3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

A comparison of schizophrenic and depressed neurotic patients. Br J

Psychiatry 1976; 129: 125-137.

28.Vaughn CE, Snyder KS, Jones S, Freeman WB, Fal-loon IRH. Family factors in schizophrenic relapse. Replication in California of British research on expressed emotion. Arch Gen Psychiatry 1984; 41: 1169-1177.

29.Falloon IRH, Boyd JL, McGill CW, Razani J, Moss HB, Gilderman AM. Family management in the prevention of exacerbations of schizophrenia. A controlled study. N Engl J Med 1982;

306:1437-1440.

30.Goldstein MJ, Rodnick EH, Evans JR, May PRA, Steinberg MR. Drug and family therapy in the aftercare of acute schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 1978; 35:1169-1177.

31.Hogarty GE, Goldberg SC, Schooler NR, Ulrich RE Collaborative Study Group. Drug and sociothe-rapy in the aftercare of schizophrenic padents. II. Two-year relapse rates. Arch Gen Psychiatry 1974; 31: 603-608.

32. Hogarty GE, Schooler NR, Ulrich R, Mussare F, Ferro P, Herron E. Fluphenazine and social therapy in the aftercare of schizophrenic patients. Relapse analyses of a two-year controlled study of fluphenazine decanoate and fluphenazine hydrochloride. Arch Gen Psychiatry 1979; 36: 1283-1294.

33.Hogarty GE, Anderson CM, Reiss DJ, et al. Family psychoeducation, social skills training, and maintenance chemotherapy in the aftercare treatment of schizophrenia. II. Two-year effects of a controlled study on relapse and adjustment. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 340347.

34.Leff J, Berkowitz R, Shavit N, Strachan A, Glass I, Vaughn C. A trial of family therapy versus a relatives' group for schizophrenia. Two-year follow-up. BrJ Psychiatry 1990; 157: 571-577.

35.Tarrier N, Barrowclough C, Vaughn C, et al. The community management of schizophrenia. A controlled trial of a behavioural intervention with families to reduce relapse. Br J Psychiatry 1988; 153: 532-542.

Äлинный список побочных эффектов может подрàзумевàть, что многие больные могут в знàчительной мере стрàдàть от большинствà из них. Íà сàмом деле, большинство больных переносит побочное действие àнтипсихотиков в незнàчительной степени, в виде преходящей сухости во рту или легкого треморà. Ê счàстью, эти явления редко бывàют тяжелыми и необрàтимыми. Îбычно осложнения терàпии àнтипсихотическими препàрàтàми не превосходят по тяжести осложнений при других видàх лекàрственной терàпии.

Îстрые экстрàпирàмидные побочные симптомы

Îструю побочную экстрàпирàмидную симптомàтику (ÇÏÑ) можно подрàзделить нà три кàтегории:

•Ïàркинсонический синдром.

•Îстрàя дистония.

•Àкàтизия.

Áолее высокàя чàстотà ÝÏÑ связàнà с применением высокопотенцировàнных препàрàтов, тàких кàк гàлоперидол или флуфенàзин.

Ïàркинсонический синдром хàрàктеризуется тàкими явлениями, кàк мàскообрàзное лицо, тремор в состоянии покоя, мышечнàя ригидность, шàркàющàя походкà и двигàтельнàя зàторможенность. Áолее мягкàя формà может проявляться кàк притупление эмоций (внешне нàпоминàющее àпàтию с отсутствием естественности проявления эмоций) и относительным снижением социàльного функционировàния. Ýти явления могут быть ошибочно приняты зà признàки шизофренического дефицитàрного синдромà или постпсихотической депрессии — (необщительность, àпàтия и интеллектуàльное снижение). Îписывàемàя симптомàтикà идентичнà идиопàтическому пàркинсонизму и под-

дàется воздействию àнтипàркинсонических средств (нàпример, бензтропинà). Ìышечнàя ригидность и àкинезия купируются с помощью àмàнтàдинà. Èногдà применение нейролептиков может вызывàть состояние, àнàлогичное àкинетическому мутизму, нàпоминàющее кàтàтонию, которое тàкже купируется àмàнтàдином.

Äистопию состàвляют тàкие явления, кàк кривошея, зàпрокидывàние головы, спàзм глàзодвигàтельных мышц и опистотонус.

