3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

34.Weinberger DR, Wyatt RJ. Brain morphology in schizophrenia: in vivo studies. In: Henn FA, Nas-rallah HA, eds. Schizophrenia as a brain disease. New York: Oxford University Press, 1982.

35.Weinberger DR, Bigelow LB, Kleinman JE, Klein ST, Rosenblatt JE, Wyatt RJ. Cerebral ventricular enlargement in chronic schizophrenia: an association with poor response to treatment. Arch Gen Psychiatry 1980; 37:

11-13.

36. Luchins DJ. Computed tomography in schizophrenia: disparities in the prevalence of abnormalities. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 859-860.

37.Nasrallah HA, McCalley-Whitters M, Jacoby CG. Cerebral ventricular enlargement in young manic males: a controlled CT study. J Affect Disord 1982; 4:15-19.

38.Rieder RO, Mann LS, Weinberger DR, van Kam-men DP, Post RM. Computed tomographic scans in patients with schizophrenia, schizoaffective, and bipolar affective disorder. Arch Gen Psychiatry 1983; 40: 735-739.

39.Tsuang MT, Vandermey R. Genes

and the mind: inheritance of mental illness. London: Oxford University Press, 1980.

40. Tsuang MT, Winokur G, Crowe RR. Morbidity risks of schizophrenia and affective disorders among first degree relatives of patients with schizophrenia, mania, depression, and surgical conditions. Br J Psychiatry 1980; 137:497504.

41.Fowler RC, Tsuang MT, Cadoret RJ. Parental psychiatric illness associated with schizophrenia in the siblings of schizophrenics. Compr Psychiatry 1977; 18: 271-275.

42.Fowler RC, Tsuang MT, Cadoret RJ. Psychiatric illness in the offspring of schizophrenics. Compr Psychiatry 1977; 18: 127-134.

43.Karlsson JL Genealogic studies of schizophrenia. In: Rosenthal D, Kety SS, eds. The transmission of schizophrenia. Oxford: Pergamon Press, 1968; 85-94.

44.Kendler KS. Overview. A current perspective on twin studies of schizophrenia. Am J Psychiatry 1983; 140: 1413-1425-

45.Fischer M. Psychoses in the offspring of schizophrenic twins and their normal cotwins. Br J Psychiatry 1971; 118:43-52.

46.Fischer M, Harvald B, Hauge M. A Danish twin study of schizophrenia. Br J Psychiatry 1969; 115: 981-990.

47.Kallmann FJ. The genetic theory of schizophrenia. An analysis of 691 twin index families. Am J Psychiatry 1946; 103: 309-322.

48.Gottesman II, Shields J. Contributions of twin studies to perspectives in schizophrenia. In: Maher BA, ed. Progress in experimental personality research. Vol 3- New York: Academic Press, 1966; 1-84.

49.Kety SS, Rosenthal D, Wender PH, Schulsinger F, Jacobsen B. The biologic and adoptive families of adopted individuals who became schizophrenic: prevalence of mental illness and other characteristics. In.· Wynne LC, Cromwell RL, Matthysse S, eds. The nature of schizophrenia: new approaches to

research and treatment. New York: John

Wiley& Sons, 1978; 25-37.

50. Heston IX. Psychiatric disorders in foster home-reared children of schizophrenic mothers. Br J Psychiatry 1966; 112: 819825.

51. Cole JO, Goldberg SC, Klerman GL Phenothiazine treatment in acute schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1964; 10: 246-261.

52. Cole JO, Goldberg SC, Davis JM. Drugs in the treatment of psychosis: controlled studies. In: Solomon P, ed Psychiatric drugs. New York: Grune &Stratton, 1965; 153-180.

53Tsuang MT, Dempsey M, Rauscher F. A study of "atypical schizophrenia": comparison with schizophrenia and affective disorder by sex, age of admission, precipitant, outcome, and family history. Arch Gen Psychiatry 1976;

33: 1157-1160.

54.Tsuang MT, Woolson RF. Mortality in patients with schizophrenia, mania, depression, and surgical conditions. Br J Psychiatry 1977;

130:162-166.

55.Coryell WH, Tsuang MT. DSM-III schizophreni-form disorder: comparisons with schizophrenia and affective disorder. Arch Gen Psychiatry 1982; 39:66-69.

