3 курс / Фармакология / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 105

зидом (в дозе 400 мг/сут) вирусная нагрузка сократилась в среднем на 0,7 log10 (в 5 раз). Фосфазид, как и родственный ему зидовудин, нуждается в дополнительной активации. В присутствии мутации D67N его эффективность сокращается (Machado, 1999). Одно небольшое исследование показало, что фосфазид эффективен в комбинации с диданозином и невирапином (Kravtchenko, 2000), другое подтвердило его действенность в сочетании с диданозином и саквинавиром (Sitdykova, 2003). Сложно сказать, лучше ли фосфазид зидовудина. Предполагалось, что он будет легче переноситься, однако доказательств тому пока нет. Возможно, дальнейшие исследования предоставят данные, на основании которых фосфазид будет одобрен к применению в Европе и США.

Рацивир — еще один аналог цитидина, разработанный, как и реверсет, компанией Pharmasset (Otto, 2003). Он очень похож на эмтрицитабин и представляет собой смесь собственно эмтрицитабина с его энантиомером. После двух недель его применения в комбинации со ставудином и эфавирензом был получен хороший вирусологический эффект. Предстоит выяснить, проявит ли он себя так же хорошо в клинических испытаниях I и II фаз и обладает ли он преимуществами перед эмтрицитабином.

Аловудин (MIV-310, FLT) является аналогом тимидина. В 1980-х гг. компания Lederle начала исследования этого препарата, однако вскоре прекратила их, в основном из-за того, что препарат подавлял кроветворение. Затем права на аловудин купила шведская компания Medivir, а в 2003 г. — компания Boehringer Ingelheim, и сегодня он переживает второе рождение, поскольку, судя по всему, активен в отношении устойчивых к НИОТ штаммов ВИЧ (Kim, 2001). Кроме того, аловудин, видимо, можно назначать раз в сутки. В группе из 15 пациентов, у которых в среднем имелось 6 мутаций устойчивости к НИОТ, дополнение схемы лечения аловудином позволило существенно сократить вирусную нагрузку: у 11 пациентов, не принимавших ставудин, за 4 недели она снизилась на 1,88 log10 (в 75 раз) (Katlama, 2004). Сначала аловудин назначали в дозе 20 мг, и он часто давал побочные эффекты, но, возможно, дозу допустимо сократить до 7,5 мг. В настоящее время проводится исследование по подбору дозы аловудина у больных с множественной устойчивостью к ННИОТ.

Стампидин — НИОТ, разработанный в американском Институте Паркера Хьюза. Этот препарат похож на ставудин, а по данным исследований in vitro мощнее зидовудина в 100 раз (Uckun, 2002). Кроме того, он активен в отношении штаммов ВИЧ, несущих до пяти TAM. Выраженный эффект был получен в экспериментах на кошках, зараженных вирусом иммунодефицита кошек (ВИК). Эти данные стали предметом бурного обсуждения в интернете, однако будет ли результат применения стампидина у людей столь же впечатляющим, узнать только предстоит (Uckun, 2003). Последние месяцы в основном обсуждается возможность применения этого препарата в качестве антимикробного средства (D’Cruz, 2004).

Амдоксовир (DAPD) — аналог гуанозина, который в организме превращается в высокоактивный диоксолан гуанозин (DXG). Амдоксовир хорошо проявил себя в отношении устойчивых к зидовудину и ламивудину штаммов ВИЧ (Corbett, 2001). Однако в 2004 г. клинические испытания показали, что он пагубно действует на хрусталик (Thompson, 2003). На этом работа с амдоксовиром была завершена, и контракты с двумя американскими университетами на его лицензионные испытания были разорваны. Тем не менее, амдоксовир еще может воскреснуть — если продолжить исследования захотят другие университеты…

GS 7340 — НтИОТ (нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы), предшественник тенофовира. Он был разработан компанией Gilead в процессе усовершенствования тенофовира с целью повысить его внутриклеточную концентрацию (Lee, 2002). Эксперименты на животных показали, что концентрация GS 7340 в лимфоузлах чрезвычайно высока. Это позволяет надеяться на более выраженный антиретровирусный эффект. В настоящее время проводятся исследования по подбору дозы. Данных пока мало.

Аутсайдеры. Ниже перечислены НИОТ, которые больше не применяют и не изучают. Адефовир дипивоксил компании Gilead — малоактивен в отношении ВИЧ, нефротоксичен.

Лоденозин (FddA) компании US Bioscience — разработка прекращена в 1999 г. в связи с тяжелым побочным действием на почки и печень.

dOTC компании BioChem Pharma — токсичен у обезьян.

Лобукавир компании Bristol-Myers Squibb — обладает канцерогенностью.

Литература к разделу «Новые НИОТ»

1.Bethell R., Adams J., De Muys J. et al. Pharmacological evaluation of a dual deoxycytidine analogue combination: 3TC and SPD754. Abstract 138, 11th CROI, 2004, San Francisco. http://www.retroconference.org/2004/cd/Abstract/138.htm

2.Bethell R. C., Allard B., De Muys J. M. et al. BCH-13520, a new heterosubstituted nucleoside analogue, is an effective inhibitor of drugresistant HIV-1. Abstract 386, 9th CROI, 2002, Seattle. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13340.htm

106 АРТ в 2005 году

3.Cahn P., Lange J., Cassetti I. et al. Anti HIV-1 activity of SPD754 a new NRTI: results of a 10 day monotherapy study in treatment naive HIV patients. Abstract LB15, 2nd IAS 2003, Paris.

4.Calvez V., Tubiana R., J. Ghosn et al. MIV-310 reduces markedly viral load in patients with virological failure despite multiple-drug therapy: results from a 4-week Phase II study. Antiviral Ther, 2002; 7:S4.

5.Corbett A. H., Rublein J. C. DAPD. Curr Opin Investig Drugs, 2001, 2:348-53. http://amedeo.com/lit.php?id=11575703

6.D'Cruz O. J., Uckun F.M. Stampidine is a potential nonspermicidal broad-spectrum anti-HIV microbicide. Fertil Steril, 2004, 1:831-41. http://amedeo.com/lit.php?id=15019817

7.Dunkle L. M., Gathe J. C., Pedevillano D. E. et al. Elvucitabine: potent antiviral activity demonstrated in multidrug-resistant HIV infection. Antiviral Therapy, 2003, 8:S5.

8.Dunkle L. M., Oshana S. C., Cheng Y. C. et al. ACH-126,443: a new nucleoside analog with potent activity against wild type and resistant HIV-1 and a promising pharmacokinetic and mitochondrial safety profile. Abstract 303, 8th CROI, 2001, Chicago. http://www.retroconference.org/2001/abstracts/abstracts/abstracts/303.htm

9.Fabrycki J., Zhoa Y., Wearne J. et al. In vitro induction of HIV variants with reduced susceptibility to elvucitabine (ACH-126,443,beta-L- Fd4C). Antiviral Therapy, 2003, 8:S8.

10.Francis R. J., Lanclos L., Shiveley L., Sawyer J. Pharmacokinetics of SPD-754, a new cytidine analog in healthy volunteers. Abstract 528, 2nd IAS, 2003, Paris.