Àкàтизией нàзывàется состояние двигàтельного беспокойствà, проявляющееся нàсильственным желàнием все время нàходиться в движении и/или невозможностью спокойно нàходиться в сидячем положении. Ýто может ошибочно принимàться зà явления психотической àжитàции, которàя является первичным двигàтельным рàсстройством и не поддàется волевому контролю больного. Îднàко в отличие от психотической àжитàции больной при àкàтизии испытывàет субъективно неприятные ощущения, которые усиливàются при увеличении дозы àнтипсихотического препàрàтà и уменьшàются при нàзнàчении β-блокàторов или бензодиàзепинов.

Ïàркинсонический синдром и àкàтизия чàсто возникàют нà рàнних этàпàх лечения и являются достàточно устойчивыми. Îни тàкже могут появляться после длительного периодà лечения и сочетàться с явлениями поздней дискинезии. ×àстотà возникновения ÝÏÑ не зàвисит от полà и возрàстà, хотя больные пожилого возрàстà чàще стрàдàют от поздней дискинезии. Îднàко существуют половые рàзличия в особенностях проявления ÝÏÑ (нàпример, острàя дистония или àкàтизия и др.).

Õотя эти осложнения имеют довольно хàрàктерную симптомàтику, нà прàктике они чàсто не диàгностируются. Ýто происходит в следующих случàях:

•Äистония может быть принятà зà проявления причудливой мàнерности больных.

•Àкàтизия может быть принятà зà проявления àжитàции.

•Ïàркинсоническàя àкинезия может быть принятà зà проявления негàтивной симптомàтики

— àпàтии или зàтянувшейся постпсихотической депрессии.

Ëечение в остром состоянии

Òочный своевременный диàгноз особенно вàжен в этой ситуàции, тàк кàк ошибочнàя оценкà симптомàтики кàк обострения психозà влечет зà собой увеличение дозировки àнтипсихотического препàрàтà, тогдà кàк необходимо, нàоборот, уменьшàть дозировки или нàзнàчàть àнтипàркинсонические средствà. Â тàких случàях пробное пàрентерàльное нàзнàчение препàрàтов типà проциклидинà, бензтропинà или дифенингидрàминà может в течение нескольких минут купировàть проявления дистонии и тем сàмым помогàет более точно определить диàгноз.

ÝÏÑ чàсто àссоциируется с трудной клинической ситуàцией, поскольку действия могут быть достàточно рàзличными — нàзнàчение àнтипàркинсонических препàрàтов, уменьшение дозировки àнтипсихотического препàрàтà, переключение нà другой препàрàт или комбинàцию этих методов. Ðешение должно диктовàться хàрàктером динàмики состояния больного. Ïри уменьшении вырàженности психотической симптомàтики и стàбильном состоянии больного можно уменьшàть дозировки основного препàрàтà, при вырàженной психотической симптомàтике необходимо использовàть дополнительное нàзнàчение àнтипàркинсонического препàрàтà или переключение нà другой àнтипсихотический препàрàт (последнее тàкже предпочтительно в случàе, если ÝÏÑ огрàничивàет возможности нàрàщивàния дозировки первонàчàльного препàрàтà).

Îстрàя дистония обычно появляется в первые дни или недели после нàчàлà лечения и может возникàть дàже после однокрàтной минимàльной дозировки нейролептикà. Õотя эти состояния могут исчезàть тàк же внезàпно, кàк и появляются, их лечение должно быть интенсивным в силу того, что они психологически особенно неприятны для больного. Èногдà дистония может проявляться в виде лàрингоспàзмà. Â некоторых случàях дистонические проявления устойчивы к стàндàртным нàзнàчениям и могут купировàться пàрентерàльным нàзнàчением диàзепàмà, кофеинà бензоàтà или бàрбитурàтов.

Àкàтизия хорошо купируется нàзнàчением пропрàнололà, бензодиàзепинов, àмàнтàдинà,

àнтихолинергических препàрàтов или переключением нà другой àнтипсихотический препàрàт. Òот фàкт, что β-блокàторы эффективны при лечении àкàтизии, свидетельствует в пользу теории àдренергического мехàнизмà возникновения осложнения. Ýффективность пропрàнололà подтвержденà результàтàми нескольких исследовàний с использовàнием двойного слепого методà [1-4]. Ýти дàнные позволяют предположить более сложную этиологию àкàтизии, чем просто один из вàриàнтов ÝÏÑ. Íàзнàчение бензодиàзепинов (клонàзепàм, диàзепàм или лорàзепàм) могут тàкже уменьшàть вырàженность симптомàтики [3,5-10]. Ýти средствà нàзнàчàются в тех случàях, когдà существуют противопокàзàния для использовàния пропрàнололà [11].

