3 курс / Фармакология / Принципы_и_практика_психофармакотерапии_Яничак_Ф_,_Дэвис_Дж_,_Прескорн

125-600 мг) нàходится в пределàх 20% и 67% [12,13]. Òàким обрàзом, редкое появление ÝÏÑ при лечении клозàпином может нàходить объяснение в том, что при терàпевтических дозировкàх препàрàтà уровень связывàния D2 рецепторов остàется допороговым для формировàния ÝÏÑ. Ïоэтому для объяснения этого клинического феноменà, возможно, и нет необходимости ссылàться нà свойственный ему высокий уровень связывàния 5-ÍÒ2À рецепторов [14]. Â срàвнении с типичными нейролептикàми клозàпин:

•Îблàдàет более низкой àффинностью к D2

рецепторàм.

•Ñоответственно больше связывàется с D1 рецепторàми.

•Èзбирàтельно действует нà кортикàльные и мезолимбические системы дофàминовых нейронов (больше, чем нà нигростриàрные и туберо-инфундибулярные).

•Áлокирует 5-ÍÒ2 рецепторы.

•Ïо-видимому, не вызывàет ÝÏÑ.

•Áолее широко воздействует нà другие нейротрàнсмиттерные системы (норàдренàлинà и àцетилхолинà).

•Â меньшей степени вызывàет рàсстройство

половойирепродуктивнойфункций.

Áолее чем 20-летний опыт использовàния клозàпинà покàзàл, что он является эффективным:

•Â àктивной и поддерживàющей терàпии шизофрении.

•Ïри лечении психотических состояний кàк

поддàющихся, тàк и резистентных к терà

пии типичными нейролептикàми.

ν

•Â терàпии негàтивной симптомàтики, в том числе, связàнной с ÝÏÑ [15,16].

Âпрочем, из-зà трудностей в дифференцировàнии первичной и вторичной негàтивной симптомàтики необходим дàльнейший àнàлиз достоинств клозàпинà [17-19]. Ê тому же способность клозàпинà улучшàть познàвàтельные функции может иметь еще большее знàчение, чем его влияние нà негàтивную симптомàтику [19,20].

 одной из рàбот былà отмеченà положительнàя динàмикà симптомàтики и повышение социàльного функционировàния у 70% боль-

ных, рàнее резистентных к обычной терàпии в результàте 18 месяцев лечения клозàпином. Â дàнной рàботе использовàлàсь методикà зеркàльного срàвнения исследуемого терàпевтического эффектà с результàтàми применения рàнее у тех же больных типичных нейролептиков в течение àнàлогичного периодà времени [22]. Â другом исследовàнии у 96 рàнее терàпевтически резистентных больных после 2-летнего лечения клозàпином отмечàлось явное улучшение по тàким покàзàтелям, кàк BPRS — общàя шкàлà, подшкàлы продуктивной и негàтивной симптомàтики, Øкàлà оценки общего состояния (Global Assessment Scale

— GAS), Øкàлà кàчествà жизни (Quality of Life scores), трудоспособность, способность к сàмообслуживàнию и сàмостоятельной жизни, число повторных госпитàлизàций [23].

Êлозàпин окàзывàл положительный эффект у больных шизоàффективным и биполярным рàсстройствàми в мàниàкàльном состоянии, устойчивых к предыдущему лечению [24], à тàкже при болезни Ïàркинсонà и других неврологических зàболевàниях, при которых нàблюдàется психотическàя симптомàтикà (нàпример, болезнь Ãàнтингтонà). Íесмотря нà то что клозàпин является эффективным средством при лечении психических рàсстройств позднего возрàстà, его применение в этой популяции больных достàточно огрàничено в связи с àнтихолинергическими, седàтивными свойствàми и действием нà сердечно-сосудистую систему, à тàкже потенциàльную токсичность для костного мозгà [25]. Â одном из исследовàний было покàзàно, что при лечении клозàпином 12 психотических больных пожилого возрàстà (при мàксимàльной суточной дозировке 300 мг) у 5 больных пришлось отменить лечение в связи с ортостàтической гипотензией, у 1 больного рàзвился àгрàнулоцитоз и 1 — лейкопения [26].

Òерàпевтическàя эффективность

Ñвидетельствà эффективности дàнного препàрàтà содержàтся в одном двойном слепом исследовàнии с плàцебо контролем и в шести других исследовàниях со случàйной выборкой и нейролептическими препàрàтàми в кàчестве

контроля [27-31; Sandoz, дàнные не опублико-

с другими новыми àнтипсихотическими препàрàтàми по их способности связывàть рецепторы in vitro и in vivo покàзàло, следующее:

In vitro:

•Ðисперидон, 9-ÎÍ-рисперидон и зипрàзидон

имеют нàибольшее сродство к D2 рецепторàм человекà.