11.Katlama C., Ghosn J., Tubiana R. et al. MIV-310 reduces HIV viral load in patients failing multiple antiretroviral therapy: results from a 4- week phase II study. AIDS, 2004, 18:1299-304. http://amedeo.com/lit.php?id=15362662

12.Kim E. Y., Vrang L., Oberg B., Merigan T. C. Anti-HIV type 1 activity of 3'-fluoro-3'-deoxythymidine for several different multidrug-resistant mutants. AIDS Res Hum Retroviruses, 2001, 17:401-7. http://amedeo.com/lit.php?id=11282008

13.Kravtchenko A. V., Salamov G. G., Serebrovskaya L. V. et al. The first experience of HAART with phosphazid + didanosine + nevirapine in HIV-infected patients in Russia. Abstract 3, 5th Int Conf Drug Therapy, 2000, Glasgow, Scotland.

14.Lee M., He G., Mulato A. et al. In vivo and in vitro characterization of gs 7340, an isopropylalaninyl phenyl ester prodrug of tenofovir; selective intracellular activation of gs 7340 leads to preferential distribution in lymphatic tissues. Abstract 384, 9th CROI, 2002, Seattle. http://63.126.3.84/2002/Abstract/13864.htm

15.Locas C., Ching S., Damment S. Safety profile of SPD754 in cynomolgus monkeys treated for 52 weeks, Abstract 527, 11th CROI, 2004, San Francisco. http://www.retroconference.org/2004/cd/Abstract/527.htm

16.Machado J., Tsoukas C., Salomon H. et al. Antiviral activity and resistance profile of phosphazid - a novel prodrug of AZT. Abstract 594, 6th CROI, 1999, Chicago.

17.Murphy R. L., Schürmann D., Beard A. et al. Potent anti-HIV-1 activity of Reverset™ following 10 days of monotherapy in treatment-naïve individuals. Abstract MoOrB1056, XV Int AIDS Conf, 2004, Bangkok.

18.Murphy R. L., Schürmann D., Kravec I. et al. Pharmacokinetics, safety and antiviral activity of the nucleoside reverset following single doses in HIV-1 infected patients. Abstract 545, 2nd IAS, 2003, Paris.

19.Otto M. J., Arastèh K., Kreckel P. et al. Sustained anti-HIV-1 effect of racivir combined with D4T and sustiva following a 14-day treatment of infected volunteers. Abstract 552, 10th CROI, 2003, Boston.

20.Schinazi R. F., Mellors J., Bazmi H. et al. DPC 817: a cytidine nucleoside analog with activity against zidovudineand lamivudine-resistant viral variants. Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46:1394-401. http://amedeo.com/lit.php?id=11959574

21.Sitdykova Y. R., Serebrovskaya L. V., Kravchenko A. V. Immune reconstitution on treatment of HIV-infected patients with phosphazid, didanosine and saquinavir/ritonavir once daily in Russia. Abstract 2.7/1. 9th EACS, 2003, Warsaw, Poland.

22.Stuyver L. J., McBrayer T. R., Schurmann D. et al. Potent antiviral effect of reverset in HIV-1-infected adults following a single oral dose. Antivir Ther, 2004, 9:529-36. http://amedeo.com/lit.php?id=15456084

23.Stypinski D., Pottage Jr C. C., Gustavson L. M., Gorski H. A., Lavigne J., Ducharme M. P. Optimization of the therapeutic index of elvucitabine through PK/PD modeling. Abstract 5.5, 5th Int Worksh Clin Pharm HIV Ther, 2004, Rom.

24.Taylor D. L., Ahmed P. S., Tyms A. S., et al. Drug resistance and drug combination features of the HIV inhibitor, BCH-10652 ((+/-)-2'- deoxy-3'-oxa-4'-thiocytidine, dOTC). Antivir Chem Chemother, 2000, 11:291-301. http://amedeo.com/lit.php?id=10950391

25.Thompson M., Richmond G., Kessler M. et al. Preliminary results of dosing of amdoxovir in treatment-experienced patients. Abstract 554, 10th CROI, 2003, Boston.

26.Uckun F. M., Chen C. L., Samuel P. et al. In vivo antiretroviral activity of stampidine in chronically feline immunodeficiency virus-infected cats. Antimicrob Agents Chemother, 2003; 47:1233-40. http://amedeo.com/lit.php?id=12654652

27.Uckun F. M., Pendergrass S., Venkatachalam T. K., Qazi S., Richman D. Stampidine is a potent inhibitor of zidovudineand nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor-resistant primary clinical HIV type 1 isolates with thymidine analog mutations. Antimicrob Agents Chemother, 2002, 46:3613-3616. http://amedeo.com/lit.php?id=12384373

Новые ННИОТ

Новые средства, во всем повторяющие своих предшественников, никому не нужны — для ННИОТ этот закон жестче, чем для других антиретровирусных средств. Множество новинок уже забыто (см. ниже), а путь к одобрению ННИОТ особенно долог и труден, хотя разработка их обходится относительно дешево. Новых ННИОТ на рынке не появлялось с 1998 г., когда к применению был одобрен эфавиренз. Тем не менее, учитывая распространение устойчивости к ННИОТ, потребность в новых средствах этой группы стоит крайне остро.

Этравирин (TMC 125), возможно, наиболее перспективен. Этот ННИОТ второго поколения относится к аналогам пиримидиновых нуклеозидов (диарилпиримидинов) и активен как в отношении диких штаммов ВИЧ, так и почти всех штаммов с классическими мутациями устойчивости к ННИОТ (в частности, K103N, Y181C). В клиническом испытании I/II фаз этравирин у нелеченных пациентов всего за неделю позволил сократить вирусную нагрузку в среднем на 2,0 log10 (в 100 раз) (Gruzdev, 2003). Клиническое испытание IIB фазы проходило среди 16 больных, которые долгое время получали одну и ту же схему

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 107

АРТ, в результате чего у большинства вирус приобрел несколько мутаций устойчивости к ННИОТ. Через 7 дней лечения этравирином (в дозе 900 мг 2 раза в сутки) вирусная нагрузка сократилась в среднем на

0,9 log10 (в 8 раз), а у некоторых больных — на 1,7 log10 (в 50 раз) (Gazzard, 2003; Sankatsing, 2003). По истечении данного контрольного срока вирусная нагрузка продолжала падать. Исследования показали, что препарат хорошо переносится. Он обладает длительным периодом полужизни и метаболизируется в печени. Хотя первые фармакокинетические данные свидетельствуют о неблагоприятных взаимодействиях этравирина с ИП (особенно с индинавиром и саквинавиром), он, похоже, превращается в мощный и многообещающий препарат, поскольку ВИЧ с трудом приобретает к нему устойчивость. Судя по всему, это объясняется тем, что этравирин, будучи аналогом диарилпиримидинов, обладает очень гибкой пространственной структурой, которая позволяет ему связываться с обратной транскриптазой ВИЧ-1. Следовательно, мутации в области связывания обратной транскриптазы с трудом влияют на способность препарата присоединяться к ней и на его активность (Das, 2004). Будем надеяться на лучшее. Пока опыт применения этравирина невелик, а продолжительность лечения им обычно не превышала двух недель, так что говорить о его побочном действии пока рано. Логично полагать, что оно будет в целом таким же, как у эфавиренза и других ННИОТ (дурнота, сыпь).