Ïрофилàктическое лечение

Âопрос об обязàтельности профилàктического нàзнàчения àнтипàркинсонических средств

всем больным, принимàющим нейролептики, является спорным. Ïротив него имеются следующие àргументы:

•Ó многих больных ÝÏÑ никогдà не возникàет.

•Óпомянутое профилàктическое лечение в свою очередь может вызывàть осложнения в

виде сухости во рту, рàсстройствà зрения, помрàчения сознàния, зàдержки мочеиспускàния и иногдà непроходимости кишечникà.

•Äлительное применение этих препàрàтов может вызвàть кàриес зубов и дивертикулез.

•Ó больных может проявляться токсическое воздействие этих препàрàтов нà психическое состояние, что в тяжелых случàях ведет к дезориентировке, рàсстройству крàтковременной пàмяти и гàллюцинàторным рàсстройствàм.

•Óвеличение стоимости лечения.

•Àнтихолинергические средствà могут вызывàть чувство эйфории, что чàсто ведет к злоупотреблению этими препàрàтàми.

Âместе с тем приведем следующие àргументы в его пользу:

•ÝÏÑ чàсто причиняет сильные стрàдàния больному, особенно в àмбулàторных условиях.

•Äиàгностикà ÝÏÑ достàточно сложнà и чàсто этà симптомàтикà (в легких случàях) ошибоч-

но принимàется зà психотические проявления.

•Äополнительное нàзнàчение àнтипàркинсонических препàрàтов редко вызывàет серьезные осложнения.

Èсследовàния, в процессе которых нàблюдàлись больные после прекрàщения àнтипàркинсонического лечения, продемонстрировàли, что не у всех больных (10-70%) в этот период рàзвивàется ÝÏÑ. Ýто укàзывàет нà возможную долгосрочную профилàктическую эффективность àнтипàркинсонических препàрàтов.

Èсследовàние в Spring Grove, при котором больным по принципу случàйной выборки нà фоне профилàктического лечения перфенàзи-ном нàзнàчàлись àнтипàркинсонические препàрàты или плàцебо, покàзàли, что в первом случàе ÝÏÑ возникàлà у 10% больных, à во втором — у 27% при одинàковой динàмике улучшения основной клинической симптомàтики [12].

Comaty и др. провели двойное слепое исследовàние с плàцебо контролем, при котором после купировàния острой ÝÏÑ больным основной группы нàзнàчàлся в кàчестве поддерживàющей терàпии бензтропин в мàлых дозàх (2 мг/сут) [13]. ×àстотà повторного возникновения ÝÏÑ в основной и контрольных группàх в последующие 8 дней былà одинàковой.

Âсвоей клàссической рàботе Chien

идр. рàндомизировàнно рàспределили больных хронической шизофренией нà три терàпевтические группы: в первой принимàли флуфенàзинà энàнтàт плюс ежедневно àнтипàркинсонические средствà; во втором принимàли àнти-пàркинсонический препàрàт в течение 5 дней (5 мг/сут) после кàждой инъекции флуфенàзинà энàнтàтà и в третьей принимàли флуфенàзинà энàнтàтà без профилàктического àнтипàр-кинсонического лечения [14]. Â первой и во второй группàх больных чàстотà возникновения ÝÏÑ состàвилà 8-20%, à в третьей - 54%.

Âодной рàботе, основàнной нà оценке историй болезни, укàзывàется, что профилàктическое нàзнàчение àнтипàркинсонических средств в знàчительной степени предотврàщàет* возникновение ÝÏÑ [15].

Ïосле трех месяцев профилàктического àнтипàркинсонического лечения необходимо

проводить постепенную отмену этих нàзнàчений. Ïри повторном возникновении ÝÏÑ возобновление àнтипàркинсонических нàзнàчений тàкже должно периодически сопровождàться попыткàми снижения дозировок. Îпять же одним из вàриàнтов профилàктического лечения ÝÏÑ является переключение нà другой àнтипсихотический препàрàт. Íàименьшую чàстоту возникновения ÝÏÑ обеспечивàет нàзнàчение олàнзàпинà, сертиндолà, клозàпинà и низких дозировок рисперидонà, à нàиболее чàсто ÝÏÑ возникàет при лечении гàлоперидолом, тиотиксеном, перфенàзином, трифлуоперàзином и флуфенàзином. Òиоридàзин, хлорпромàзин, хлорпротиксен и àцетофенàзин зàнимàют с этом смысле промежуточное положение.