•Ñертиндол и олàнзàпин облàдàют более слàбым действием в облàсти D2 рецепторов.

•Êлозàпин и квитиàпин отличàются нà двà порядкà меньшим сродством к D2 рецепторàм.

•Êлозàпин проявляет более высокое сродство к D4, чем к D2 рецепторàм.

•Ó квитиàпинà àбсолютно отсутствует сродство к D4 рецепторàм [33].

In vivo:

•Ðисперидон, 9-ÎÍ-рисперидон, сертиндол и

олàнзàпин более àктивно связывàются с 5-ÍÒ2À рецепторàми, чем с D2 рецепторàми.

•Äля рисперидонà соотношение потентности

5-HT2A/D2 рàвно 20.

•Íàиболее высокàя способность связывàния 5-

ÍÒ2À рецепторов нàблюдàется у рисперидонà и олàнзàпинà.

•Îлàнзàпин проявляет нàиболее высокую потентность в связывàнии D2 рецепторов.

Ñтепень связывàния этими соединениями àдренергических α1 рецепторов колеблется от высокой до средней, à тàкие препàрàты, кàк клозàпин и сертиндол связывàются с этими рецепторàми дàже в большей степени, чем с D2 рецепторàми. Ó клозàпинà нàблюдàется повышеннàя способность к связывàнию Η1 рецепторов. À его способность к связывàнию холинергичес-ких рецепторов рàвняется тàковой в отношении D2 рецепторов.

Õàрàктерное отличие рисперидонà и 9- ÎÍ-рисперидонà от других новых препàрàтов зàключàется в преоблàдàющем связывàнии 5-ΗT2Α рецепторов по срàвнению с D2 рецепторàми, à тàкже в более постепенном связывàнии D2 рецепторов. Ïоложительное влияние рисперидонà нà негàтивную симптомàтику шизофрении, вероятно, можно отнести зà счет его свойствà преимущественно связывàть 5-ÍÒ2À рецепторы, à умеренное продолжительное соединение с D2 рецепторàми

достàточно для купировàния продуктивной симптомàтики. Ïредполàгàется, что низкàя вероятность возникновения ÝÏÑ является следствием сочетàнного связывàния 5-ÍÒ2À и D2 рецепторов (при отсутствии чрезмерной блокàды D2 рецепторов) [33-37]. Çнàчение избирàтельной àктивности препàрàтà преимущественно к 5-ÍÒ7 по срàвнению с 5-ÍÒ6 требует дàльнейшего выяснения.

Nyberg и соàвт. впервые продемонстрировàли in vivo, что рисперидон связывàет центрàльные 5-ÍÒ2 и

D2 рецепторы [38]. Îднокрàтнàя перорàльнàя дозировкà в 1 мг вызывàлà связывàние приблизительно 60% (в диàпàзоне 45-68%) 5-ÍÒ2 рецепторов во фронтàльных учàсткàх коры и около 50% (в диàпàзоне 40-64%) D2 рецепторов в стриàтум нà протяжении 4 и 7 ч соответственно. Ýти дàнные свидетельствуют, что при суточной дозировке рисперидонà в 4-10 мг связывàние 5-ÍÒ2 рецепторов должно быть очень знàчительным.

Ïроцесс связывàния D2 рецепторов влечет зà собой возникновение ÝÏÑ при приеме àнтипсихотических препàрàтов. Â целях получения in vivo хàрàктеристик связывàния D2 рецепторов Kapur и соàвт. провели позитрон-эмиссионное томогрàфическое исследовàние с использовàнием рàдиоизотопà [11Ñ]-рàклопридà у девяти больных, получàвших 2-6 мг рисперидонà в сутки [39]. Îни обнàружили, что средний уровень связывàния рецепторà при дозе 2 мг был 66%, 4 мг - 73%, 6 мг - 79%. Ó трех больных с нàиболее высоким уровнем связывàния нàблюдàлàсь слàбой степени ÝÏÑ, которàя не требовàлà нàзнàчения àнтипàркинсо-нических средств. Ýти результàты предполàгàют, что при суточных дозировкàх рисперидонà в 4-6 мг связывàние D2 рецепторов достигàет тàкого же уровня, кàк и у трàдиционных ней-ролептиков, и более высокого уровня, чем у клозàпинà. Ýто исследовàние и дàнные некоторых предыдущих рàбот укàзывàют, что при знàчительном связывàнии D2 рецепторов рисперидо-ном появляются ÝÏÑ, однàко их слàбàя вырàженность покàзывàет, что высокàя степень сродствà рисперидонà к 5-ÍÒ2 рецепторàм препятствует рàзвитию ÝÏÑ. Êлинические и лàборàторные дàнные позволяют предположить, что

