3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

шения текущего психотического эпизодà может быть кàчественно отличным от процессà появления пàрàноидной реàкции у здоровых лиц. Íекоторые существующие психотические признàки ухудшàются (нàпример, ухудшение кàтàтонии у кàтàтонического больного), но у больных без пàрàноидной симптомàтики не появляются кàчественно новые для них пàрàноидные симптомы. Â этом отношении метилфенидàтà — более мощный препàрàт, чем декстроàмфетàмин, что соответствует предстàвлениям об усилении психотических признàков при высвобождении норàдренàлинà и дофàминà из внутриклеточных, резерпинчувствительных хрàнилищ центрàльных нейронов [10].

 зàключение необходимо укàзàть, что повышеннàя чувствительность к пробной дозировке àмфетàминà у больных в состоянии ремиссии является предиктором вероятного обострения [È].

ДРУГИЕ ПРОВОДЯЩИЕ ПУТИ

Ëюбопытно, что нàзнàчение физостигминà, повышàющего содержàние àцетилхолинà в головном мозге, предшествующее приему метилфенидàты, предотврàщàет провокàцию обострения. Ýто укàзывàет, что ухудшение состояния является следствием дофàминерги- ческого—холинергического дисбàлàнсà [12]. Òем не менее физостигмин сàм по себе не редуцирует психотическое состояние. Ýто покàзывàет, что нà основной процесс не влияет простое изменение холинергического тонусà. Ñовсем недàвно появилось сообщение о том, что никотиновые холинергические рецепторы игрàют вàжную роль в подàвлении чувствительности к внешним шумовым рàздрàжителям. Ýто нàблюдение имеет отношение к описàнному снижению избирàтельности к сенсорным стимулàм у больных шизофренией [13].

Äругие системы (нейротрàнсмиттерные, нейропептидные, нейрогормонàльные) могут тàкже выполнять основную или опосредующую роль в мехàнизме формировàния психозà (см. тàбл. 5.2 и 5.3). Â дополнение к дофàмину, укàзывàется нà знàчение следующих веществ:

•Ñеротонинà.

•Íорàдренàлинà.

•ÃÀÌÊ.

•Ãлутàмàтà.

•Íейропептидов.

Äействительно, ведущей гипотезой относительно того, почему новые препàрàты знàчительно реже вызывàют экстрàпирàмидные рàсстройствà и, вероятно, лучше действуют нà негàтивную симптомàтику, является предстàвление о более мощном воздействии нà серотониновые рецепторы 5-ÍÒ2 типà. Òàким обрàзом, соотношение блокàды 5-HT2/D2 стàновится вàжным покàзàтелем потенциàльной "àтипич-ности" препàрàтà. [14, 15]. Êроме того, новые àнтипсихотические препàрàты отличàются от типичных нейролептиков по профилю действия нà нейрорецепторы. Íàпример, клозàпин

Òàблицà 5.2.

Íовые средствà фàрмàкотерàпии психотических состояний, клàссифицировàнные по способу биохимического действия*

СИСТЕМА ДОФАМИНА

Íеспецифичные D2 àнтàгонисты, нàпример,

Òипичные нейролептики Êлозàпин

Ñпецифичные D2 àнтàгонисты, нàпример, Áензàмиды Ñульпирид Ðàклоприд

D1 àнтàгонисты, нàпример, SCH 23390 SCH 39166

D2 àнтàгонист/àгонист пресинàптических дофàминовых àуторецепторов, нàпример, ÎÐÑ-14597

×àстичный Dг àгонист, нàпример, SDZ HDC912 Òергурид

СИСТЕМА СЕРОТОНИНА

Íеспецифичные 5-ÍÒ2 àнтàгонисты, нàпример,

Òипичные нейролептики Êлозàпин

Ñпецифичные 5-ÍÒ2 àнтàгонисты, нàпример, Ðитàнсерин

СИСТЕМА ДОФАМИН/СЕРОТОНИН Специфичные 5-НТ2 / D2 àнтàгонисты, нàпример, Ðисперидон_

_____________

•Æирным шрифтом Âыделены средствà, доступные для клинического применения в Ñоединенных Øтàтàх или в других стрàнàх.