56.Pope HG, Lipinski JF, Cohen BM, Axelrod DT. "Schizoaffective disorder": an invalid diagnosis? A comparison of schizoaffective disorder, schizophrenia and affective disorder. Am J Psychiatry 1980; 137:921-927.

57.Tsuang MT, Woolson RF, Fleming JA. Long-term outcome of major psychoses. I. Schizophrenia and affective disorders compared with psychiat-rically symptom-free surgical

conditions. Arch Gen Psychiatry 1979; 36:1295-1301.

128Ïринципы и прàктикà лсихофàрмàкотерàпии

58.Bleuler Μ. The schizophrenic disorders: long-term patient and family studies. Clemens S. trans. New Haven, CT: Yale University Press, 1978.

59.Ciompi L Catamnestic long-term study on the course of life and aging in schizophrenics. Schi-zophr Bull 1980; 6: 606-618.

60.Barnes R, Veith R, Okimoto J, Raskind M, Gum-brecht G. Efficacy of antipsychotic medications in behaviorally disturbed dementia patients. Am J Psychiatry 1982; 139:1170-

1174.

61. Finkel SI, Lyons JS, Anderson RL, Sherrell K, Da-vis JM, Cohen-Mansfield J, et al. A randomized placebo-controlled trial of thiothixene in agitated demented nursing home patients. Int J Geriatr

Psychiatry 1995; 10(2): 129-136.

62. Sugerman AA, Williams BH, Adlerstein AM. Ha-loperidol in the psychiatric disorders of old age. Am J Psychiatry 1964; 120:1190-1192.

63. Rada RT, Kellner R. Thiothixene in the treatment of geriatric patients with chronic organic brain syndrome. J Am Geriatr Soc 1976; 24: 105-107.

64.Petrie WM, Ban ÒÀ, Berney S, et al. Loxapine in psychogeriatrics: a placeboand standard-controlled clinical investigation. J Clin Psychophar-macol 1982; 2 (2): 122126.

65.Stotsky B. Multi-center study comparing thi-oridazine with diazepam and placebo in elderly, nonpsychotic patients with emotional and behavioral disorders. Clin Ther 1984; 6: 546-559.

66.Hamilton LD, Bennett JL The use of trifluoperazine in geriatric patients with

chronic brain syndrome. J Am Geriatrics Soc 1962; 10:140-147.

67. Davis JM, Leach A, Merk B, Janicak PG. Treatment of steroid psychoses. Psychiatric Ann 1992; 22: 487-491.

Èстория вопросà

Êàк и в других облàстях клинической нàуки, нàши знàния об àнтипсихотических препàрàтàх являются результàтом кàк счàстливых нàходок, тàк и кропотливых нàучных исследовàний. Ýти знàния включàют:

•Îткрытие дàнных препàрàтов.

•Èх потенциàльный мехàнизм действия.

•Äиàпàзон возможных осложнений.

Ýффективность хлорпромàзинà (ÕÏÇ), который синтезировàлся кàк àнтигистàминовый препàрàт, былà обнàруженà случàйно при проведении предвàрительных клинических испытàний. Îднàко это открытие не было полной случàйностью, тàк кàк испытàние нà людях было предложено в связи с нàличием у нового препàрàтà незнàчительных седàтивных свойств. Òем не менее в то время не существовàло понятия àнтипсихотического лекàрствà. Ñедàтивные свойствà ÕÏÇ впоследствии побудили фрàнцуз-

ского àнестезиологà и хирургà Henri Leborit

использовàть его в литическом коктейле для уменьшения вегетàтивной реàкции кàк прояв-

ления стрессà при хирургическом вмешàтельстве [1]. Îн тàкже убедил многих врàчей попробовàть это лекàрственное средство для лечения широкого спектрà других зàболевàний. Â этом

плàне он вдохновил John Delay и Pierre Deniker (1952) нà применение ÕÏÇ при лечении больных шизофренией. Îстàльное — дело истории

[2,3].

Äàже с учетом того, что применение ÕÏÇ не приводило к стойкому выздоровлению при шизофрении (или при любом другом психотическом рàсстройстве), оно привело к выдàющимся результàтàм, будучи столь эффективным, кàк ни один другой вид лечения до этого времени [4]. Èзвестия о его эффективности рàспрострàнились тàк быстро, что зà 1-2 годà хлорпромàзин стàли использовàть во всем мире, и это коренным обрàзом изменило жизнь миллионов психотических больных.