Каправирин (AG1549, ранее S-1153) — относительно хорошо изученный ННИОТ. Он был разработан компанией Shionogi Pharmaceuticals (Fujiwara, 1998) и затем продан компании Pfizer/Agouron. Исследо-

вания in vivo показали, что каправирин эффективен при наличии мутации K103N (Wolfe, 2001; Gewurz, 2004), в связи с чем представляется весьма перспективным средством борьбы с устойчивыми к ННИОТ штаммами ВИЧ. В 2001 г., после того как в экспериментах на собаках применение высоких доз каправирина привело к необычно высокой частоте васкулита, компания Agouron остановила все клинические испытания II и III фаз. Однако исследования безопасности каправирина доказали, что у людей он такого побочного эффекта не дает (Hawley, 2002), и работа над ним была возобновлена. Предполагается, что каправирин будут использовать в дозе 700 мг 2 раза в сутки. Метаболизм каправирина, как и метаболизм ИП, осуществляется с участием изофермента цитохрома P450 IIIA4 (CYP3A4). В связи с этим следует ожидать многочисленных лекарственных взаимодействий — этот вопрос тщательно изучается в настоящее время. Вероятно, при включении каправирина в схемы ВААРТ потребуется повышать дозу лопинавира/ритонавира (Bu, 2004). Кроме того, эффект каправирина, вероятно, недолговечен. В исследовании среди 36 больных с устойчивостью к ННИОТ каправирин позволил сократить вирусную нагрузку ниже 400 мл-1, но через 28–34 месяца этот эффект сохранялся лишь у 16 больных (Hammond, 2003). У шести из оставшихся 20 больных была отмечена вирусологическая неудача лечения, а пятеро прекратили прием препарата из-за побочных эффектов.

Каланолид A — ННИОТ, над которым компания Sarawak MediChem Pharmaceuticals работает с 1997 г.

Это необычное средство природного происхождения было получено из растений влажных тропических лесов Малайзии. Прежде всего, каланолид A активен в отношении штаммов с классическими мутациями устойчивости к ННИОТ (в частности, Y181C), но эффективен и при наличии мутации K103N (Quan, 1999). В исследованиях среди здоровых добровольцев показана хорошая переносимость препарата (Creagh, 2001). По данным двойного слепого рандомизированного контролируемого клинического испытания среди ВИЧ-инфицированных больных, каланолид A за 14 суток позволяет снизить вирусную нагрузку на 0,81 log10 (примерно в 6,5 раз) (Sherer, 2000). Судя по сведениям, помещенным на сайте компа- нии-разработчика, клинические испытания фаз II и III запланированы на 2004–2005 гг., однако больше никаких данных на этот счет до сих пор нет. Такая неторопливость заставляет сомневаться в том, что работа над этим препаратом когда-нибудь завершится.

GW5634 — бензофеноновый ННИОТ второго поколения, полученный в результате работы над препаратами GW8248 и GW8635, недостатком которых была низка биодоступность при приеме внутрь (Burnette, 2003; Schaller, 2003). GW5634 является предшественником GW8248 и в исследованиях in vitro обладает высокой активностью в отношении устойчивых к ННИОТ штаммов ВИЧ (Freeman, 2003; Romines, 2003; Hazen, 2003). В то же время, установлено, что ВИЧ формирует мутации устойчивости непосредственно к GW5634 (V106I, P236L, E138KL). Это означает, что ВИЧ сможет противостоять как GW8248, так и GW5634. В настоящее время GW 5634 проходит клинические испытания фазы I.

Аутсайдеры. Ниже перечислены ННИОТ, которые больше не применяют и не изучают.

Атевирдин — компания Upjohn отдала предпочтение делавирдину (интересно, верно ли это решение?).

DPC 083 (BMS-561390) – разработка прекращена в мае 2003 г. в связи с неудовлетворительными результатами исследований фармакокинетики и безопасности.

108 АРТ в 2005 году

DPC 961 – в исследованиях среди здоровых добровольцев провоцировал суицидальные мысли; будущее похожего на DPC 961 препарата DPC 963 остается неясным.

Эмивирин (EMV, MKC-442, Коактинон) – компания Triangle достаточно долго работала с этим препаратом, но его активность так и осталось низкой; разработка прекращена в 2002 г.

GW420867X – слишком велик диапазон перекрестной устойчивости, привычный спектр побочного действия, никаких преимуществ: типичный ни чем не отличающийся от других ННИОТ.

GW8248 компании GlaxoSmithKline — низкая биодоступность. HBY-097 компании Hoechst-Bayer — выраженные побочные эффекты.

Ловирид компании Janssen Pharmaceuticals — относительно далеко продвинувшиеся клинические испытания (исследование CAESAR) показали недостаточную эффективность.

MIV-150 компании Medivir/Chiron — низкая биодоступность, продолжается разработка в качестве антимикробного средства.

PNU142721 компании Pharmacia & Upjohn — вызывает те же мутации устойчивости, что и эфавиренз.

TMC120 (дапивирин) компании Tibotec — низкая биодоступность при приеме внутрь, уступает пре-

парату TMC125.

Литература к разделу «Новые ННИОТ»

1.Bu H. Z., Pool W. F., Wu E. Y., Raber S. R., Amantea M. A., Shetty B. V. Metabolism and excretion of capravirine, a new non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, alone and in combination with ritonavir in healthy volunteers. Drug Metab Dispos, 2004, 32:689-98. http://hiv.net/link.php?id=15205383

2.Burnette M., Marr H., Owens B., Wheelan P., Moore K. Interspecies pharmacokinetics and scaling of GW8248, a novel non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitor, and its prodrug GW5634. Abstract F-1837, 43rd ICAAC, 2003, Chicago.

3.Creagh T., Ruckle J. L., Tolbert D. T. et al. Safety and pharmacokinetics of single doses of (+)-calanolide a, a novel, naturally occurring nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor, in healthy, HIV-negative human subjects. Antimicrob Agents Chemother, 2001, 45:1379-86. http://aac.asm.org/cgi/content/full/45/5/1379?view=full&pmid=11302799

4.Das K., Clark A. D. Jr., Lewi P. J. et al. Roles of conformational and positional adaptability in structure-based design of TMC125-R165335 (etravirine) and related non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors that are highly potent and effective against wild-type and drugresistant HIV-1 variants. J Med Chem, 2004, 47: 2550-60. http://amedeo.com/lit.php?id=15115397

5.Freeman G., Romines K., Chanet J. et al. Novel benzophenone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with unique drug resistance profiles. Abstract 538, 2nd IAS, 2003, Paris. Antiviral Therapy 8: S328.