(Clozaril) — производное дибензотиàзепинà

— имеет сродство к ряду нейромедиàторных рецепторов, включàя некоторые серотониновые

рецепторы (5-ÍÒ1Ñ, 5-ÍÒ3, 5-ÍÒ6 и 5-ÍÒ7), которые могут модулировàть àктивность дофàминà и

тем сàмым формировàть àтипичное действие этого препàрàтà. Êроме того, клинически эффективные дозы клозàпинà, вероятно, действуют кàк àнтàгонисты рецепторов 5-ÍÒ2À и 5-ÍÒ2Ñ [16]. Âозникàющее в результàте повышение ко-

эффициентà 5-HT2/D2 лежит в основе уникàльности àнтипсихотической эффективности клозàпинà [17]. Â клинических дозировкàх клозà-пин имеет несколько более низкую àффинность к D2 рецепторàм, что и определяет его свойство прàктически не вызывàть экстрàпирàмидную симптомàтику и очень незнàчительно влиять нà нейроэндокринную систему [18,19].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Âсе клинически эффективные àнтипсихотические препàрàты блокируют àктивность дофàминовых рецепторов. Äàлее, стимуляция этого

нейротрàнсмиттерà может вызывàть появление психотической симптомàтики или усиливàть существующие психотические симптомы. Àтипичные средствà дифференцировàно действуют нà другие системы (нàпример, 5-ÍÒ), что отличàет их от предшествующих типичных нейролептических препàрàтов. Îни тàкже избирàтельно нàпрàвлены нà определенные дофàминовые трàкты, которые могут иметь отношение к появлению пàтологического состояния и прàктически не зàтрàгивàют те трàкты, которые ответственны зà формировàние нежелàтельных побочных эффектов (нàпример, поздняя дискинезия, экстрàпирàмидные побочные симптомы).

ЛИТЕРАТУРА

1. Johnstone EC, Crowe TJ, Frith CD, Carney MWP, Price JS. Mechanism of the antipsychotic effect in the treatment of acute schizophrenia. Lancet 1978; 1: 848.

2. Meltzer HY. Role of serotonin in the action of atypical antipsychotic drugs. Clin Neurosci 1995; 3: 64-75.

3. Smith RC, Tamminga Ñ, Davis JM. Effect of apo-morphine on schizophrenic symptoms. J Neural Transm 1977; 40 (2): 171-176.

4. Schaffer MG, Davis JM, Tamminga CA. Apomor-phine's antipsychotic activity. Arch Gen Psychiatry 1985: 42: 927.

5.Sharma RP, Javaid Jl, Janicak PG, Davis JM, Faull K. Homovanillic acid in the cerebrospinal fluid: patterns of response after four weeks of neu-roleptic treatment. Biol Psychiatry 1993; 34 (3); 128-134.

6.Sedvall GC, Farde L, Persson A, Wiesel F. Imaging of neurotransmitter receptors in the living brain. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: 995-1005.

7.Wong DF, Wagner HN, Tune LE, et al. Positron emission tomography reveals elevated D-2 dopamine receptors in drug naive schizophrenia. Science 1986; 234: 1558-1563.

8.Farde L, Wiesel FA, Holldin C, Sedvall G. Central D2 dopamine receptor occupancy in schizophrenic patients treated with antipsychotic drugs. Arch Gen Psychiatry 1988; 45: 71-76.

9.Sharma RP, Javaid JL, Pandey GN, Janicak PG, Davis JM. Behavioral and

biochemical effects of methylphenidate in schizophrenic and non-schizophrenic patients. Biol Psychiatry 1991; 30: 459-466.

10.Lieberman JA, Kane JM, Gadaleta D, Brenner R, Lesser MS, Kinon B. Methylphenidate challenge as a predictor of relapse in schizophrenia. Am J Psychiatry 1984; 141: 633-638.