Ïеренос лечения из стàционàрных отделений для хронически психически больных в àмбулàторные территориàльные центры психического здоровья в большой

степени был определен появлением эффективных àнтипсихотических препàрàтов.

Ïрàктические исследовàния, проведенные до появления психотропных препàрàтов, покàзàли, что двое из трех больных с психотическими состояниями (в первую очередь больные шизофренией) проводили большую чàсть своей жизни в госудàрственных приютàх. Äо середины 50-х годов пàрàллельно общему приросту нàселения нàблюдàлось постоянное увеличение числà больных в госудàрственных лечебных учреждениях, но после появления àнтипсихотических препàрàтов нàметилось знàчительное уменьшение числà госпитàлизàций больных с рàзличными психотическими состояниями. Â нàстоящее время более чем 95% этих больных живут вне больницы, несмотря нà то что у многих из них периодически возникàют обострения или нàблюдàется резидуàльнàя симптомàтикà. Àнтипсихотические препàрàты не являются пàнàцеей, но они сделàли возможным лечение по месту жительствà тех больных, которые рàньше нàходились бы исключительно в стàционàрàх для хронических пàциентов.

 это же время были открыты àнтипсихотические свойствà резерпинà, используемого в нàродной медицине Èндии. Îбà эти веществà воздействовàли, хотя и по-рàзному, нà дофàминергическую систему и одинàково вызывàли функционàльное снижение àктивности дофàминà. Ýто явление легло в основу гипотезы о мехàнизме действия дàнных лекàрств, à тàкже фундàментàльных теорий пàтофизиологии психотических рàсстройств.

Ïоиск новых лекàрственных препàрàтов с àнàлогичными свойствàми определялся сочетàнием революционной идеи о том, что лекàрство может облàдàть специфическим àнтипсихотическим действием, и предстàвлениями о знàчительных побочных эффектàх существующих препàрàтов. Ïоиск осуществлялся среди химически или структурно близких соединений с помощью фàрмàкологических исследовàний нà животных с дàльнейшими системàтическими клиническими испытàниями. Ýто привело к появлению рядà эффективных лекàрственных препàрàтов для лечения шизофрении и других основных психотических рàсстройств.

È совсем недàвно свидетельствà терàпевтической эффективности клозàпинà и рисперидонà, первых по-нàстоящему высокодифференцировàнных àнтипсихотических средств, стàли причиной появления целой серии препàрàтов нового поколения. Â дополнение к недàвно зàрегистрировàнному олàнзàпину (Zyprexa), в ближàйшем будущем ожидàется мàркетинговое одобрение FDA трех новых соединений:

•Ñертиндолà (Serlect).

•Êвитиàпинà (Seroquel).

•Çипрàзидонà (Zeldox) [5, 6].

Âтàбл. 5.1 предстàвлены клàссы, нàзвàния и типичные дозировки нàиболее чàсто используемых àнтипсихотических препàрàтов, à тàкже сàмые новые средствà, только что появившиеся или ожидàемые в Ñоединенных Øтàтàх [6]. Íà рис. 5.1 и 5.2 предстàвлены основные химические структуры препàрàтов, имеющих àнтипсихотические свойствà.

ЛИТЕРАТУРА

1.Laborit Η, Huguenard P, Alluaume R. Un nouveau stabilisateur vegetatif, le 4560 RP. Presse Med 1952; 60: 206-208.

2.Delay J, Deniker P. Le traitement des psychoses par une methode neurolytique derivee de

1'hi-bermotherapie. Congres des medecins alienistes et neurologistes de France, Luxembourg, July, 1952; 497-502.

3.Delay J, Deniker P. Trente-huit cas de psychoses traitees par la cure-prolongee et continue de 4560 RP. Le Congres de AL et Neurologic de Langue Francaise, in Compte Rendue Congress. Paris: Marson et Cie, 1952.

4.Lehmann HE, Ban ÒÀ. The history of the psycho-pharmacology of schizophrenia. Can J Psychiatry 1997; 42:152-163.

5.Davis JM, Janicak PG, Ayd FA, Preskorn SH. Advances in the pharmacotherapy of psychotic disorders. In: Janicak PG, ed. Principles and practice of psychopharmacotherapy update 1. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1994.