6.Fujiwara T., Sato A., el-Farrash M. et al. S-1153 inhibits replication of known drug-resistant strains of HIV-1. Antimicrob Agents Chemother, 1998, 42:1340-5. Original-Artikel http://hiv.net/link.php?id=1995

7.Gazzard B. G., Pozniak A. L., Rosenbaum W. et al. An open-label assessment of TMC 125 — a new, next-generation NNRTI, for 7 days in HIV-1 infected individuals with NNRTI resistance. AIDS, 2003, 17:F49-54. http://amedeo.com/lit.php?id=14685068

8.Gewurz B. E., Jacobs M., Proper J. A., Dahl T. A., Fujiwara T., Dezube B. J. Capravirine, a nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor in patients infected with HIV-1: a phase 1 study. J Infect Dis, 2004, 190:1957-1961. http://hiv.net/link.php?id=15529260

9.Gruzdev B., Rakhmanova A., Doubovskaya E. et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of TMC125 as 7-day monotherapy in antiretroviral naive, HIV-1 infected subjects. AIDS, 2003, 17: 2487-94. http://amedeo.com/lit.php?id=14600520

10.Hammond J. L., Amantea M., Raber S. et al. Long-term virologic response to capravirine in HIV-infected, NNRTI-experienced patients. Abstract 871, 43rd ICAAC, 2003, Chicago.

11.Hawley P., Diniz-Piraino S., Paxton W. et al. Absence of risk of vasculitis in a HIV population taking capravirine-results of an active monitoring plan. Abstract TuPeB4549, XIV Int AIDS Conference, 2002, Barcelona.

12.Hazen R. J., Harvey R., Ferris R. et al. Characterization of the anti-HIV-1 activity of GW8248 in combination with other anti-retroviral drugs and in vitro selection for resistance. Abstract 445, 43rd ICAAC, 2003, Chicago.

13.Quan Y., Motakis D., Buckheit R. Jr. et al. Sensitivity and resistance to (+)-calanolide A of wild-type and mutated forms of HIV-1 reverse transcriptase. Antiviral Therapy, 1999, 4:203-9. http://amedeo.com/lit.php?id=10723499

14.Romines K., St. Clair M., Hazen R. et al. Antiviral characterization of GW8248, a novel benzophenone non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor. Abstract 535, 2nd IAS, 2003, Paris.

15.Sankatsing S. U., Weverling G. J., Peeters M. et al. TMC125 exerts similar initial antiviral potency as a five-drug, triple class antiretroviral regimen. AIDS, 2003, 17:2623-7. http://amedeo.com/lit.php?id=14685056

16.Schaller L. T., Burnetter T., Cowan J. et al. Prodrug strategies to deliver novel HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) GW8248 and GW8635. Abstract 872, 43rd ICAAC, 2003, Chicago.

17.Sherer R., Dutta B., Anderson R. et al. A phase 1B study of (+)-calanolide A in HIV-1-infected, antiretroviral therapy-naive patients. Abstract 508, 7th CROI, 2000, San Francisco.

18.Wolfe P., Hawley P., Boccia G. et al. Safety and efficacy of capravirine versus placebo in HIV-infected patients failing a NNRTI-containing regimen: results of a phase II, double blind, placebo controlled trial. Abstract 323, 8th CROI, 2001, Chicago. http://hiv.net/link.php?id=201

Новые ИП

Успехи работы над новыми ИП в общем скромны, хотя даже о любых полученных in vitro свидетельствах активности своих средств в отношении устойчивых к ИП штаммов компании-производители трубят

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 109

на весь свет. Многие из новых ИП уже сошли с дистанции, и в обозримом будущем нас, судя по всему, порадует только типранавир, да, возможно, TMC 114.

Типранавир (Аптивус™) — первый непептидный ИП. Изначально он был разработан компанией Pharmacia Upjohn, но уже некоторое время им занимается компания Boehringer Ingelheim. В США типранавир лицензирован. Он активен в отношении устойчивых к ИП штаммов ВИЧ (Larder, 2000; Schwartz, 2002) и сегодня является одной из главных надежд больных, получающих резервную терапию. Типранавир достаточно эффективен даже в присутствии так называемых универсальных мутаций устойчивости к ингибиторам протеазы (UPAM, а именно L33I/V/F, V82A/F/L/T, I84V и L90M) — мутаций, которые позволяют ВИЧ сопротивляться всем применяемым сегодня ИП. Однако и типранавир не всесилен: его активность существенно падает, если ВИЧ несет три и более UPAM. В исследовании BI 1182.52 больным с вирусной нагрузкой свыше 1000 мл-1, которые уже получали не меньше двух схем антиретровирусной терапии, типранавиром заменяли ИП в текущей схеме ВААРТ. Через две недели у больных с ВИЧ, обладающим двумя мутациями устойчивости к ИП, сокращение вирусной нагрузки по-прежнему составляло 1,4 log10 (25 раз), однако в присутствии трех и более таких мутаций — всего 0,3 log10 (2 раза) (Cooper, 2003). По другим данным, ВИЧ теряет восприимчивость к типранавиру быстрее, чем думали раньше

(Hall, 2003).

До сих пор не ясно, дает ли типранавир клинический эффект после неудачного лечения лопинавиром — на этот счет пока имеются лишь данные исследований in vitro. Из-за невысокой биодоступности типранавира при приеме внутрь его требуется усиливать ритонавиром (McCallister, 2002), в присутствии которого максимальная сывороточная концентрация типранавира возрастает по крайней мере в 4 раза, а минимальная — в 20 и более раз. Еще больше сывороточная концентрация типранавира возрастает, если его принимать с жирной пищей. Обычный режим приема таков: 500 мг типранавира и 200 мг ритонавира 2 раза в сутки во время еды.

К сожалению, типранавир вступает в многочисленные лекарственные взаимодействия (Roszko, 2003; Walmsley, 2004). Сочетать его с делавирдином противопоказано, а при использовании с диданозином интервал между приемом препаратов должен составлять несколько часов. Сывороточные концентрации лопинавира, саквинавира и ампренавира в присутствии типранавира существенно падают, из-за чего включать его в схемы с двумя ИП пока невозможно.

Однако не все так печально. В октябре 2004 г. были представлены весьма обнадеживающие первые данные исследования RESIST-1 (Hicks, 2004). В это исследование были включены больные из Северной Америки и Австралии, которые уже получали и НИОТ, и ННИОТ, и ИП, причем ИП — по крайней мере в двух разных схемах АРТ. Кроме того, у участников исследования вирусная нагрузка была не ниже 1000 мл-1 и имелась хотя бы одна первичная мутация устойчивости к ИП (но не более двух мутаций в кодонах 30, 82, 84 и 90). В общей сложности 620 больных путем рандомизации были распределены на две группы и получали обновленные схемы с усиленными ИП: одной группе (61% участников) был назначен лопинавир/ритонавир, другой — типранавир/ритонавир. Чувствительность к энфувиртиду сохранялась у всех больных. В качестве ожидаемого эффекта было принято сокращение вирусной нагрузки по крайней мере в 1 log10 (10 раз). Через 24 недели этот эффект отмечался у гораздо большего числа участников группы типранавира/ритонавира: у 42% больных против 22% в группе лопинавир/ритонавира. Более того, у 25% получавших типранавир/ритонавир вирусная нагрузка упала ниже 50 мл-1, тогда как на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром аналогичный результат был достигнут только в 10% случаев. Переносился типранавир хорошо.