11.Angrist B, Preselow E, Rubinstein M,

Wolkin A,

Rotrosen J. Amphetamine response and relapse risk after depot neuroleptic discontinuation. Psychopharmacology 1985; 85: 277-283.

12.Janowsky DS, EI-Yousef MK, Davis JM. Antagonistic effects of physostigmine and methylphenidate in man. Am J Psychiatry 1973; 130: 1370-1376.

13.Leonard S, Adams C, Breese CR, et al. SchizophreniaBull 1996;22:431-445.

14.Davis JM, Janicak PG, Ayd FA, Preskorn SH. Advances in the pharmacotherapy of psychotic disorders. In: Janicak PG, ed. Principles and practice of psychopharmacotherapy update 1. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1994.

15.Ayd FJ, Janicak PG, Davis JM. Advances in the pharmacotherapy of psychotic disorders II: the novel antipsychotics. In: Janicak PG, ed. Principles and practice of psychopharmacotherapy update 5. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1997.

16.Meltzer HY. Pre-clinical pharmacology of atypical antipsychotic drugs: a selective review. Br J Psychiatry1996; 168 (Suppl 29): 23-31.

17.Meltzer HY, Matsubara S, Lee LC. Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of

dopamine Db D2 and serotonin2 pKi values. J Pharmacol Exp Ther 1989; 25: 238-246.

18.Kapur S. 5-HT2 antagonism and EPS

benefits: is there a causal connection? Psychopharmacology 1996; 124: 35-39.

19. Meltzer HY, Goode D, Schyve P, et al. Effect of clozapine on human serum prolactin levels. Am J Psychiatry 1979; 136: 15501555.

Òяжелые психические зàболевàния существенно меняют личностные особенности больного. Ðезультàты контролировàнных нàучных исследовàний покàзывàют, что àнтипсихотические препàрàты нормàлизуют процесс мышления больного. Èногдà звучàт зàявления, что принудительное нàзнàчение этих препàрàтов нàрушàет прàво больного нà свободу словà.

Ôàктически рàзвитие психотического состояния ознàчàет, что "нормàльное" мышление стàновится рàзобщенным, пàрàлогичным, хàотичным, рàзорвàнным, пàрàдоксàльно ригидным и чàсто мàнифестирует в виде причудливых идей и речи. Áредовые идеи зàнимàют доминирующее положение и могут сочетàться со слуховыми или зрительными гàллюцинàциями.

Äàнные нескольких исследовàний свидетельствуют о знàчительном улучшении познàвàтельной деятельности нà фоне лекàрственной

терàпии. Ñедàтивные свойствà некоторых лекàрств отнюдь не нейтрàлизуют их способность нормàлизовàть нàрушения мышления. Îсновное действие зàключàется в том, что познàвàтельные процессы больного улучшàются, постепенно приближàясь к доболезненному уровню. Àнтипсихотические препàрàты могут àктивировàть ослàбленные или зàпàздывàющие процессы возбуждения. Ñледовàтельно, применение терминà "трàнквилизàтор" в дàнном случàе будет непрàвомочно. Ýти препàрàты, в истинном смысле, не вызывàют трàнквилизàции у психотических больных или здоровых лиц. Ôàктически здоровые люди, будучи предстàвителями контрольных групп и принимàя препàрàты, нàходят их действие неприятным для себя. Ñоответствующàя àнàлогия может быть приведенà с действием àспиринà, который снижàет повышенную темперàтуру, но обычно не влияет нà темперàтуру нормàльную. Äругим

Ð

ис. 5.3. Âлияние нейролептиков нà симптомы рàсстроенного мышления и поведения при шизофрении. Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS (Êрàткàя психиàтрическàя оценочнàя шкàлà); Thought Disorder Index — TDI (Èндекс рàсстройств мышления). (Âоспроизведено с рàзрешения Davis JM, Baxter JT, Êàпе JM. Antipsychotic drugs. In: Kaplan HI, Sadock BJ, eds. Comprehensive textbook of psychiatry, 5th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1989; 1604.)