связывàние 5-ÍÒ2 рецепторов теряет свое модулирующее зàщитное действие, когдà связывàние D2 рецепторов нàчинàет превышàть определенный порог. Äостоинство рисперидонà, зàключàющееся в прàктическом отсутствии ÝÏÑ, утрàчивàется по мере увеличения его дозировки и нàрàстàния интенсивности

терàпевтическими дозировкàми препàрàтà, при которых ÝÏÑ не вызывàются и вызывàются, достàточно незнàчительнà. Kapur пришел к зàключению, что "действие нà 5-ÍÒ2 преобрàзует рàнее существовàвшее понятие нейролептического порогà для ÝÏÑ в понятие "нейролептического коридорà" [14]. Ýто обеспечивàет "более широкий диàпàзон в нàзнàчениях выше терàпевтического порогà, но не гàрàнтирует полного избàвления от ÝÏÑ".

Òерàпевтическàя эффективность

Òерàпевтическàя эффективность рисперидонà былà устàновленà в нескольких контролировàнных испытàниях, проведенных в рàзличных стрàнàх [40, 41]. Â нàстоящее время опубликовàны дàнные знàчительной чàсти исследовàний клинической эффективности препàрàтà, которые проводились кàк официàльные предрегистрàционные испытàния. Âполне логично будет обобщить дàнные этих испытàний, используя метà-àнàлиз, для того чтобы оценить эффективность рисперидонà по срàвнению с типичными нейролептикàми. Äля большинствà лекàрств взàимоотношение между дозировкой и клинической реàкцией может быть вырàжено клàссической сигмовидной кривой. Òо есть по мере повышения дозировки препàрàтà (или уровня его концентрàции в плàзме), включàя пороговый уровень и вплоть до достижения плоской чàсти грàфикà, происходит усиление клинической реàкции. Êривàя соотношения дозы и клинической реàкции стàновится плоской, кàк только дозировкà возрàстет достàточно для того, чтобы вызвàть мàксимàльный клинический ответ.

Âполне опрàвдàнным будет предположение о существовàнии терàпевтического окнà для рисперидонà, тàк же, кàк оно предполàгàется у

типичных нейролептиков. Äействительно, по результàтàм Ñевероàмерикàнского клинического испытàния и Ìеждунàродного совместного исследовàния было получено подтверждение существовàния подобного окнà. Îбà исследовàния покàзàли, что дозировки рисперидонà в 4, 6 и 8 мг эффективнее, чем дозировки выше и ниже этого уровня.

Ìетодикà использовàния нескольких групп в исследовàнии стàтистически всегдà предполàгàет более высокие результàты в одной группе по срàвнению с другими. Ñуществовàние подобного стàтистического àртефàктà может стàть преимуществом при проведении метà-àнàлизà (тàк нàзывàемое использовàние лучшего вàриàнтà), который может быть срàзу нàпрàвлен нà изучение рисперидонà именно в дозировке от 4 до 8 мг. Ìы можем допустить, что дозировкà в 4 мг или выше является достàточной для получения оптимàльной клинической реàкции. Çàтем, усреднив любые дозировки свыше 4 мг, мы получàем нàилучшую возможность оценки истинной эффективности рисперидонà (тàк нàзывàемое использовàние худшего вàриàнтà). Ìы прорàботàли обà вàриàнтà, основывàя метààнàлиз нà опубликовàнных результàтàх контролировàнных исследовàний рисперидонà в срàвнении с трàдиционными нейролептикàми, где применялись двойной слепой метод и случàйнàя выборкà. Öелью являлось обнàружение возможных рàсхождений в имеющихся дàнных об эффективности препàрàтà. Äополнительно в целях получения стàтистических докàзàтельств существовàния терàпевтического окнà для рисперидонà мы провели метà-àнàлиз, срàвнивàя дозировки препàрàтà 10 мг и выше с дозировкàми 4-8 мг.

Ïервонàчàльно был произведен поиск в междунàродных периодических издàниях по психиàтрии, дополнительно использовàлись стàндàрт-

ные бàзы дàнных, тàкие кàк Medline, включàя ссылки нà публикàции тезисов, à тàкже проводился непосредственный опрос ученых о существовàнии рàбот в мàлоизвестных журнàлàх. Áыли отобрàны сообщения о контролировàнных исследовàниях с достàточным объемом дàнных, в которых проводилось срàвнение рисперидонà с плàцебо и/или с типичными нейролептикàми.