Ïоздняя (тàрдивнàя) дискинезия предстàвляет собой следующие пàтологические нàсильственные движения, обычно àссоциирующиеся с длительной (не менее двух лет) нейролептической терàпией [16]:

•Êомплекс нàсильственных движений челюст- но-лицевой мускулàтуры.

•Äвижения губàми по типу чмокàнья, сосàния (нàпоминàет хоботковый рефлекс).

•Õореоàтетоидные движения языкà.

•Æевàтельные движения челюстей.

•Õорееподобные и àтетоидные движения конечностей и чàстей телà.

•Ëюбàя комбинàция этих симптомов.

Óнекоторых больных поздняя дискинезия может проявляться в течение первого годà интенсивной нейролептической терàпии. Â рàботе Êàпе покàзàно, что у больных молодого возрàстà (в среднем 29 лет) чàстотà возникновения поздней дискинезии состàвилà 4% ежегодно в течение первых 5 лет [17]. Ýтот процент несколько выше у больных пожилого возрàстà. Ïри длительном нàблюдении выясняется, что число больных с явлениями поздней дискинезии стàновится постоянным, по всей видимости, зà счет того, что возникновение новых слу-

чàев осложнения урàвнивàется числом больных со спонтàнным выздоровлением. ×àще всего появление поздней дискинезии связàно с уменьшением дозировки или отменой нейролептического препàрàтà. Ñимптомы осложнения исчезàют во время снà, à их интенсивность колеблется в период бодрствовàния больного. Ó некоторых больных эти проявления усиливàются в состоянии волнения и в психотрàвмирующих ситуàциях.

 большинстве случàев этà симптомàтикà не прогрессирует и проявляется достàточно умеренно, но у некоторых больных онà может быть столь вырàженà, что ведет к инвàлидизàции больного.  нàстоящее время не существует нàдежных предикторов вероятности возникновения поздней дискинезии, но при этом в некоторых рàботàх укàзывàется, что нàзнàчение àтипичных àнтипсихотических препàрàтов (клозàпин, рисперидон) может вызвàть àнтидискинетический эффект у отдельных больных [17]. Ñовершенно очевидно, что оценкà всех "зà" и "против" должнà являться вàжной чàстью плàнировàния профилàктического нейролептического лечения.

Äругие поздние синдромы

Îт поздней дискинезии следует отличàть позднее (но в целом возникàющие несколько рàньше поздней дискинезии) проявление рàзличной экстрàпирàмидной симптомàтики — дистонии, àкàтизии и др. Ðàспрострàненность поздней дистонии состàвляет 1,5%. Îнà достàточно устойчивà дàже после отмены нейролептиков и, видимо, имеет иное происхождение, чем поздняя дискинезия, тàк кàк последняя ухудшàется при нàзнàчении àнтихолинергических препàрàтов, эффективных при дистонии. Ëечение поздней дистонии включàет отмену (по возможности) нейролептикà, нàзнàчение àнтихолинергических средств и препàрàтов, вызывàющих истощение дофàминовой системы, тàких кàк резерпин или тетрàбенàзин.

Ôàкторы рискà

Âедущим фàктором рискà кàк в плàне чàстоты возникновения, тàк и в плàне тяжести и длительности поздней дискинезии, явля-

связàть с возможностью появления поздней дискинезии. Òàким обрàзом, теоретически может существовàть связь между применением клозàпинà и поздней дискинезией [28].

Ðисперидон

Èсследовàния с фиксировàнной дозировкой покàзàли, что рисперидон, нàзнàчàемый по 6- 8 мг/сут, редко вызывàет ÝÏÑ. Ìеньшие дозировки препàрàтà облàдàют меньшей терàпевтической эффективностью. Ïри дозировкàх свыше 10 мг/сут чàстотà возникновения ÝÏÑ приближàется к тàковой при применении нейролептиков [29, 30]. Â одном из последних исследовàний покàзàно, что при дозировкàх рисперидонà до 10 мг/сут чàстотà возникновения ÝÏÑ не выше, чем при применении плàцебо [31]. À дозировки свыше 16 мг/сут, по срàвнению со стàндàртными не облàдàют никàким преимуществом в терàпевтической эффективности, но чàще вызывàют острую ÝÏÑ [32].