примером может служить инсулин, который восполняет внутреннюю недостàточность и нормàлизует уровень глюкозы у больных диàбетом. Òочно тàк же àнтипсихотические препàрàты нормàлизуют познàвàтельные процессы и поведение.

 1977 году Spohn и коллеги изучàли действие этих препàрàтов у 40 длительно болеющих, у которых был обязàтельный 6- недельный период вымывàния с приемом плàцебо, à зàтем по принципу случàйной выборки им нàзнàчàлся ÕÏÇ или плàцебо [1].  отличие от больных, получàвших плàцебо, в группе получàвших ÕÏÇ было отмечено:

•Ïовышение способности к концентрàции.

•Óменьшение повышенной оценки и времени фиксàции при выполнении перцептуàльных зàдàч.

•Ïовышение точности предстàвления о воспринимàемом явлении.

Îбщим покàзàтелем былà способность больного àдеквàтно выполнять соответствующую зàдàчу. Â группе больных, получàвших лекàрство, были тàкже менее вырàжены нàрушение внимàния, снижение процессов

обрàботки информàции и вегетàтивнàя дисфункция.

 другом исследовàнии положительное изменение симптомàтики шизофрении под действием лекàрств оценивàлось с использовàнием BPRS (Øкàлà крàткой психиàтрической оценки) и индексà рàсстройствà мышления

Holtzman—Johnstone, который оценивàет реàкции нà стàндàртизировàнные стимулы, нàпример, тест Ðоршàхà и тест Âекслерà — шкàлà интеллектà для взрослых [2]. Êàждàя реàкция в рàмкàх этого индексà былà вслепую кàтегоризировàнà для того, чтобы определить количественно уровень нàрушения мышления, которое зàметно улучшилось нà фоне соответствующей терàпии по срàвнению с периодом до лечения. Ê тому же рàсстройствà мышления ι уменьшились в той же степени и в течение тà-; кого же периодà времени, что и другие симп-' томы (рис. 5.3)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Äопущение, что действие àнтипсихотиков осуществляется (по крàйней мере, чàстично) путем блокàды дофàминовых рецепторов, не объясняет, кàким обрàзом этà блокàдà приводит к уменьшению психотической симптомàтики. Íо ясно одно — их действие нàмного более обширно, чем только купировàние психомоторного возбуждения. Òипичные нейролептические средствà эффективны в первую очередь по отношению к продуктивной симптомàтике. Íовые препàрàты могут тàкже подàвлять мезокортич кàльные дофàминовые нейроны, которые в свою очередь повышàют функции лобной доли коры головного мозгà, чем, возможно, объясняется способность рисперидонà и клозàпинà влиять нà негàтивную симптомàтику. Òàкое действие тàкже соответствует гипотезе о том, что дор-сàльно- лàтерàльные префронтàльные отделы коры головного мозгà в основном ответственны зà формировàние негàтивных признàков, тогдà кàк передне-цингулярнàя и лимбическàя системы — более клàссических или "позитивных" (продуктивных) симптомов (тàбл. 5.5) [3]. Ïризнàки шизофрении должны обознàчàться клиническими терминàми хотя бы пото-

142 Ïринципы и прàктикà психофàрмàкотерàпии

Òàблицà 5.5.

Øизофрения: Ñимптомокомплексы

Ïсихотический комплекс Ãàллюцинàции

Áредовые идеи Êомплекс рàсстройств когнитивных функций

Äиссоциàтивное мышление Äезоргàнизàция мыслей Íàрушение внимàния

Êомплекс негàтивной симптомàтики (дефицитàрный синдром)

Ïервичный Âторичный, нàпример,

Äисфория Íейролептический дефицитàрный синдром (ÍÄÑ)

му, что ни причинà сàмой шизофрении кàк болезни, ни àнтипсихотическàя сущность àнтидофàминового действия покà не известны. Äàнные ÏÝÒ исследовàний при обсессивно-компульсив- ных рàсстройствàх (ÎÊÐ) покàзывàют увеличение àктивности в бàзàльных ядрàх, что может

продлевàть период àктивности нàвязчивых предстàвлений. Àнàлогично можно предстàвить, что àнтипсихотические препàрàты, тàк же действуя нà бàзàльные структуры, поддерживàют определенные сформировàвшиеся стереотипы мышления в àктивном состоянии, что позволяет влиять нà них и относительно их нормàлизовàть. Ïрàктическим результàтом фàрмàкотерàпии является снижение интенсивности психотической симптомàтики во всех ее àспектàх, включàя нàрушения мышления, недостàточность внимàния и неàдеквàтность поведения.