6.Ayd FJ, Janicak PG, Davis JM. Advances in the pharmacotherapy of psychotic disorders II: the novel antipsychotics. In: Janicak PG, ed. Principles and practice of psychopharmacotherapy update 5. Baltimore, MD: Williams & Wilkins, 1997.

Ìехàнизм действия

Îбщим знàменàтелем действия любых àнтипсихотических препàрàтов является блокàдà центрàльных дофàминовых (ÄÀ) рецепторов, включàя D2, D3, и D4. Â результàте появление экстрàпирàмидных реàкций, в чàстности признàков пàркинсонизмà, является основным побочным эффектом большинствà из этих лекàрств. Íо это тàкже позволяет понимàть мехàнизм их действия. Íàстоящàя болезнь Ïàркинсонà вызывàется недостàточностью дофàминà в нигростриàрной системе. Â дàльнейшем кристàллогрàфические исследовàния покàзàли, что конфигурàция ÕÏÇ нàпоминàет молекулу дофàминà, чем может объясняться способность нейролептикà блокировàть рецепторы этого нейромедиàторà. Ëекàрствà с похожей структурой, не блокирующие ÄÀ рецепторы (нàпример, прометàзин, имипрàмин), не облàдàют àнтипсихотическим действием. Èзомер флупентиксолà, который блокирует ÄÀ рецепторы, является эффективным àнтипсихотическим средством, à изомер, который не блокирует, — не эффективен [1]. Ðоль других предстàвителей семействà дофàминовых рецепторов, D1 и D5 в рàзвитии психозов еще не определенà.

Âàжно отметить, что некоторые из новых àтипичных àнтипсихотических препàрàтов при обычных клинических дозировкàх не вызывàют экстрàпирàмидных побочных явлений.

Ýто вàжное нàблюдение подтверждàет предположение, что двà укàзàнных эффектà могут быть рàзделены. Â целом понятие "нейролептическое средство" используется по отношению к лекàрствàм, которые имеют àнтипсихотическое действие и способны вызывàть экстрàпирàмидные побочные эффекты. Íо тàкие препàрàты, кàк клозàпин, рисперидон, олàнзàпин, сертиндол и другие, являются àнтипсихотикàми, не удовлетворяя понятия "нейролептик". Òàким обрàзом, в нàстоящее время термины "нейролептик" и "àнтипсихотик" не являются àбсолютно синонимическими.

Äокàзàтельством основной роли ÄÀ в любой пàтофизиологической теории происхожде-

ния психозов является тот фàкт, что àнтидофàминергические средствà имеют положительное терàпевтическое влияние нà психотическую симптомàтику, в то время кàк àгонисты ÄÀ вызывàют или ухудшàют существующую психотическую симптомàтику. Áолее того, имеются свидетельствà корреляции между клинической потенцией этих препàрàтов, результàтàми непосредственного измерения их способности

связывàться с D2 рецепторàми, моделировàнием поведения у животных и дàнными относительно блокàды действия дофàминà.

Ýти предстàвления подкрепляются тàкже сведениями о действии других веществ, которые снижàют àктивность дофàминà. Òàк, при блокàде синтезà дофàминà с помощью α-метил-р- тирозинà уменьшàется дозировкà препàрàтà, требуемàя для появления àнтипсихотического эффектà (при этом кривàя соотношения дозы— клинической реàкции смещàется влево). È нàконец, тàкое вещество, кàк резерпин, облàдàет слàбым àнтипсихотическим действием, тàк кàк вызывàет истощение зàпàсов дофàминà в ÖÍÑ.

ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ ПРОВОДЯЩИЕ ПУТИ В ЦНС

 связи с предстàвлениями о знàчении дофàминà в формировàнии психозà мы считàем необходимым нàпомнить информàцию о дофàминергических проводящих путях в ÖÍÑ. Îписàны следующие пять трàктов:

•Ñтриàрнàя системà (À-9).

•Ìезàлимбическàя системà (À-10).

•Ìезокортикàльнàя системà (À-10).

•Ñетчàточнàя системà.

•Íейрогипофизнàя системà.

Ïоследняя системà предстàвляет интерес в связи с повышением уровня пролàктинà, которое всегдà àссоциируется с действием типичных нейролептиков.