Таким образом, типранавир высоко эффективен даже у больных с богатым анамнезом антиретровирусной терапии. Кроме того, это исследование еще раз показало, что любой препарат резервной терапии по возможности следует сочетать с еще одним антиретровирусным средством, чувствительность к которому сохранена.

TMC 114 — непептидный ИП, который был разработан бельгийской компанией Virco/Tibotec и перекуплен компанией Johnson & Johnson. Он проявляет достаточно высокую активность в отношении устойчивых к ИП штаммов ВИЧ (Koh, 2003). Это привлекательное качество сегодня объясняют тем, что TMC 114 явно лучше других ИП связывается с устойчивыми к ИП вирусам (King, 2004). Получены обнадеживающие данные клинического испытания фазы II (Arasteh, 2003), в котором участвовали 50 больных с неудачей лечения многочисленными ИП в анамнезе. Путем рандомизации их распределили в несколько групп и назначили этот новый многообещающий ИП в разных дозах (в каждом случае его усиливали 100 мг ритонавира). Хотя у участников исследования в среднем имелось 6–8 первичных мутаций устойчивости к ИП, через 14 суток вирусная нагрузка сократилась на 1–1,5 log10 (в 10–30 раз). Переносился TMC 114 хорошо и вызывал только желудочно-кишечные нарушения. Усиливать его ритонавиром, повидимому, обязательно.

110 АРТ в 2005 году

GW640385X (VX-385) — ИП, созданный в результате сотрудничества компаний Vertex и Glaxo. По свойствам он близок ампренавиру и фосампренавиру и уже успешно прошел первое клиническое испытание I фазы. Это было двойное слепое контролируемое исследование, направленное на изучение эффективности данного препарата при приеме раз в сутки в возрастающих дозах с ритонавиром и без него (Reddy, 2003). В дозах до 800 мг GW640385X переносился хорошо. Хотя по химическим свойствам он очень похож на ампренавир, полученные in vitro данные указывают на крайне низкую вероятность появления перекрестной устойчивости (Florance, 2004). Тем не менее, в присутствии мутаций I54L/M+I84V и A28S активность препарата падает (Yates, 2004).

AG-001859 — результат стремления компании Pfizer получить новый ИП. Он содержит аллофенилнорстатин ((2S, 3S)-3-амино-2-гидрокси-4-фенилбутировую кислоту) и в настоящее время проходит клинические испытания I фазы. В исследованиях in vitro уже показано, что этот препарат сохраняет активность даже в присутствии многочисленных первичных и вторичных мутаций устойчивости к ИП (Hammond, 2004).

SM-309515 — новый ИП компании Sumitomo Pharmaceuticals, клинические испытания I фазы которого, по-видимому, уже начались. Его предшественники обладали слишком коротким периодом полужизни, и именно этот недостаток разработчики SM-309515 старались исправить (Mimoto, 2003). Данные, полученные в исследованиях у собак, свидетельствуют, что фармакокинетика SM-309515 сходна с таковой атазанавира. Препарат сохраняет эффективность против ВИЧ с мутациями S37N, I47V, R57K и I84V. Устойчивые же к SM-309515 штаммы ВИЧ, напротив, сохраняли чувствительность ко всем прочим изученным ИП. В исследованиях у людей препарат усиливают ритонавиром.

Аутсайдеры. Ниже перечислены ИП, работа над которыми прекращена.

DPC 684 – оказывает побочное действие на сердце, очевидно, в силу крайне узкого терапевтического диапазона.

DPC 681 – компания Bristol-Myers Squibb, перекупившая данный препарат, судя по всему, не собирается продолжать работу над ним.

GS 9005 (ранее GS 4338) компании Gilead.

JE-2147 (AG1776, KNI-764) компании Pfizer – очевидно, разработка прекращена (никаких сведений с

1999 г.).

KNI-272 (Киностатин) – неудовлетворительные данные фармакокинетических исследований.

Мозенавир (DMP-450) компании Gilead — разработка прекращена в 2002 г., поскольку препарат не имеет преимуществ перед другими ИП.

RO033-4649 компании Roche – по всей видимости, почти идентичен саквинавиру. SC-52151 и SC-55389A – низкая биодоступность.

TMC 126 – компания-разрабочик переключилась на TMC 114.

Литература к разделу «Новые ИП»

1.Arasteh K., Clumeck N., Pozniak A. et al. Antiretroviral activity, safety and pharmacokinetics of TMC114, a next-generation HIV-1 protease inhibitor in multiple PI experienced patients. Abstract LB 16, 2nd IAS, 2003, Paris.

2.Cooper D., Hall H., Jayaweera D. et al. Baseline phenotypic suceptibility to tipranavir/ritonavir is retained in isolates from patients with multiple protease inhibitor experience (BI 1182.52). Abstract 596, 10th CROI, 2003, Boston, USA.

3.Florance A., Elston R., Johnson M., Spreen W., St Clair M. Phenotypic and genotypic resistance to a new protease inhibitor, in HIV-1 virus samples from subjects failing amprenavir. Antiviral Therapy, 2004, 9:S15.

4.Hall D., McCallister S., Neubacher D. et al. Characterisation of treatment-emergent resistance mutations in two Phase II studies of tipravanir. Antiviral Therapy 8: S16, 2003.

5.Hammond J., Jackson L., Graham J. et al. Antiviral activity and resistance profile of AG-001859, a novel HIV-1 protease inhibitor with potent activity against protease inhibitor-resistant strains of HIV. Antiviral Therapy, 2004; 9:S17

6.Hicks C. RESIST-1: a phase 3, randomized, controlled, open-label, multicenter trial comparing tipranavir/ritonavir to an optimized comparator protease inhibitor/r regimen in antiretroviral experienced patients: 24 week data. Abstract H-1137a, 44th ICAAC, 2004, Washington.

7.King N. M., Prabu-Jeyabalan M., Nalivaika E. A. et al. Structural and thermodynamic basis for the binding of TMC114, a next-generation human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitor. J Virol, 2004, 78:12012-21. http://amedeo.com/lit.php?id=15479840

8.Koh Y., Nakata H., Maeda K. et al. Novel bis-tetrahydrofuranylurethane-containing nonpeptidic protease inhibitor (PI) UIC-94017 (TMC114) with potent activity against multi-PI-resistant HIV in vitro. Antimicrob Agents Chemother, 2003; 47: 3123-3129. http://aac.asm.org/cgi/content/abstract/47/10/3123

9.Larder B. A., Hertogs K., Bloor S. et al. Tipranavir inhibits broadly protease inhibitor-resistant HIV-1 clinical samples. AIDS, 2000, 14:1943- 8. http://amedeo.com/lit.php?id=10997398

10.McCallister S., Sabo J., Galitz L., Mayers D. An open-label steady state investigation of the pharmacokinetics of tipranavir and ritonavir and their effects on cytochrome P-450 (3A4) activity in normal healthy volunteers (BI 1182.5). Abstract 434, 9th CROI, 2002, Seattle, USA

11.Mimoto T., Nojima S., Terashima K. et al. SM-309515: a novel and promising HIV protease inhibitor with favourable pharmacokinetics and resistance profiles. Abstract 873, 43rd ICAAC, 2003, Chicago.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 111

12.Reddy S., Ford S. L., Stein D. S. et al. Single-dose safety and pharmacokinetics (PK) of GW640385X (385): An HIV-1 protease inhibitor (PI). Abstract 873, 43rd ICAAC, 2003, Chicago.