ЛИТЕРАТУРА

1.Spohn HE, Lacousiere R, Thompson Ê, Coyne L Phenothiazine effects on psychological and psy-chophysiological dysfunction in chronic schizophrenics. Arch Gen Psychiatry 1977; 34:633.

2.Hurt SW, Holzman PS, Davis JM. Thought disorder. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 1281-1285.

3.Andreasen NC, Arndt S, Alliger R, et al.

Symptoms of schizophrenia: methods, meanings, and mechanisms. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 341-351.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АКТИВНОЙ ТЕРАПИИ

Íейролептики

Áольшинство исследовàний с использовàнием двойного слепого методà, нàпрàвленных нà оценку эффективности àнтипсихотических средств, покàзывàют преимущество последних по срàвнению с плàцебо при лечении острых и хронических психотических рàсстройств (прежде всего шизофрении). Â некоторых из этих рàбот оценивàемàя дозировкà былà слишком низкой для проявления действия препàрàтà, но в тех случàях, когдà онà былà àдеквàтной,

эти средствà всегдà превосходили плàцебо. Óлучшения в группе больных, получàвших лекàрственные препàрàты, были весьмà знàчительными кàк по степени изменения состояния (по кàтегориям: ухудшение, без изменений, незнàчительное улучшение, знàчительное улучшение), тàк и по кàчеству сформировàвшейся ремиссии (по кàтегориям: полнàя ремиссия, с минимàльными остàточными проявлениями симптомàтики, менее вырàженное болезненное состояние, болезненное состояние средней степени вырàженности, вырàженное болезненное состояние). Â тàбл. 5.6 предстàвлены результàты совместной нàучно-исследовàтельской рàботы под эгидой Íàционàльного институтà пси-

хического здоровья (NIMH), которые объединяют обà вàриàнтà оценки [1,2]. Â обобщенном виде эти результàты выглядят следующим обрàзом:

•Ñостояние полной ремиссии или очень знàчительного улучшения нàблюдàлось у 16% больных в группе получàвших лекàрственную терàпию, по срàвнению со всего лишь 1% в группе принимàвших плàцебо.

•Ó 29% больных, принимàвших лекàрственные средствà, и у 11% — из группы плàцебо было отмечено улучшение с проявлениями только погрàничной симптомàтики.

•Ó 16% больных основной группы и у 10% — группы плàцебо было отмечено улучшение с умеренной остàточной симптомàтикой.

•Ó 8% больных нà фоне àктивной лекàрственной терàпии отмечàлись неудовлетворительные результàты (описывàемые кàк отсутствие улучшения или же прежнее болезненное состояние), по срàвнению с 48% больных, получàвших плàцебо.

•Ñостояние ухудшилось зà 6-недельный период только у 2% больных, получàвших нейролептические средствà, и у 33% больных, принимàвших плàцебо.

•Íàибольшие рàзличия между группàми больных с àктивными нàзнàчениями и с плàцебо отмечены нà обоих полюсàх дàнного континуумà полученных результàтов.

 дàнных исследовàниях было тàкже обнàружено, что при нàзнàчении плàцебо чàсто в течение шести недель вновь возникàют симптомы шизофрении, в то время кàк применение àнтипсихотических препàрàтов предот-

врàщàет ухудшение состояния. Heinz Lehmann в целях описàния свойствà фенотиàзинов предотврàщàть возобновление психотической симптомàтики предложил термин "психостàтическàя способность" [3].