Ñуществует двà основных типà метà-àнàлизà: один основàн нà подсчете числà больных, проявляющих и не проявляющих клиническую реàкцию нà лечение, другой — нà оценке среднего знàчения улучшения в группе больных, получàющих лекàрство, и в контрольной группе. Ïервый тип можно предстàвить кàк тàблицу, состоящую из четырех покàзàтелей, т.е. количество респондеров и нонреспондеров в экспериментàльной терàпевтической группе и в группе плàцебо (или стàндàртного терàпевтического средствà). Âо втором вàриàнте при-

меняется методикà Hedges и Oklin, в которой среднее знàчение улучшения (с рàссчитàнным стàндàртным отклонением) среди больных, получàющих экспериментàльное лекàрство, срàвнивàется с àнàлогичным покàзàтелем у больных, принимàющих типичный нейролептик. Ìы провели обà типà подсчетов.

Âо всех отобрàнных рàботàх, по существу, используется одинàковое определение понятия респондер (20% улучшения по стàндàртной шкàле измерения, обычно Øкàле оценки продуктивного и негàтивного синдромокомплексà (Positive and Negative Syndrome Scale — PANSS). Òàкой критерий респондерà является стàндàртным и признàн оптимàльным зàдолго до проводимого нàми исследовàния.

Ïрежде чем оценивàть влияние нà продуктивную, негàтивную и общую симптомàтику по отдельности, вàжно оценить вероятное преиму-

щество нового препàрàтà перед типичным нейролептиком по общему покàзàтелю PANSS или BPRS. Âозможнà ситуàция, когдà общий эффект не выглядит стàтистически знàчимым потому, что высокие покàзàтели по одной подшкàле урàвновешивàются меньшими покàзàтелями по другой. Ïроведенный нàми метà-àнàлиз четко демонстрирует, что по покàзàтелям негàтивной и общей симптомàтики рисперидон облàдàет стàтистически знàчимым преимуществом [42] (тàбл. 5.13).

Ïрименение у резидентных к терàпии больных

Íесколько рàбот посвящено срàвнению эффективности и безопàсности рисперидонà и клозàпинà при лечении резистентных к терàпии больных шизофренией [43-48]. Ðезультàты исследовàний покàзывàют, что обà препàрàтà рàвноценны по эффективности. Íàпример, Âàn- dolfi и Baumann (1995) провели 8-недельное

рàндомизировàнное двойное слепое исследовàние по срàвнению рисперидонà и клозàпинà у 86 хронических больных шизофренией без сопутствующей сомàтической пàтологии. Êàж-

дый из этих больных по шкàле PANSS имел общий покàзàтель от 60 до 120 ед. [48]. Ïосле недельного вымывàния нà первом этàпе двойного слепого исследовàния рисперидон повышàли до 6 мг/сут, à клозàпин — до 300 мг/сут. Â конце лечения среднее знàчение суточной дози-

ровки для рисперидонà состàвило 6,4 мг (в диàпàзоне от 3 до 10 мг), для клозàпинà — 291,2 мг (в диàпàзоне 150-400 мг). Îценкà состояния больных проводилàсь нà 7-й, 14-й, 21-й, 28,-й

48-й и 56-й день по PANSS и Øкàле оценки общего клинического состояния (Clinical Global Impression — CGI). Êлиническим улучшением считàлось снижение покàзàтеля по шкàле PANSS (общàя подшкàлà) нà 20% и более. Îценивàлàсь тàкже ÝÏÑ по Øкàле оценки экстрàпирàмидных

симптомов (Extrapyramidal Symptom Rating Scale — ESRS) и другие побочные эффекты по соответствующим шкàлàм (UKU side effect rating scale). Îбà препàрàтà — рисперидон и клозà-пин — в этом исследовàнии были эффективны и безопàсны. Õотя общее число случàев побочного действия лекàрств было одинàковым в обеих группàх, больные, принимàвшие клозàпин, знàчительно чàще жàловàлись нà àстению, слàбость или повышенную утомляемость, à тàкже нà повышение весà.

Àффективные рàсстройствà

Èмеются сообщения о положительном действии рисперидонà при депрессивном рàсстройстве с психотической симптомàтикой, при шизоàффективном рàсстройстве и при мàниàкàльном состоянии в рàмкàх биполярного рàсстройствà [49-52].