Ìàтериàлы посмертных вскрытий больных с истинной болезнью Ïàркинсонà укàзывàют нà клеточную àтрофию в стриàрной системе (À-9)

и тем сàмым демонстрируют, что лекàрственный пàркинсонизм кàк побочный эффект нейролептиков связàн с действием последних нà этот трàкт. Ïутем исключения было выдвинуто предположение, что появление психотической симптомàтики связàно с системой À-10. Èмеются тàкже дàнные, что клозàпин избирàтельно блокирует некоторые дофàминергические трàкты. Êонкретнее, он вероятно действует нà мезолимбическую дофàминергическую систему (À-10) и в то же время относительно нейтрàлен к стриàрной системе (À-9), однàко это требует дополнительных подтверждений. Ïродолжительный прием клозàпинà снижàет уровень обменà в дофàминовых нейронàх мезокортикàльного трàктà À-10 и никàк не отрàжàется нà àктивности нейронов нигростриàрного трàктà À-9. Íàпротив, типичные нейролептики снижàют обмен кàк в нейронàх À-9, тàк и À-10 [2].

Ïоскольку клозàпин может блокировàть определенные ÄÀ рецепторы, его àнтипсихотические свойствà могут соответствовàть предстàвлениям об àнтидофàминергическом мехàнизме действия. Îднàко клозàпин обычно не вызывàет экстрàпирàмидной симптомàтики, которàя, вероятно, связàнà с системой À-9. Ïо дàнным позитрон-эмиссионной томогрàфии (ÏÝÒ) клозàпин блокирует стриàрные ÄÀ рецепторы, но рàзрешàющàя способность этого методà не позволяет говорить о его действии нà другие трàкты ÖÍÑ. Êроме того, небольшие дозы метоклопрàмидà, которые знàчительно снижàют спонтàнную àктивность ÄÀ нейронов в системе À-9 и не имеют àнтипсихотического действия (зà исключением очень высоких дозировок), могут вызывàть позднюю дискинезию (ÏÄ) и острые экстрàпирàмидные побочные явления.

НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ

ИССЛЕДОВАНИЯ

Äругим способом оценки àктивности стриàрной (À-9) или мезолимбической (À-10) систем являются нейрофизиологические исследовàния, включàя уровень обменà этих нейронов. Îдномоментный прием àнтипсихотических препàрàтов вызывàет резкое повышение обменà в ÄÀ нейронàх, à применение àгонистов дофàминà

окàзывàет противоположное действие. Â дàльнейшем появляется определеннàя толерàнтность, и повышенный синтез ÄÀ нàчинàет снижàться по мере дàльнейшего приемà препàрàтà, что подтверждàется дàнными исследовàния спиномозговой жидкости и изучением срезов головного мозгà у крыс. Ïри длительном приеме лекàрствà происходит знàчительное уменьшение количествà спонтàнно àктивных дофàминергических нейронов (тàк нàзывàемàя блокàдà облàсти генерировàния потенциàлà действия дофàнимергических нейронов путем деполяризàции). È сàм процесс деполяризàционной блокàды, и àнтипсихотическое действие этих лекàрств рàзвивàются постепенно. Òипичные нейролептические средствà вызывàют деполяризàционную блокàду дофàминергических нейронов в нигростриàрной и мезолимбической системàх, тогдà кàк àтипичный àнтипсихотик клозàпин вызывàет процесс деполяризàции только в мезолимбических и мезокортикàльных дофàминергических нейронàх.

Âозможно, рàбочàя версия о том, что стриàрнàя системà имеет отношение только к экстрàпирàмидным явлениям (нàпример, пàркинсонические побочные явления, дистонии и поздняя дискинезия), à мезолимбическàя и мезокортикàльнàя системы связàны с рàзвитием психотической симптомàтики, является знàчительным упрощением. Áольшинство нейроàнàтомических исследовàний по определению дофàминергических трàктов было проведено нà крысàх. Ó обезьян имеются дофàминергические трàкты, которые или отсутствуют у крыс, или имеют существенные отличия, à в оргàнизме человекà они могут отличàться от трàктов кàк у крыс, тàк и у обезьян. Íейрофàрмàкология àнтипсихотических препàрàтов может окàзàться достàточно сложной с учетом того, что ни ме- золимбически-мезокортикàльнàя, ни стриàрнàя системы не являются гомогенными обрàзовàниями, à могут состоять из рàзличных подсистем.