13.Roszko P. J., Curry K., Brazina B. et al. Standard doses of efavirenz (EFV), zidovudine (ZDV), tenofovir (TDF), and didanosine (ddI) may be given with tipranavir/ritonavir (TPV/r). Abstract 865, 2nd IAS, 2003, Paris.

14.Schwartz R., Kazanjian P., Slater L. Resistance to tipranavir is uncommon in a randomized trial of tipranavir/ritonavir in multiple PI-failure patients (BI 1182.2). Abstract 562, 9th CROI, 2002, Seattle, USA.

15.Walmsley S., Leith J., Katlama C. et al. Pharmacokinetics and safety of tipranavir/ritonavir (TPV/r) alone or in combination with saquinavir (SQV), amprenavir (APV), or lopinavir (LPV): Interim analysis of BI1182.51. Abstract WeOrB1236, XV Int AIDS Conf, 2004, Bangkok.

16.Yates P., Hazen R., St Clair M., Boone L., Elston R. In vitro selection and characterization of resistance to the new HIV protease inhibitor GW640385. Antiviral Therapy, 2004, 9:S16.

Ингибиторы проникновения

Процесс проникновения ВИЧ в лимфоцит CD4 состоит из трех основных этапов.

1.ВИЧ прикрепляется поверхностным гликопротеидом внешней оболочки — gp120 — к рецептору CD4 (мишень для ингибиторов прикрепления).

2.В результате структурных перестроек gp120 связывается с корецепторами (мишень для блокаторов корецепторов);

3.ВИЧ сливается с клеткой (мишень для ингибиторов слияния).

Рисунок 3.1. Три основных этапа проникновения ВИЧ в клетку (Источник: Moore J. P., Doms R.W. The entry of entry inhibitors: a fusion of science and medicine. PNAS, 2003, 100:10598-602).

Все препараты, действующие на этих трех этапах, сегодня объединены в группу ингибиторов проникновения. Антиретровирусная активность большинства из них не поражает, однако принцип их действия уже интересен, да и само появление группы лекарственных средств с новым механизмом действия открывает неизведанные пути для борьбы с ВИЧ-инфекцией, возможности которых пока трудно представить. С другой стороны, значительная часть имеющихся на сегодня данных не выходит за рамки фундаментальных исследований, и вполне вероятно, что до клинического применения многие из описанных ниже препаратов не доживут.

Ингибиторы прикрепления

Это весьма разнородная группа препаратов, и рассказывать о ней как о чем-то едином невозможно. Попытки воздействовать на растворимые молекулы CD4, чтобы предотвратить прикрепление ВИЧ к лимфоцитам CD4, неоднократно предпринимались с начала 1990-х гг. (Daar, 1990; Schooley, 1990). Скольнибудь обнадеживающих результатов они не принесли, и несколько лет о них не вспоминали вовсе. Тем временем знания о механизме проникновения ВИЧ в клетку пополнялись, и после успешных испытаний первого ингибитора проникновения — энфувиртида — работа над ингибиторами прикрепления закипела

112 АРТ в 2005 году

с новой силой. Пока большинство из них находится в лишь на начальной стадии разработки, а фармакокинетические показатели зачастую оставляют желать лучшего, так что в основном речь идет об экспериментальных средствах. Как правило, мишенью для ингибиторов прикрепления служит взаимодействие гликопротеида gp120 с рецептором CD4. В отличие от блокаторов корецепторов (см. ниже), активность ингибиторов прикрепления от тропности корецепторов не зависит (Trkola, 1998).

Pro-542 (рекомбинантный CD4-IgG2) представляет собой растворимый антителоподобный четырехвалентный химерный белок, разработанный компанией Progenics. Связываясь с гликопротеидом gp120, Pro-542 не позволяет ВИЧ прикрепиться к рецептору CD4 лимфоцита. По данным клинических испытаний I фазы, препарат обладает хорошей переносимостью, и даже единственная его в/в инфузия в дозе 10 мг/кг приводит к сокращению вирусной нагрузки — правда, минимальному (Jacobson, 2000). В недавнем исследовании Pro-542 в более высокой дозе 25 мг/кг (путем в/в инфузии) получали 12 ВИЧинфицированных больных (Jacobson, 2004). В среднем вирусная нагрузка сократилась на 0,5 log10 (в 3 раза), эффект сохранялся на протяжении 4–6 недель. Примечательно, что активнее препарат действовал у больных с более поздними стадиями ВИЧ-инфекции. Чувствительность к Pro-542 X4-тропных (см. ниже) штаммов вируса была такой же, как и R5-тропных штаммов. Переносилась однократная в/в инфузия хорошо. Кроме того, Pro-542 прошел клинические испытания среди детей (Shearer, 2000). Его высокая эффективность показана в экспериментах на мышах линии SCID (модель тяжелого комбинированного иммунодефицита) (Franti, 2002). Важным недостатком Pro-542 является неудобный путь введения — в/в инфузия.

BMS-488,043 — один из первых ингибиторов прикрепления компании Bristol-Myers Squibb, который крайне избирательно и обратимо связывается с вирусным гликопротеидом gp120, предотвращая прикрепление ВИЧ к рецептору CD4. Этот препарат пришел на смену BMS-806. В начале 2004 г. были опубликованы первые результаты применения BMS-488,043 у ВИЧ-инфицированных людей (Hanna, 2004). В этом клиническом испытании препарат назначали 2 раза в сутки в дозе 800 или 1800 мг, контрольная группа получала плацебо. Через 7 суток монотерапии в обеих группах BMS-488,043 вирусная нагрузка сократилась соответственно на 0,72 log10 (в 5 раз) и 0,96 log10 (в 9 раз) в среднем. Более 1 log10 сокращение вирусной нагрузки составило у 7 из 12 пациентов, получавших препарат в дозе 800 мг 2 раза в сутки, и у 8 из 12 пациентов, которым он был назначен в дозе 1800 мг 2 раза в сутки. Переносился BMS-488,043 хорошо. В то же время, лечение этим препаратом требует приема слишком большого числа таблеток — этот недостаток требуется срочно исправить.

TNX 355 (ранее Hu5A8) представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с рецептором CD4 и тем самым предотвращает проникновение ВИЧ в клетку. В настоящее время его разработкой занимается компания Tanox Biosystem (Хьюстон, Техас). Механизм действия этого препарата уже подробно описан. В отличие от прочих ингибиторов прикрепления, TNX 355 не мешает гликопротеиду gp120 связываться с молекулой CD4, а предотвращает прикрепление gp120 к корецепторам CCR5 и CXCR4. В связи с этим некоторые специалисты относят TNX 355 к блокаторам корецепторов. TNX 355 можно вводить только в/в. Первое клиническое испытание Ia фазы уже завершено. В нем пациентам, ранее получавшим антиретровирусные средства, TNX 355 вводили однократно в разных дозах. У 10 из 12 пациентов отмечено сокращение вирусной нагрузки более 1 log10 (Kuritzkes, 2004). У больных, которые получали препарат в максимальной дозе (25 мг/кг), вирусная нагрузка сократилась в среднем на 1,1 log10 (в 12,5 раз). Пик антиретровирусной активности отмечен через 3 недели после введения препарата. Судя по всему, устойчивость к TNX 355 развивается быстро (Jacobson, 2004). В настоящее время в США проходят контролируемые испытания TNX 355 среди пациентов с богатым анамнезом антиретровирусной терапии. TNX 355 используется в виде в/в инфузий раз в 2 недели в течение 1 года. Набор участников в исследование продолжается, первых данных следует ждать не раньше конца 2005 г.