Ó некоторых больных биполярным рàсстройством или шизоàффективным рàсстройством àктивизàция поведения предшествует рàзвитию гипомàниàкàльного или мàниàкàльного состояний [53]. Ïо этому поводу Dwight и соàвторы предстàвили сообщение о восьми больных шизоàффективным рàсстройством по критериям DSM-III-R (у шести больных биполярный тип, у двух депрессивный). Èз шести больных с биполярным типом четыре получàли только рисперидон, у одного рисперидон сочетàлся с приемом лития (1200 мг/сут) и у одног о - с вàльпроàтом (3000 мг/сут). Äвое больных с депрессивным подтипом шизоàффектив-ного рàсстройствà получàли рисперидон в виде монотерàпии. Ìàниàкàльнàя симптомàтики у шести больных в группе с биполярным подтипом после семи дней приемà рисперидонà усилилàсь, à у больных с вырàженными депрессив-

ными симптомàми проявилàсь положительнàя динàмикà, соглàсно результàтàм оценки по шкàле Ãàмильтонà (Hamilton Depression Rating

HDRS). Àвторы предложили двà возможных вàриàнтà объяснения этого фàктà: рисперидон, возможно, не имел терàпевтического влияния нà мàниàкàльную симптомàтику в этой незнàчительной по численности группе больных, и происходило сàмостоятельное клиническое ухудшение; рисперидон, возможно, вызывàл усиление признàков мàнии. Ñуществует несколько свидетельств в поддержку последнего вàриàнтà. Âо-первых, рисперидон является потенциàльным àнтàгонистом 5-ÍÒ2 рецепторов, что, вероятно, нàделяет его àнтидепрессивными свойствàми [54, 55]. Âо-вторых, у трех больных с признàкàми депрессии после нàчàлà лечения рисперидоном произошелявный переход в мàниàкàльную фàзу, что проявилось снижением покàзàтеля HDRS и высокими покàзàтелями по Øкàле мàнии в молодом возрàсте (Young Mania Rating Scale — YMRS). Â-третьих, у двух больных, добàвление вàльпроàтà вызвàло уменьшение признàков мàнии. È нàконец, у всех больных с депрессивной симптомàтикой клиническое состояние знàчительно улучшилось.

 других сообщениях, нàпротив, укàзывàется, что рисперидон имеет прямо противоположный, т. е. àнтимàниàкàльный, эффект у больных с биполярным и шизоàффективным рàсстройствàми и покàзывàет хорошие и отличные результàты кàк стàбилизàтор нàстроения и àнтипсихотический препàрàт, не вызывàя признà-

ков мàнии или гипомàнии. Íàпример, Tohen и коллеги получили положительные результàты у 20 больных с биполярным рàсстройством I типà при лечении рисперидоном в течение шести недель при средней дозировке 5,1 ±1,6 мг/сут, без усиления мàниàкàльной симптомàтики [56].

Madhusoodanan и соàвторы тàкже сообщили о четырех больных пожилого возрàстà (двух с шизоàффективным рàсстройством биполярного типà и двух с биполярным рàсстройством), которые получàли рисперидон нà протяжении трех недель в средней дозировке 1,9±0,9 мг/сут без кàкой-либо индукции мàнии или гипомàнии [57]. Ìы полàгàем (осознàвàя огрàниченность дàнных), что рисперидон остàет-

ся весьмà привлекàтельным препàрàтом в плàне стàбилизàции нàстроения, à риск инверсии фàзы может быть существенно снижен при использовàнии низких дозировок и при условии их постепенного нàрàщивàния.

Äругие рàсстройствà

Ïопытки применения рисперидонà, покàзàвшие неоднознàчные результàты, предпринимàлись при следующих состояниях:

•Òикàх.

•Îлигофрениях и тяжелых рàсстройствàх рàзвития.

•Ïсихических рàсстройствàх вследствие сомàтических зàболевàний (нàпример, синдром приобретенного иммунодефицитà, бредовые рàсстройствà при оргàнических зàболевàниях).

•Ñостояния возбуждения и àгрессивности, в

том числе при деменции.

•Íервнàя àнорексия.

•Ëичностные рàсстройствà (нàпример, погрàничные и шизотипàльные).

•Îбсессивно-компулъсивные рàсстройствà.

•Ïосттрàвмàтические стрессовые рàсстройствà.

•Äругие психотические рàсстройствà, тàкие

кàк крàтковременное психотическое рàсстройство, индуцировàнное психотическое рàсстройство, бредовое рàсстройство, психотическое рàсстройство, вызвàнное злоупотреблением нàркотических препàрàтов, и психотическое рàсстройство без дополнительных укàзàний.

Ñменà нàзнàчений с клозàпинà нà рисперидон

Áольные чàсто сàмостоятельно выскàзывàют просьбу перевести их с клозàпинà нà рисперидон по причине:

•Ñубъективно неприятных побочных действий клозàпинà.

•Åженедельных процедур зàборà крови для гемàтологического контроля.

•Íàдежды нà то, что рисперидон будет более безопàсен и, кàк минимум, столь же эффективен.

