­ симетилфурфурола (5-ОМФ).

При значениях рН 3,0-5,0 все процессы замедлены. 5-ОМФ образуется также при термообра­ ботке щелочных растворов глюкозы и его количество резко возрастает с увеличением щёлочности. 5- ОМФ при нагревании подвергается окислению и полимеризации преимущественно без раскрытия цик­ ла, с образованием фуранкарбоновых кислот.

Полимеризацией 5-ОМФ частично объясняется появление окраски термообработанных раство­ ров глюкозы.

Наряду с дегидратацией глюкоза подвергается окислению в щелочной среде. В результате окис­ ления по данным ГЖХ образуется набор высоко- и низкомолекулярных кислот:

Лактон эритроновой кислоты – 1,3%

Исключение из реакционной системы кислорода (замена его инертным газом) приводит к накоплению того же набора кислых продуктов, но в других соотношениях и с гораздо меньшей скоростью. Ионы железа окисляют глицериновую кислоту до диоксида углерода.

Процесс окисления глюкозы при высоких температурах (выше 1500С) сопровождается расщеплением на различные фрагменты: углерода оксид, углерода диоксид, формальдегид, уксусная, муравьиная и другие кислоты, альдегиды, кетоны.

.

Стабилизация растворов солей, образованных слабыми основаниями и сильными кислотами

33