Литература к разделу «Ингибиторы прикрепления»

1.Daar E. S., Li X. L., Moudgil T., Ho D. D. High concentrations of recombinant soluble CD4 are required to neutralize primary human immunodeficiency virus type 1 isolates. Proc Natl Acad Sci USA, 1990, 87:6574-6578. http://amedeo.com/lit.php?id=2395859

2.Franti M., O’Neill T., Maddon P. et al. PRO 542 (CD4-IgG2) has a profound impact on HIV-1 replication in the Hu-PBL-SCID mouse model. Abstract 401, 9th CROI, 2002, Seattle, USA.

3.Hanna G., Lalezari L., Hellinger J. et al. Antiviral activity, safety, and tolerability of a novel, oral small-molecule HIV-1 attachment inhibitor, BMS-488043, in HIV-1-infected subjects. Abstract 141, 11th CROI, 2004, San Francisco.

4.Jacobson J. M., Israel R. J., Lowy I. et al. Treatment of advanced human immunodeficiency virus type 1 disease with the viral entry inhibitor PRO 542. Antimicrob Agents Chemother, 2004, 48:423-9. http://amedeo.com/lit.php?id=14742190

5.Jacobson J. M., Kuritzkes D. R., Godofsky E. et al. Phase 1b study of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in HIV-infected subjects: safety and antiretroviral activity of multiple doses. Abstract 536, 11th CROI, 2004, San Francisco.

6.Jacobson J. M., Lowy I., Fletcher C. V. et al. Single-dose safety, pharmacology, and antiviral activity of the HIV type 1 entry inhibitor PRO 542 in HIV-infected adults. J Infect Dis, 2000, 182:326-329. http://amedeo.com/lit.php?id=10882617

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 113

7.Kuritzkes D. R., Jacobson J., Powderly W. G. et al. Antiretroviral activity of the anti-CD4 monoclonal antibody TNX-355 in patients infected with HIV type 1. J Infect Dis, 2004, 189:286-91. http://amedeo.com/lit.php?id=14722894

8.Schooley R. T., Merigan T. C., Gaut P. et al. Recombinant soluble CD4 therapy in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDS-related complex. Ann Intern Med, 1990, 112:247-253. http://amedeo.com/lit.php?id=2297203

9.Shearer W., Israel R., Starr S. et al. for the PACTG Protocol 351 Study Team. Recombinant CD4-IgG2 in HIV type 1-infected children: phase 1/2 study. J Infect Dis, 2000, 182:1774-1779. http://amedeo.com/lit.php?id=11069253

10.Trkola A., Ketas T., Kewalramani V. N. et al. Neutralization sensitivity of human immunodeficiency virus type 1 primary isolates to antibodies and CD4-based reagents is independent of coreceptor usage. J Virol, 1998, 72:1876-85. http://amedeo.com/lit.php?id=9499039

Блокаторы корецепторов

Чтобы проникнуть в клетку-мишень, ВИЧ должен прикрепиться не только к рецептору CD4, но и к корецепторам. Из них наибольший интерес представляют корецепторы CXCR4 и CCR5. Штаммы ВИЧ, которые нуждаются преимущественно в корецепторе CCR5, называют R5-тропными, а те, что в основном используют CXCR4, — X4-тропными. По данным исследования в двух крупных когортах, около 80% всех выделенных штаммов ВИЧ тропны к корецептору CCR5, то есть являются R5-тропными. Кроме того, тропность к корецепторам зависит от стадии ВИЧ-инфекции. Так, R5-тропные штаммы чаще встречаются у пациентов с более высоким числом лимфоцитов CD4 и более низкой вирусной нагрузкой (Moyle, 2004). В свою очередь, X4-тропные штаммы появляются почти исключительно на поздних стадиях болезни: при числе лимфоцитов CD4 свыше 500 мкл-1 тропность к корецепторам CXCR4 проявляют только 6% вирусов, тогда как при падении числа лимфоцитов CD4 ниже 25 мкл-1 — более 50% (Harrigan, 2004). Как правило, X4-тропные штаммы соседствуют с R5-тропными, и популяция ВИЧ, состоящая только из X4-тропных штаммов, — исключительная редкость. По данным одного исследования, численность X4тропных штаммов существенно выше у пациентов с богатым анамнезом антиретровирусной терапии

(Demarest, 2004).

Блокаторы корецепторов по избирательности действия разделяют на блокаторы корецепторов CCR5 и блокаторы корецепторов CXCR4. Разработка многих перспективных средств, прежде всего из числа блокаторов корецепторов CCR5, продвинулась уже достаточно далеко. Конкуренция компанийпроизводителей (Schering-Plough, Pfizer и GlaxoSmithKline) на этом поприще чем-то напоминает конкуренцию за право выпустить на рынок первый ИП в 1995 г. (между компаниями Roche, MSD и Abbott) — каждый стремится быть первым, и это стремление становится двигателем прогресса.

Надежда на эту группу препаратов велика, однако возникает и ряд вопросов. Во первых, каким больным больше всего подходят блокаторы CCR5-корецепторов? На первый взгляд, только больным с R5тропными штаммами ВИЧ. Хотя все последние исследования и показали, что доля X4-тропных штаммов в популяции крайне мала (в целом, около 20%), меньше всего пользы блокаторы CCR5-корецепторов, судя по всему, принесут больным с поздними стадиями ВИЧ-инфекции. Это также означает, что эти препараты необходимо назначать как можно раньше. Во-вторых, под действием блокаторов CCR5корецепторов в популяции ВИЧ в организме преимущество получат X4-тропные штаммы — не принесет ли это вреда пациентам? По многочисленным данным, в присутствии X4-тропных штаммов ВИЧ число лимфоцитов CD4 быстро сокращается и болезнь прогрессирует (Connor, 1997; Scarkatti, 1997; Xiao, 1998). Тем не менее, сложные филогенетические исследования показали, что X4-тропные штаммы, которые размножаются на фоне лечения блокаторами CCR5-корецепторов, скорее всего выделяются из существующей популяции, а не образуются под давлением необходимости использовать другие корецепторы (Lewis, 2004). Как бы то ни было, чем чреват отбор X4-тропных штаммов, пока не известно. Наконец, встает еще один важнейший вопрос: как определять тропность вирусов? Сегодня это сложное исследование, для которого требуется живая культура клеток, проводит единственная лаборатория —ViroLogic. Никто не знает, насколько точны ее исследования и какое практическое значение имеет присутствие в одной популяции и R5-, и X4-тропных штаммов.