.Ýти фàкты побудили некоторых специàлистов к утверждению о том, что рисперидон можно нàзвàть àтипичным нейролептиком только при использовàнии низких дозировок. Casey отметил: "Õотя рисперидон и облàдàет достàточно узким диàпàзоном между терàпевтическим действием и вызывàнием ÝÏÑ, он тем не менее имеет нàмного больше преимуществ, чем типичные нейролептики, которые зàчàстую имеют нàмного меньший индекс терàпевтическàя эффективность/побочные эффекты" [24].

Brecher собрàл дàнные о безопàсности рис-перидонà (в дозировке от 7,6 до 9,4 мг/сут) при длительном применении [30], проведя семь исследовàний, в ходе которых больные нàходились под нàблюдением нà протяжении одного годà. Îн пришел к выводу, что дàнные о безопàсности рисперидонà при длительном применении не отличàются от дàнных, укàзàнных в инструкции к препàрàту, которые были основàны нà результàтàх крàткосрочного его применения (в среднем 8 недель). ×àстотà возникновения ÝÏÑ при этом не превосходилà тàковую при крàтковременном применении препàрàтà (по дàнным двух исследовàний с использовàнием двойного слепого контроля онà состàвилà 0,2%). Ïри этом не нàблюдàлось осо-

бых изменений в ÝÝÃ, биохимических и гемàтологических покàзàтелях. Äлительное применение рисперидонà вызывàло незнàчительную прибàвку в весе (1,8-3,3 кг).

Îлàнзàпин

Äàнные доклинических и клинических исследовàний свидетельствуют, что дозировкà, при которой проявляется àнтипсихотический эффект олàнзàпинà ниже, чем тà, при которой нàчинàют формировàться проявления ÝÏÑ. Îднàко результàты рàнних клинических испытàний укàзывàют, что пониженнàя способность олàнзàпинà вызывàть ÝÏÑ соответствует нижней чàсти кривой соотношения дозировки и клинической реàкции, à при повышении дозировки препàрàтà увеличивàется необходимость в àнтипàркинсонических препàрàтàх [33]. Â некоторых исследовàниях покàзàно, что терàпевтическàя эффективность олàнзàпинà повышàется с увеличением дозировки [34]. Òàким обрàзом, олàнзàпин сходен с рисперидоном по нàличию терàпевтического диàпàзонà, в котором àнтипсихотический эффект достигàется без рискà формировàния ÝÏÑ. Ðиск появления неврологических побочных явлений повышàется зà пределàми этого диàпàзонà.

 междунàродном мультицентровом двойном слепом исследовàнии олàнзàпинà для оценки эффективности терàпии и вырàженности ÝÏÑ использовàлись шкàлà Simpson-Angus и Øкàлà àкàтизии Barnes'a. Áольные нàблюдàлись в период лечения острого состояния и нà протяжении последующих 52 недель поддерживàющей терàпии. Ïри этом применение олàнзàпинà было связàно с более низким уровнем возникновения лекàрственного пàркинсонизмà и àкàтизии (р>0,001), à тàкже поздней дискинезии (р<0,003) по срàвнению с применением гàлоперидолà[35].

Îбобщение дàнных вышенàзвàнного мультицентрового исследовàния покàзàло, что 894 больным проводилось лечение олàнзàпином в дозировкàхдо 20 мг/сут, в среднем в течение 237 дней, гàлоперидол нàзнàчàлся 261 больному в дозировкàх до 20 мг/сут в среднем нà протяжении 203 дней [36]. Îбе группы состàвляли

Ñертиндол

Ñоглàсно электрофизиологическим дàнным, сертиндол прàктически не облàдàет способностью вызывàть ÝÏÑ [38]. Ñпособность сертиндолà, рисперидонà, клозàпинà и гàлоперидолà вызывàть ÝÏÑ былà проверенà нà обезьянàх Cebus, предвàрительно сенсибилизировàнных к нейролептическим средствàм. Âсе лекàрственные препàрàты, зà исключением клозàпинà, вызывàли дистонию и пàркинсонические симптомы, но гàлоперидол и рисперидон облàдàли в 50-100 рàз большей способностью вызывàть эти побочные явления, чем сертиндол [39]. Â большинстве клинических испытàний способность сертиндолà вызывàть ÝÏÑ оценивàли по числу больных (в процентàх), которым нàзнàчàли àнтипàркинсонические препàрàты, и по изменению первонàчàльных покàзàтелей по шкàле Simpson-Angus и Øкàле àкàтизии Barnes'a. Ðезультàты рàнних клинических испытàний свидетельствуют, что сертиндол прàктически не облàдàет способностью вызывàть ÝÏÑ и при дозировкàх до 24 мг/сут в этом отношении прàктически не отличàется от плàцебо [4044].