Íàиболее вырàженный терàпевтический эффект у тяжелых психотических больных в процессе лечения этими препàрàтàми (рис. 5.4) проявляется в течение первых шести недель, хотя дàльнейшее улучшение может быть выявлено и знàчительно позже (нàпример, при лечении клозàпином). Ïри этом улучшение у некоторых больных нàступàет очень быстро в течение нескольких дней, à у других — рàзвивàется постепенно нà протяжении нескольких месяцев. Íе имеется никàких докàзàтельств существовàния клинической толерàнтности, поскольку, если бы онà формировàлàсь, то в процессе лечения приходилось бы нàрàщивàть дозировки препàрàтов. Èсследовàния с использовàнием фиксировàнной дозировки препàрàтà покàзàли, что эффективность препàрàтà остàется неизменной в течение всего курсà лечения. Áолее того, спустя несколько недель лечения больным не только не требуется увеличивàть

дозировки препàрàтà, à нàоборот — приходится их понижàть. Ñовершено ясно тàкже, что àнтипсихотические препàрàты не вызывàют формировàния зàвисимости, кàк в случàе употребления бàрбитурàтов, стимуляторов или нàркотиков.

промàзином покàзàли его превосходство, но терàпевтическàя эффективность всех других препàрàтов былà эквивàлентнà хлорпромàзину (тàбл. 5.11). Â контролировàнных исследовàниях, где зà стàндàртные препàрàты были взяты тиоридàзин и трифлуоперàзин, тàкже было покàзàно, что все другие нейролептики сопостàвимы с этими стàндàртными препàрàтàми (тàбл. 5.11). Âремя от времени появлялись тенденции отдàвàть предпочтение одному препàрàту перед другим. Îднàко, кàк прàвило, это не подкреплялось стàтистически знàчимыми дàнными, àнàлиз которых в действительности свидетельствует об относительной рàвноценности всех препàрàтов. Áолее того, эти препàрàты одинàково влияют нà одни и те же симптомы. Òàкое подобие является порàзительным свидетельством в пользу теории о том, что все эти препàрàты имеют одинàковый мехàнизм действия (блокàдà дофàминà), à их рàзличия в первую очередь относятсяк профилю побочныхсвойств.

Ïимозид, препàрàт, одобренный Êомитетом по пищевым и лекàрственным продуктàм (FDA) для лечения болезни Òуреттà, блàгодàря своему свойству высокоспецифичного àнтàгонистà дофàминà может предстàвлять особый интерес, тàк кàк его побочное действие существенноменьше, чем гàлоперидолà. Â открытых исследовàниях по лечению острых состояний при шизофрении этот препàрàт при àдеквàтных дозировкàх был достàточно эффективен. Íесколько исследовàний с использовàнием

двойного слепого методà при срàвнении пимозидà с типичными нейролептикàми подтвердили его рàвную с ними эффективность в процессе поддерживàющей терàпии [4-9]. Â срàвнении с другими стàндàртными препàрàтàми мы считàем этот препàрàт не менее эффективным, с тàким же профилем побочных свойств, но, возможно, менее вырàженных.

НОВЫЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ

Êлозàпин

Íàучные исследовàния рецепторного связывàния

Êлозàпин является первым клинически эффективным àнтипсихотическим препàрàтом с àтипичными свойствàми [10,11]. Èспользуя дàнные

позитрон-эмиссионной томогрàфии, Farde и

соàвт. покàзàли, что у больных, принимàющих нейролептические средствà, происходит связывàние 70-89% D2 рецепторов в облàсти стриà-тум. Ïри этом препàрàты, которые чàще вызывàют появление экстрàпирàмидных симптомов (ÝÏÑ), имеют более высокий уровень связывàния D2 рецепторов (82+4% по срàвнению с 74±4%). Ó больных, у которых уровень связывàния остàется ниже 75%, экстрàпирàмиднàя симптомàтикà не возникàет [12]. Farde и соàвт. покàзàли зàтем, что уровень связывàния D2 рецепторов уклозàпинà(присуточнойдозировке