Викривирок (SCH-D, Sch-417690) — блокатор CCR5-корецепторов для приема внутрь компании Scher- ing-Plough. Он уже проходит клинические испытания II фазы. В исследованиях I фазы, результаты которых были представлены в феврале 2004 г., викривирок в максимальной дозе 50 мг/сут сокращал вирусную нагрузку в среднем на 1,62 log10 (в 42 раза) (Schürmann, 2004). По имеющимся данным, переносится препарат хорошо. В отличие от своего предшественника SCH-C, он не вызывает аритмию (удлинение интервала QT). Помимо клинических испытаний II фазы у нелеченных больных, викривирок проходит испытания среди леченных больных и больных с сопутствующим гепатитом C.

Маравирок (UK 427,857) — блокатор CCR5-корецепторов, представляемый компанией Pfizer. Его разработка находится примерно на той же стадии, что и викривирока, и надежды он подает столь же большие. Результаты клинического испытания Ib фазы были опубликованы в сентябре 2003 г. (Pozniak, 2003). В этом двойном слепом исследовании участвовали 24 пациента с бессимптомной ВИЧ-инфекцией, у ко-

114 АРТ в 2005 году

торых популяция ВИЧ была представлена R5-тропными штаммами, число лимфоцитов CD4 превышало 250 мкл-1 и вирусная нагрузка была ниже 5000 мл-1. Они были распределены на три группы и в течение 10 суток получали маравирок по 25 мг 1 раз в сутки или по 100 мг 2 раза в сутки, либо плацебо. По истечении 10 дней в группе получавших маравирок по 100 мг среднее сокращение вирусной нагрузки составило 1,42 log10 (26 раз). Во всех проведенных на данный момент исследованиях маравирок переносился хорошо. Это касается и исследования среди 54 здоровых добровольцев, которые получали препарат в дозе 100 или 300 мг 2 раза в стуки в течение 4 недель (Russell, 2003). Маравирок не действует на X4тропные штаммы. В настоящее время он проходит несколько клинических испытаний II фазы.

Аплавирок (873,140) — новый блокатор CCR5-корецепторов компании GlaxoSmithKline. Результаты его клинических испытаний стали известны в октябре 2004 г. Они мало чем отличаются от данных, представленных конкурентами, — компаниями Schering и Pfizer (Lalezari, 2004). В рандомизированном двойном слепом исследовании аплавирок в разных дозах назначали 40 больным. Среди получавших максимальную дозу 600 мг через 10 дней среднее сокращение вирусной нагрузки составило 1,66 log10 (45 раз). Переносился препарат хорошо.

TAK-220 — блокатор CCR5-корецепторов японской компании Takeda. После того, как компания отказалась от дальнейших испытаний препарата для в/в введения TAK-779, который вызывал раздражение в месте инъекции (Este, 2001), началась активная разработка TAK-220 (Iizawa, 2003), предназначенного для приема внутрь. В экспериментах на крысах и обезьянах установлено, что TAK-220 обладает хорошей биодоступностью при приеме внутрь. Судя по всему, клинические испытания I фазы уже начинаются.

Pro-140 — блокатор CCR5-корецепторов компании Progenics, действующий подобно моноклональным антителам (Trkola, 2001). В экспериментах на животных (мышах линии SCID) после однократного введения препарата отмечено выраженное и дозозависимое снижение вирусной нагрузки без признаков ее последующего восстановления при продолжении лечения (Franti, 2002). Данные исследований in vitro указывают на то, что препарат должен переноситься хорошо, поскольку нормальная функция CCR5корецепторов не нарушается — по крайней мере, при использовании доз, достаточных для подавления репродукции ВИЧ (Gardner, 2003). Клинических данных до сих пор не получено, и сведений о переносимости Pro-140 нет.

AMD 070, как и его предшественник AMD-3100, является блокатором CXCR4-корецепторов. Эти рецепторы прежде всего используются R4-тропными SI штаммами, то есть штаммами ВИЧ, которые обнаруживаются на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и провоцируют стремительное сокращение лимфоцитов CD4 (van Rij, 2002). AMD 070 не действует на R5-тропные штаммы. Работа над AMD-3100 была остановлена из-за того, что он давал тяжелые побочные эффекты (аритмию), и теперь все усилия направлены на AMD 070, который обладает хорошей биодоступностью при приеме внутрь и уже проходит первые клинические испытания среди людей (Schols, 2003). Здоровые добровольцы переносили препарат хорошо, хотя отмечался лейкоцитоз. Сывороточная концентрация превышала эффективную концентрацию, необходимую для подавления 90% ВИЧ, установленную в исследованиях in vitro (Stone, 2004) – это означает, что при приеме внутрь AMD 070 должен быть эффективен. Безусловно, очень интересно, получится ли одновременно использовать два ингибитора проникновения: блокаторы и CXCR4-, и CCR5корецепторов. Сегодня уже имеются данные исследований in vitro, посвященных проверке этой возмож-

ности (Schols, 2004).

Литература к разделу «Блокаторы корецепторов»

1.Connor R. I., Sheridan K. E., Ceradini D., Choe S., Landau N. R. Change in coreceptor use coreceptor use correlates with disease progression in HIV-1-infected individuals. J Exp Med, 1997, 185:621-8. http://amedeo.com/lit.php?id=9034141

2.Demarest J., Bonny T., Vavro C. et al. HIV-1 co-receptor tropism in treatment naive and experienced subjects. Abstract H-1136, 44th ICAAC, 2004, Washington.

3.Este J. A. TAK-779 (Takeda). Curr Opin Investig Drugs, 2001; 2:354-6. http://amedeo.com/lit.php?id=11575704

4.Franti M., O’Neill T., Maddon P. et al. PRO 542 (CD4-IgG2) has a profound impact on HIV-1 replication in the Hu-PBL-SCID mouse model. Abstract 401, 9th CROI, 2002, Seattle, USA.

5.Gardner J., Cohen M., Rosenfield S. I., Nagashima K. A., Maddon P. J., Olson W. C. Immunotoxicology of PRO 140: a humanized antiCCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Abstract 876, Abstract 444, 43rd ICAAC, 2003, Chicago.

6.Harrigan P. R., Asselin J. J., Dong D. et al. Prevalence, predictors and clinical impact of baseline HIV co-receptor usage in a large cohort of antiretroviral naive individuals starting HAART. Abstract MoPeB3117, XV Int AIDS Conf, 2004, Bangkok.

7.Iizawa Y., Kanzaki N., Takashima K. et al. Anti-HIV-1 Activity of TAK-220, a Small Molecule CCR5 Antagonist. Abstract 11, 10th CROI, 2003, Boston.

8.Lalezari J., Thompson M., Kumar P. et al. 873140, a novel CCR5 antagonist : antiviral activity and safety during short-term monotherapy in HIV-infected adults. Abstract H-1137b, 44th ICAAC, 2004, Washington

9.Lewis M. E., van der Ryst E., Youle M. et al. Phylogenetic analysis and co-receptor tropism of HIV-1 envelope sequences from two patients with emergence of CXCR4 using virus following treatment with the CCR5 antagonist UK427,857. Abstract H584-b, 44th ICAAC, 2004, Washington.