ДОФАМИНОВЫЕ

АУТОРЕЦЕПТОРЫ

Ñуществуют тàкже дофàминергические пресинàптические рецепторы (или àуторецепторы),

которые выполняют функцию отрицàтельной обрàтной связи. Ýти àуторецепторы контролируют уровень концентрàции нейромедиàторà и по мехàнизму обрàтной связи воздействуют нà синтез и выброс дофàминà. Òàким обрàзом, высокàя межсинàптическàя концентрàция дофàминà возбуждàет àуторецепторы, которые после этого вызывàют зàмедление синтезà и выбросà дофàминà. È нàоборот, блокàдà постсинàптических рецепторов ведет к положительной обрàтной связи, при которой:

•Àктивизируется тирозин гидроксилàзà в пресинàптическом дофàминергическом нейроне.

•Óвеличивàется синтез дофàминà.

•Óвеличивàется уровень обменà.

•Óвеличивàется уровень концентрàции метàболитов дофàминà, тàких кàк гомовàнилиновàя кислотà (ÃÂÊ).

Äàльнейшее усложнение кàртины зàключàется в том, что длительный прием нейролептиков ведет к сверхчувствительности àуторецепторов, при том, что кàк минимум один трàкт — мезокортикàльный, проецирующийся в префронтàльные отделы коры, может не иметь тàких àуторецепторов. Àвторы провели предвàрительные исследовàния с однокрàтной дозировкой àпоморфинà, который стимулирует пресинàптические дофàминовые àуторецепторы. Ïри этом уменьшàлся синтез и выброс дофàминà и, тàким обрàзом, àпоморфин окàзывàл одномоментное ощутимое àнтипсихотическое действие [3,4].

УМЕНЬШЕНИЕ

ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ

Îчень вàжно рàссчитàть время, необходимое для получения положительного эффектà в течение курсà лечения. Ýто стàновится возможным при учете среднего времени àдàптàции к биохимическому и электрофизиологическому действию àнтипсихотических препàрàтов нà дофàминергические системы. Ïервичный клинический эффект может быть виден спустя первые несколько чàсов после нàчàлà лечения. Çàтем улучшение нàрàстàет линейно в течение

первых 14 дней, после чего этà кривàя вырàвнивàется.

Èзменения концентрàции ÃÂÊ (основного метàболитà дофàминà) в зàвисимости от длительности нейролептического лечения соответствуют теории, которàя постулирует, что обмен этого веществà связàн с постепенным уменьшением пресинàптического синтезà и высвобождения дофàминà. Óменьшение ÃÂÊ в плàзме соответствует нàрàстàнию терàпевтической эффективности àнтипсихотического препàрàтà, однàко периферические дофàминовые системы тàкже могут влиять нà уровень ÃÂÊ в плàзме крови и моче. Ê тому же уровень концентрàции ÃÂÊ в спиномозговой жидкости может не отрàжàть динàмику психотического процессà вследствие возможных рàзличий в рàзвитии толерàнтности в некоторых облàстях мозгà. Íеобходимо подчеркнуть, что дàнные исследовàний спиномозговой жидкости и сыворотки крови у людей в целом соответствуют результàтàм исследовàний нà животных, и все они демонстрируют сходные результàты блокàды действия дофàминà. Â дàльнейшем требуется устàновить, нàсколько эти дàнные соотносятся с биологическими мехàнизмàми психотических состояний.

ТОЛЕРАНТНОСТЬ

Ïредстàвляется весьмà существенным вопрос, нàсколько рàзвитие толерàнтности является ответом нà àнтипсихотическое действие этих препàрàтов. Íàпример, Sharma и др. (1993) обнàружили, что психотические больные с отсутствием толерàнтности знàчительно хуже реàгируют нà àнтипсихотические препàрàты, в отличие от больных, у которых этà толерàнтность впоследствии рàзвивàется [5]. Îни тàкже отметили более рàннее нàчàло болезни и вырàженную резистентность к терàпии у больных с низкой толерàнтностью. Õотя биохимическàя и электрофизиологическàя толерàнтность (т. е. возврàт к обычному уровню ÃÂÊ и устрàнение деполяризàции соответственно) рàзвивàется в большинстве дофàминовых систем, но все-тàки не во всех. Òàк, префронтàльную и сингулярную облàсти коры головного мозгà можно не учи-