Äоклинические испытàния зипрàзидонà, à тàкже испытàния II и III фàзы позволяют предположить, что этот препàрàт облàдàет низкой способностью вызывàть ÝÏÑ. Ïомимо этого, двигàтельные рàсстройствà, которые можно было связàть с применением зипрàзидонà, были столь редки и незнàчительны, что не требовàли нàзнàчения àнтихолинергических препàрàтов.

Òàким обрàзом, можно отметить, что дàже в тех редких случàях, когдà применение зипрàзидонà (в дозировкàх до 1бÎ мг/сут) вызывàет появление ÝÏÑ, не возникàет необходимости в àнтипàркинсонических препàрàтàх, тàк кàк вырàженность этих побочных явлений незнàчительнà.

Äругие побочные явления со стороны центрàльной нервной системы

Ñудорожные приступы

Èсследовàния нà животных покàзàли, что большинство àнтипсихотических препàрàтов понижàет порог возникновения у них судорожных явле-

ний. Îднàко дàже высокие дозировки дàнных соединений редко вызывàют подобное осложнение у людей. Ïрименение тàких соединений обычно не противопокàзàно больным с эпилептиформными рàсстройствàми, хотя и требует некоторой осторожности. Ïо нàшему мнению, покàзàнное применение àнтипсихотических препàрàтов у больных эпилепсией положительно влияет нà обà типà рàсстройств. Ñлучàи возникновения судорожных явлений в связи с повышением дозировки àнтипсихотического препàрàтà носят исключительный хàрàктер. Íезнàчительное снижение дозировки или дополнительное нàзнàчение противосудорожного препàрàтà эффективно влияет нà психотическую и побочную эпилептиформную симптомàтику.

Êлозàпин облàдàет большей, чем другие àнтипсихотические препàрàты, способностью вызывàть судорожные явления, особенно при дозировкàх 600-900 мг/сут. Ê счàстью, тàкие дозировки нàмного выше стàндàртных терàпевтических дозировок (300-400 мг/сут). Áыстрое нàрàщивàние дозировки клозàпинà тàкже может стàть фàктором, провоцирующим судорожные явления. Ñоглàсно дàнным производителя препàрàтà, чàстотà возникновения судорожных явлений в сопостàвлении с суточными дозировкàми состàвляет:

•меньше 1-2% для дозировок ниже 300 мг;

•3-4% при дозировке 300-599 мг;

•5% при дозировке 600-900 мг.

Ñиндром отмены

Ïрименение àнтипсихотических препàрàтов не связàно с формировàнием клàссического синдромà отмены, который можно нàблюдàть при применении бàрбитурàтов или опиоидных препàрàтов. Îни тàкже не формируют психологическую зàвисимость, кàк психостимуляторы (кокàин, àмфетàмин). Íи люди, склонные к злоупотреблению лекàрственными препàрàтàми, ни сàми больные не испытывàют большой любви к этим препàрàтàм и поэтому никогдà не прибегàют к сàмостоятельному повышению их дозировок. Ñкорее, нàоборот, они охотнее сàмостоятельно прервут лечение, несмотря нà рекомендàции врàчà.

Òем не менее резкое прерывàние àнтипсихотических нàзнàчений àссоциируется с появлением определенных симптомов, обычно в течение первых 2-7 дней, включàя:

•Òошноту и рвоту.

•Ïовышенное потоотделение.

•Îщущения подъемà или понижения темперàтуры.

•Ðàсстройство снà.

•Ðàздрàжительность.

•Ãоловную боль.

Ðезкàя отменà комбинировàнной àнтипси- хотической—àнтипàркинсонической терàпии вызывàет появление не более одного-двух из вышеперечисленных симптомов умеренной степени вырàженности. Â одном из исследовàний было покàзàно, что отменà только одного àнтипсихотического лечения не ведет к появлению этих симптомов, возможно, вследствие продолжения àнтипàркинсонических нàзнàчений. Ïоследующее, спустя 4 недели, прекрàщение у этих же больных àнтипàркинсонических нàзнàчений вызывàет появление симптомов отмены. Ýто позволяет предположить, что дàннàя симптомàтикà является синдромом отмены àнтипàркинсонических препàрàтов. Ñуществуют укàзàния нà появление синдромà отмены у больных, принимàющих только àнтипсихотические препàрàты. Ñледовàтельно, нельзя исключàть возможность того, что их прекрàщение (возможно, из-зà àнтихолинергических свойств) может тàкже вызывàть эти симптомы. ×тобы предотврàтить возврàт имевшейся рàннее побочной пàркинсонической симптомàтики, мы рекомендуем отменять àнтихолинергические и особенно àнтипàркинсонические препàрàты постепенно.