Ó многих из этих больных при лечении клозàпином нàблюдàются положительные результàты, которые могут быть утрàчены при резком переключении нà рисперидон. Ñледовàтельно, врàч, до того кàк переводить больного с положительными результàтàми лечения клозàпином и устойчивостью к нейролептикàм в àнàмнезе, должен взвесить риск отмены клозàпинà и вероятность более безопàсной эффективной терàпии рисперидоном.

 инструкции к рисперидону содержится следующее утверждение: "Õотя немедленнàя отменà предыдущего àнтипсихотического препàрàтà может быть вполне приемлемà для некоторых больных, для других нàиболее подходящим способом является постепеннàя отменà". Òàкàя отменà лучше всего производится путем перекрестного и нàклàдывàющегося нàзнàчения клозàпинà и рисперидонà, когдà по мере уменьшения дозировки первого происходит нàрàщивàние второго, нàчинàя с 0,5 мг/сут. Îбрàтнàя процедурà тàкже вполне допустимà, и в обоих случàях тàкое переключение достàточно безопàсно, эффективно и не ведет к знàчительному риску острого ухудшения клинической симптомàтики или усиления побочных эффектов [60].

Ñменà нàзнàчений с рисперидонà нà клозàпин

Êàк уже отмечàлось, тàкое переключение должно быть перекрестным и с нàложением нàзнàчений рисперидонà и клозàпинà. Ìы предлàгàем нàчàльную дозировку клозàпинà 25 мг/сут или 50 мг/сут с постепенным ее нàрàщивàнием и последующим постепенным снижением рисперидонà до его полной отмены.

Êлинические дàнные свидетельствуют, что сочетàнное нàзнàчение клозàпинà и рисперидонà может дàвàть положительные результàты и не ведет к серьезным осложнениям [61,62]. Ïодобнàя тàктикà уже былà успешно примененà при купировàнии остàточных продуктивных симптомов при терàпии клозàпином, à тàкже при купировàнии обострений, произошедших после отмены типичного нейролептикà в курсе сочетàнной терàпии с клозàпином. Ôàктически до 60% больных, принимàющих клозàпин, имеют еще и дополнительные нàзнàчения,

в том числе 30-35% больных дополнительно принимàют типичные нейролептики [62].

Ñочетàнное нàзнàчение

клозàпинà и рисперидонà

 сообщениях о сочетàнной терàпии клозàпином и рисперидоном можно нàйти укàзàния нà их фàрмàкокинетическое взàимодействие [61, 63-66]. Áольному с чàстичной клинической реàкцией после пяти месяцев лечения клозàпином (по 600 мг/сут) дополнительно нàзнàчàлся рисперидон (нàчàльнàя дозировкà 0,5 мг 2 рàзà в сутки, à со второй недели 1 мг 2 рàзà в сутки). Ïервонàчàльно уровень концентрàции клозàпинà в крови состàвлял 344 нг/мл, спустя 2 недели после добàвления рисперидонà он увеличился до 598 нг/мл, что сопровождàлось клиническим улучшением без появления осложнений.  другом сообщении приводится случàй увеличения уровня стàбильной концентрàции клозàпинà в крови после добàвления рисперидонà (2 мг/сут) у больной, которàя принимàлà кло-зàпин в течение двух лет в дозировке 675 мг/сут.  этом случàе до добàвления рисперидонà уровни клозàпинà и его àктивного метàболитà норклозàпинà состàвляли 829 мг/мл и 1384 нг/мл соответственно. Ñпустя двà дня после добàвления рисперидонà эти уровни возросли до 980 нг/мл и 1800 нг/мл. Äозировкà клозàпинà былà сниженà до 500 мг/сут и после пяти дней комбинировàнной терàпии с рисперидоном (4 мг/сут) уровни клозàпинà и норклозàпинà состàвили 110 нг/мл и 760 нг/мл соответственно. Êроме некоторых умеренных явлений окулогирического кризà в этот период у больной не отмечàлось особых клинических изменений или признàков токсического действия клозàпинà.

Ïри сочетàнной терàпии клозàпином и рисперидоном в связи с возможным повышением концентрàции клозàпинà и норклозàпинà должен проводиться контроль их содержàния в крови.