тывàть в плàне толерàнтности из-зà отсутствия àуторецепторов в трàктàх. Èмеются тàкже свидетельствà, что у примàтов не во всех облàстях мозгà рàзвивàется биохимическàя толерàнтность к повышению ÃÂÊ, вызвàнному действием нейролептиков. Òàким обрàзом, в некоторых облàстях коры головного мозгà (цингулярной, дорзофронтàльной и орбитофронтàльной) при длительном применении нейролептиков сохрàняется повышенный уровень ÃÂÊ. Ïри посмертных вскрытиях у больных, получàвших длительное время нейролептики, был обнàружен высокий уровень ÃÂÊ в некоторых зонàх коры, тàких кàк цингулярнàя и перифàльциформнàя. Òàкже интересно, что стрессовое воздействие и àгонисты бензодиàзепиновых рецепторов могут избирàтельно стимулировàть дофàминовые нейроны только в мезопрефронтàльной зоне коры.

Ìожно получить изобрàжение стриàтумà у больных, нàходящихся в психотическом состоянии, с помощью ÏÝÒ и изотопов, блокирующих D2 рецепторы. Â одном из исследовàний с применением ÏÝÒ приводятся дàнные, что у больных шизофренией, еще не получàвших лекàрственных препàрàтов, мàнифестàция болезни совпàдàет с увеличением количествà дофàминовых D2 рецепторов, но другое àнàлогичное исследовàние этого не подтвердило [6,7]. Ê определенным выводàм нà основàнии этих исследовàний прийти трудно, тàк кàк в основе их лежàли рàзные допущения, использовàлись рàзные лигàнды рецепторов и выборки в обоих случàях были незнàчительными. È нàконец, было покàзàно, что при проведении ÏÝÒ у больных, получàвших àнтипсихотические препàрàты в терàпевтических дозировкàх, все эти препàрàты (включàя клозàпин, рисперидон, суль-пирид) вызывàют блокàду D2 рецепторов в стриàтуме [8].

ПОВЫШЕНИЕ

ДОФАМИНЕРГИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТИ

Åсли снижение дофàминергической àктивности положительно скàзывàется нà психотической симптомàтике, то к чему ведет ее повышение?

Ïотенцировàние дофàминà рàзличными путями ведет к стимулировàнию пàрàноидной симптомàтики, гàллюцинàций и других психотических проявлений. Íàпример:

•L-Äопà (3,4-дигидроксифенилàлàнин), преобрàзующееся в оргàнизме в дофàмин, может вызывàть осложнения в виде психотической симптомàтики.

•Àмàнтàдин — дофàминергический препàрàт, тàкже вызывàет психотическую симптомàтику.

•Òàкие стимуляторы, кàк àмфетàмин и метилфенидàт, потенцирует высвобождение дофàминà, à кокàин влияет нà его обрàтный зàхвàт, что в обоих случàях приводит к увеличению концентрàции дофàминà в синàпсе и вызывàет пàрàноидные симптомы у некоторых нàркомàнов.

•Áромкриптин, àпоморфин, лизорид и другие

прямые àгонисты дофàминà ослàбляют проявления болезни Ïàркинсонà, à в больших дозировкàх могут вызвàть психотические реàкции.

Áольшие дозы àмфетàминà, кокàинà и других симпàтомиметиков могут вызывàть острые пàрàноидные реàкции либо спонтàнно у нàркомàнов, либо в экспериментàльных условиях у здоровых добровольцев. Íàпример, введение большой дозы àмфетàминà чàсто вызывàет пàрàноидную симптомàтику в течение нескольких чàсов. ×àстый прием небольших доз нà протяжении нескольких дней тàкже может вызывàть пàрàноидную психотическую реàкцию. Äлительность психотического эпизодà обычно соответствует времени, в течение которого фàрмàкологическое средство присутствует в оргàнизме.

Äополнительные докàзàтельствà предостàвляют результàты исследовàний, укàзывàющие нà повышение àктивности дофàминà у больных с психотической симптомàтикой. Âнутривенное введение незнàчительной дозы метилфенидàтà (нàпример, 0,5 мг/кг весà) может вызвàть явное обострение текущего эпизодà шизофрении [9]. Äля срàвнения: нàзнàчение тàких дозировок обычно не приводят к появлению психотических симптомов у здоровых людей или у больных в состоянии ремиссии. ßвление ухуд-