Êлозàпин

Ñимптомы отмены клозàпинà несколько отличàются от тех, которые возникàют в случàе применения типичных нейролептиков [46,47]. Ðезкое прекрàщение нàзнàчений клозàпинà вызывàет·.

•ßвное обострение психотической симптомàтики,

•Óхудшение существовàвших рàнее признàков поздней дискинезии (прежде всего лицевой мускулàтуры).

•Ïоявление рядà сомàтических признàков.

•Áолее быстрое появление признàков отмены, чем в случàе прекрàщения лечения типичными нейролептикàми.

Òàк, нàпример, спустя три недели после отмены гàлоперидолà психическое и неврологическое состояние одного больного остàлось без изменений [48]. Ó того же больного спустя одну неделю после прекрàщения нàзнàчений клозàпинà отмечàлось явное ухудшение психического состояния и появление нàсильственных движений. Ïодобное обострение психотической симптомàтики связывàют с мехàнизмом увеличения высвобождения дофàминà. Íàпример^ изучение последствий резкой отмены лекàрственных препàрàтов нà крысàх покàзàло, что отменà клозàпинà вызывàет повышение высвобождения дофàминà в стриàтум, à гàлоперидолà

— понижение [491· Îбострение дискинезии после отмены клозàпинà предполàгàет, что этот препàрàт, возможно, влияет нà функционировàние дофàминовых рецепторов в стриàрной системе (которые, вероятно, ответственны зà формировàние дискинетических движений).

Ñиндром отмены возникàл после прекрàщения лечения клозàпином (от 4 месяцев до нескольких лет в терàпевтических дозировкàх 200-900 мг/сут). Â исследуемой группе больных, которые были срàзу переведены нà лечение рисперидоном, у одной трети больных клиническое состояние остàвàлось без изменений; у другой трети больных потребовàлось возврàщение к прежнему нàзнàчению клозàпинà, à остàвшàяся треть получàлà комбинировàнное лечение рисперидоном с клозàпином или типичным нейролептиком [50].

Íекоторые рàботы отмечàют появление холинергических симптомов "отдàчи" после отмены терàпии клозàпином [51]. Íàпример, перекрестное исследовàние профиля побочных свойств клозàпинà и рисперидонà продемонстрировàло, что в группе из 10 больных, состояние которых было предвàрительно стàбилизировàно с помощью клозàпинà, при переходе нà рисперидон (через неделю после отмены клозàпинà) долгое время поступàли жàлобы нà общее недомогàние, тошноту, рвоту, понос, àнорексию, плохое нàстроение, беспокойство и

бессонницу [52]. Ñàмо по себе нàзнàчение рисперидонà не купировàло эту симптомàтику, и требовàлось еще определенное время для того, чтобы онà стàлà менее вырàженной. Ïо всей видимости, в этой ситуàции необходимо дополнительное нàзнàчение àнтихолинергических средств. Â ходе другого исследовàния бьио покàзàно, что синдром отмены возникàл, несмотря нà постепенную, в течение трех недель, отмену клозàпинà (после лечения не менее двух лет) с одновременным зàмещением типичным нейролептиком [53]. Ê проблеме отмены клозàпинà относится тàкже следующее:

•Âозникàющие обострения хуже поддàются

повторному лечению типичными нейролептикàми.

•Ïрепàрàты с àнтисеротонинергическими свойствàми (нàпример, рисперидон и ципрогептàдин) до некоторой степени могут быть эффективны при купировàнии психических и сомàтических проявлений синдромà отмены.

•Ñкорость возникновения и тяжесть синдромà отмены былà знàчительно выше, чем в случàях отмены типичных нейролептиков у тех же больных.

•Îбострение чàще возникàло у больных с хорошей терàпевтическÜй реàкцией нà типичные нейролептики, чем у терàпевтически резидентных больных.

•Âо всех случàях клиническàя реàкция нà возобновление нàзнàчений клозàпинà былà достàточно быстрой и очевидной.

•Âероятность обострения после прекрàщения нàзнàчений клозàпинà повышàлàсь сорàзмерно длительности периодà поддерживàющего лечения клозàпином.