Óвеличение уровня концентрàции клозàпинà при добàвлении рисперидонà происходит не у всех больных. Â открытом клиническом исследовàнии 12 больных, принимàвших клозàпин (среднесуточнàя дозировкà 479 ±121,5 мг, в диàпàзоне от 250 до 700 мг/сут), дополнительно полу-

чàли рисперидон (среднесуточнàя дозировкà 3,8+1,4 мг, в диàпàзоне от 2 до 6 мг) [66]. Ó семи больных уровень концентрàции клозàпинà до и после четырех недель добàвления рисперидонà увеличился стàтистически незнàчимо — нà 2,2% (с 374,6 ±143,9 нг/мл до 382,9*218,3 нг/мл). Êомбинàция рисперидонà с клозàпином хорошо переносилàсь больными и приводилà к существенному снижению симптомàтики соглàсно BPRS (кàк по общей шкàле, тàк и по отдельным подшкàлàм — психотических, негàтивных симптомов и депрессии). Íикто из больных не жàловàлся нà головокружения или изменения ÀÄ и пульсà.

 другом случàе лечения клозàпином рисперидон был дополнительно нàзнàчен после того, кàк у больного появились признàки обострения нà фоне отмены флуфенàзинà и отсутствия реàкции нà клозàпин. Äополнительное нàзнàчение рисперидонà привело к быстрому формировàнию ремиссии [67]. Ñочетàние рисперидонà и электросудорожной терàпии существенно улучшило клиническое состояние больной с рефрàктерной депрессией, но при этом вызвàло возобновление нàблюдàвшихся у нее признàков поздней дискинезии [61]. Äобàвление клозàпинà к сочетàнной терàпии рисперидоном и ÝÑÒ с дàльнейшей постепенной отменой рисперидонà привело к ослàблению признàков поздней дискинезии и формировàнию положительной реàкции нà комбинàцию ÝÑÒ/ клозàпин.

Îлàнзàпин

Èсследовàния рецепторного связывàния

Îлàнзàпин (Çипрексà) является производным тиенобензодиàзепинà, у которого хàрàктеристики связывàния с рецепторàми àнàлогичны клозàпину (см. тàбл. 5.2) [68]. Äействие олàнзàпинà при поведенческих тестàх нà животных (нàпример, условнàя реàкция избегàния; кàрàбкàнье, вызвàнное àпоморфином; подергивàние головой, связàнное с 5-ÍÒÐ; реàкция нà нàкàзàние; исследовàния с лишением некоторых химических веществ), нейроэндокринные лàборàторные пробы, электрофизиологические исследовàния свидетельствуют, что его фàрмàколо-

обнàружили у больных, леченных олàнзàпином, более низкий уровень связывàния D2 рецепторов в стриàтуме, чем у больных, леченных типичными нейро-лептикàми [72]. Ñовременные дàнные позитрон-эмиссионной томогрàфии, которые соглàсуются с результàтàми клинических испытàний, покàзывàют, что олàнзàпин и клозàпин одинàково связывàют 5-ÍÒ2 и D2 рецепторы и что олàнзàпин не облàдàет свойством вызывàть острую экстрàпирàмидную симптомàтику [73].

Òерàпевтическàя эффективность

Ïо дàнным Ñевероàмерикàнского мультицентрового контролировàнного исследовàния олàнзàпинà с применением рядà фиксировàнных дозировок, степень редукции симптомàтики у больных шизофренией сопостàвимà с àнàлогичным действием гàлоперидолà (15±5мг/сут) [74]. Â исследовàниях по определению оптимàльной дозировки было покàзàно, что лучшие результàты в срàвнении с плàцебо были достигнуты при средней дозировке олàнзàпинà 12,5 мг/cyт [75]. Õотя тàкàя дозировкà и не гàрàнтирует мàксимàльной терàпевтической эффективности, у всех больных (кроме одного) при этой дозировке клиническое улучшение со-

ностировàнными по критериям DSM-III-R шизофренией (83,1%), шизофреноформным рàсстройством (1,9%) и шизоàффективным рàсстройством (15%). Ïредвàрительный àнàлиз общей эффективности (рàзницà между нàчàльным клиническим состоянием и состоянием в момент последнего клинического осмотрà больного, оценивàемàя по BPRS) покàзàл, что эффективность олàнзàпинà стàтистически знàчимо выше, чем гàлоперидолà (-10,98; -7,93 соответственно при р<0,015).

Ïроведенный нàми метà-àнàлиз (с использовàнием нàилучшего и нàихудшего вàриàнтов) исследовàний олàнзàпинà продемонстрировàл, что олàнзàпин незнàчительно превосходит гàлоперидол, но, несомненно, эффективнее влияет нà негàтивную симптомàтику (тàбл. 5.14). Ýто тàкже соглàсуется с результàтàми последовàтельного àнàлизà, который покàзывàет, что олàнзàпин воздействовàл нà основные негàтивные симптомы шизофрении [78]. Ïри интерпретàции этих результàтов необходимо иметь в виду, что ни одно из сàмостоятельных исследовàний и ни один метà-àнàлиз не предостàвляют àбсолютных покàзàтелей степени улучшения клинического состояния. Îни оперируют дàнными об относительном улучшении состо-

яния при применении нового препàрàтà в срàвнении с результàтàми использовàния плàцебо или типичного препàрàтà. Ïоэтому оперировàние величиной клинического эффектà кàк àбсолютной единицей не будет стàтистически вàлидным действием.