Êлиническàя кàртинà обострения после прекрàщения нàзнàчений клозàпинà вырàжàлàсь появлением полного нàборà психотических симптомов — пàрàноидных идей, слуховых гàллюцинàций и дезоргàнизàции мышления. Ýтому предшествовàл короткий продромàльный период с симптомàми непсихотического уровня (ощущение необычности окружàющего, рàсстройствà снà, трудность сосредоточения и беспокойство). Êроме того, ÝÏÑ возникàлà у 7 из 19 больных, хотя у 5 из них эти симптомы появи-

лись при дополнительном нàзнàчении перфенàзинà в процессе постепенной отмены клозàпинà, что укàзывàет нà неспособность последнего блокировàть побочное действие типичных нейролептиков. ÝÏÑ при отмене клозàпинà былà более вырàженà, чем при предшествующем лечении типичными нейролептикàми. Íо ни в одном из этих случàев не возникàлà поздняя дискинезия кàк проявления синдромà отмены.

Îбобщение полученных дàнных исследовàний отмены терàпии клозàпином зàстàвляет нàс подчеркнуть следующее:

•Ïрекрàщение нàзнàчений клозàпинà должно проводиться постепенно.

•Ïри необходимости мгновенной отмены клозàпинà врàч должен быть готов к купировàнию быстро формирующегося вырàженного психотического обострения.

•Ïодобные "психозы отдàчи" должны трàктовàться в рàмкàх синдромà отмены клозàпинà и не имеют связи с нàзнàчàемыми вслед зà клозàпином другими àнтипсихотическими препàрàтàми.

•Áольные, у которых клиническое состояние было стàбилизировàно нà клозàпине, могут быть безопàсно и эффективно переведены нà другие àнтипсихотические препàрàты при условии постепенной, в течение нескольких недель, отмены клозàпинà с одновременным добàвлением повышàющихся дозировок другого àнтипсихотического препàрàтà.

Ñучетом вышескàзàнного стàновится понятной рекомендàция Íàционàльного институтà психического здоровья — больные шизофренией с положительной терàпевтической реàкцией нà клозàпин не должны переключàться нà другие нàзнàчения без достàточно серьезных нà то причин [54]. Òàким обрàзом, нàилучшим способом прекрàщения терàпии клозàпином является его постепеннàя отменà с предвàрительным добàвлением àльтернàтивного àнтипсихотического препàрàтà.

Ðисперидон

Umbricht и Êàпе в своем обзоре исследовàний клинической эффективности и безопàсности рисперидонà пришли к зàключению, что нàи-

более чàсто встречàющимися проявлениями отмены рисперидонà были головокружение (1,5%), тошнотà (1,2%) и àжитàция (1,0%) [31]. Åдинственным сообщением о явлениях отмены при терàпии рисперидоном былà публикàция о случàе гипертонического кризà после резкого прекрàщения лечения [55].

Ñедàтнвный эффект

Ñедàтивный эффект — обычное явление, возникàющее в течение первых дней нàзнàчения àнтипсихотических препàрàтов. Ó некоторых больных достàточно быстро рàзвивàется толерàнтность к этому явлению. Ïри этом больные должны быть предупреждены о нежелàтельности упрàвления àвтомобилем в тàком состоянии. Îднàко чрезмернàя сонливость при этом не возникàет. Âырàженность побочного седàтивного действия обрàтно пропорционàльнà потенцировàнности препàрàтà. Ñледовàтельно, седàтивный эффект в большей степени свойствен клозàпину, хлорпромàзину и тиоридàзину, чем флуфенàзину, гàлоперидолу, тиотиксену или трифлуоперàзину. Ïри необходимости тàкое побочное действие нивелируется уменьшением дозировки препàрàтà, переводом нà менее седирующие нàзнàчения или нàзнàчением препàрàтà перед сном. Ñедàтивный эффект àнтипсихотических препàрàтов в большей степени проявляется у здоровых лиц и, нàпротив, может пàрàдоксàльно àктивировàть психические функции у тяжелых больных зà счет редукции психотической симптомàтики.

Äостàточно сложно отличить изменение когнитивных функций вследствие психозà от изменений, вызвàнных действием психотропных препàрàтов. Òàкие явления, кàк рàсстройствà снà, причудливые сновидения, нàрушение психомоторных функций, усиление психотических переживàний, рàсстройствà ориентировки и сомнàмбулизм, могут нàблюдàться кàк во время àнтипсихотической терàпии, тàк и вне ее. Êàжущееся ухудшение психотического состояния может быть не психопàтологическим проявлением, à элементом àкàтизии. Ðàсстройствà