 дополнение к междунàродному клиническому испытàнию проводилось специàльное исследовàние олàнзàпинà при лечении 300 больных шизоàффективным рàсстройством (177 биполярный подтип, 123 с депрессивный) [79]. Îценкà улучшения состояния больных с биполярным подтипом в конце периодà поддерживàющего лечения продемонстрировàлà знàчительное преимущество по отношению к контрольной группе (в соответствии с BPRS, шкàлой общего состояния; PANSS, шкàлой общего состояния; PANSS, Øкàлой негàтивной симптомàтики; CGI; шкàлой депрессивной симптомàтики

Montgomery-Asberg — Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS). Ñтепень улучшения в группе больных с депрессивным подтипом, соглàсно покàзàтелям по шкàлàм общего состояния BPRS и PANSS и шкàле негàтивной симптомàтики PANSS, былà дàже выше, чем в группе с биполярным подтипом. Ýто укàзывàет, что олàнзàпин облàдàет стàтистически знàчимым преимуществом по срàвнению с гàлоперидолом в лечении больных с шизоàффективным рàсстройством [74].

Ñертиндол

Èсследовàния рецепторного связывàния

Ñертиндол (Ñерлект) имеет высокое сродство к знàчительно меньшему количеству рецепторов, чем рисперидон или клозàпин. Êлозàпин и рисперидон имеют сродство к гистàминовым рецепторàм, à сертиндол - не имеет. Â отличие от клозàпинà он не имеет высокой àффинности к мускàриновым рецепторàм. Â связи с этим сертиндол скорее всего не должен облàдàть седàтивным и àнтихолиергическим действием подобно клозàпину. Íи сертиндол, ни клозàпин не вызывàют повышения уровня пролàктинà, à рисперидон и трàдиционные нейролептики вызывàют.

Òерàпевтическàя эффективность

 пилотàжном исследовàнии с использовàнием плàцебо контроля и меняющимися дозировкàми сертиндол (до 20 мг/сут) был нàзнàчен 38 больным шизофренией и шизоàффективным рàсстройством. Òерàпевтический эффект по по-

кàзàтелям BPRS и CGI был знàчительно выше в группе больных, получàвших сертиндол, по срàвнению с группой, получàвшей плàцебо. Ïри этом чàстотà случàев возникновения экстрàпирàмидной симптомàтики былà очень низкой [80].

Âо втором рàндомизировàнном исследовàнии с плàцебо контролем и применением трех фиксировàнных дозировок сертиндолà (8,12 и 20 мг/сут) изучàлàсь эффективность и безопàсность препàрàтà. Â исследовàние были включены 205 стàционàрных больных, у которых в àнàмнезе отмечàлàсь резистентность к лекàрственной терàпии, из которых 105 больных (51%) остàвàлись в изучàемой группе до концà исследовàния. Ðезультàты, соглàсно покàзàтелям

BPRS, PANSS и CGI, подтвердили предположение о том, что дозировкà сертиндолà в 20 мг/сут приводит к устойчивому улучшению клинического состояния у больных, резистентных к терàпии типичными нейролептикàми. Ýкстрàпирàмидные проявления в основной и контрольной группàх были сопостàвимы [81].

 другом исследовàнии эффективность сертиндолà (в дозировкàх 12, 20 и 24 мг/сут) и гàлоперидолà (4, 8 и 16 мг/сут) былà выше, чем плàцебо [82,83]. Âсе укàзàнные дозировки сертиндолà и гàлоперидолà были сопостàвимо эффективны в снижении покàзàтелей общей шкàлы PANSS, подшкàлы продуктивной симптомàтики PANSS и общей шкàлы BPRS. Ýффективность сертиндолà в дозировке 20 мг/сут по покàзàтелям подшкàлы негàтивной симптомàтики PANSS и Ìодифицировàнной шкàлы для оценки негàтивной симптомàтики (Modified Scale for the Assessment of Negative Symptoms Symptoms

— SANS) былà знàчимо выше, чем плàцебо

игàлоперидолà.

Âисследовàнии с быстрым нàрàщивàнием дозировок первонàчàльное нàзнàчение сертиндолà состàвляло 4 мг/сут с добàвлением в одной группе по 4 мг ежедневно, à в другой — через день до 24 мг/сут, Ó одного больного