3 курс / Фармакология / Лечение_ВИЧ_инфекции,_К_Хоффман,_Дж_К_Роктрох,_Б_С_Кампс

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 155

тивнее прочих усиленных ИП, пока не ясно. Неизвестно также, какую схему назначать при неудаче лечения лопинавиром/ритонавиром. Чаще всего с лопинавиром/ритонавиром используют базовую комбинацию ставудин + ламивудин. Хорошие результаты дает также сочетание с базовой комбинацией тенофовир + эмтрицитабин (Molina, 2004).

Два НИОТ + саквинавир/ритонавир

Схема зидовудин + зальцитабин + саквинавир-ТЖК стала первой комбинацией двух НИОТ с ИП, положительное влияние на выживаемость которой было доказано рандомизированным исследованием, причем самым крупным на сегодня исследованием среди ВИЧ-инфицированных пациентов (Stellbrink, 2002). В настоящее время, однако, саквинавир обычно применяют с усилением ритонавиром и в сочетании с другими базовыми комбинациями НИОТ. Если саквинавир не усилен ритонавиром, больным приходится принимать слишком много таблеток и биодоступность препарата слишком мала. Переносится саквинавир/ритонавир лучше, чем индинавир/ритонавир, который более не рекомендуется включать в первые схемы ВААРТ (Dragstedt, 2003). Одобрена к применению комбинация саквинавира (1000 мг) с ритонавиром (100 мг), принимаемая 2 раза в сутки. В настоящее время саквинавир выпускается также в таблетках по 500 мг.

Абакавир + ламивудин + фосампренавир

Когда срок действия лицензии на выпуск зидовудина стал подходить к концу, компания GlaxoSmithKline начала испытывать другую базовую комбинацию своих НИОТ — абакавир + ламивудин. Новый комбинированный препарат абакавира с ламивудином Кивекса™ позволяет принимать эти средства 1 раз в сутки. По данным исследований NEAT и SOLO, комбинация абакавир + ламивудин в сочетании с фосампренавиром обладает высокой эффективностью (Gathe, 2004; Rodriguez-French, 2004). Сведений об использовании в этом случае других ИП крайне мало. В связи с этим мы считаем, что с базовой комбинацией абакавир + ламивудин лучше всего использовать именно фосампренавир. Хорошо проявил себя в сочетании с комбинацией абакавир + ламивудин также эфавиренз (Gazzard, 2003; DeJesus, 2004; Podzamczer, 2004). Однако мы не советуем включать в схемы ВААРТ первого ряда абакавир + ламивудин в сочетании с ННИОТ, поскольку в случае аллергической реакции ее причину установить будет крайне трудно (причиной может являться как абакавир, так и ННИОТ) и, следовательно, выбор средств для дальнейшего лечения сократится.

Два НИОТ + нелфинавир

Схемы с нелфинавиром долгое время входили в число наиболее часто назначаемых. В лицензионных клинических испытаниях нелфинавир в основном использовали с базовой комбинацией зидовудин + ламивудин (Saag, 2001; Gartland, 2001). Исследование Combine показало, что нелфинавир несколько слабее невирапина (Podczamzer, 2002). По данным исследования CPCRA042, нелфинавир не уступает в эффективности ритонавиру и к тому же значительно лучше переносится (Perez, 2002). В то же время, при непосредственном сравнении с другими ИП, в частности, с фосампренавиром (с усилением и без) и лопинавиром/ритонавиром, эффективность нелфинавира оказалась не так высока (Walmsley, 2002; Gathe, 2004; Rodriguez-French, 2004).

Схемы, включающие нелфинавир, отличаются большим числом таблеток и провоцируют диарею, использовать их мы больше не рекомендуем.

Два НИОТ + ННИОТ

Комбинации с ННИОТ, судя по косвенным показателям, не уступают в эффективности схемам с ИП, а может быть и превосходят их. ННИОТ прекрасно проявили себя во многих рандомизированных клинических испытаниях. Так, в исследованиях 006, ACTG 384, ACTG 5095 и CLASS схемы на основе эфавиренза были эффективнее схем с индинавиром, нелфинавиром, ампренавиром/ритонавиром и схем из трех НИОТ (Staszewski, 1999; Robbins, 2003; Gulick, 2004; Bartlett, 2002). По данным исследований Combine и Atlantic, схемы с невирапином уступают в эффективности схемам с нелфинавиром и индинавиром, но эффективнее схем из трех НИОТ (Podzamczer, 2002; van Leeuwen 2003). Исследование 2NN, в котором непосредственно сопоставлялись эфавиренз и невирапин, существенных различий между этими средствами не обнаружило (van Leth, 2004).

К преимуществам схем ВААРТ из двух НИОТ и одного ННИОТ относятся небольшое число таблеток и хорошая переносимость. В то же время, эти схемы, в отличие от схем с ИП, не изучены в исследованиях с оценкой клинических исходов. Отсутствуют данные и об отдаленных результатах применения таких

156 АРТ в 2005 году

схем, и об их эффективности при глубоком иммунодефиците. Недостатком схем с ННИОТ служит быстрое развитие лекарственной устойчивости.

Зидовудин + ламивудин в сочетании с невирапином или эфавирензом

В последние годы эти схемы стали одними из наиболее популярных схем ВААРТ (исследования 006, COMBINE, ACTG 384, 5095). При их назначении больных необходимо предупреждать о побочных эффектах, которые могут возникнуть в первые недели. Поначалу больных часто беспокоит тошнота, не редкость и аллергические реакции на ННИОТ. Важно помнить, что, поскольку невирапин индуцирует собственный метаболизм, через две недели лечения его дозу необходимо повысить. При назначении эфавиренза требуется следить за проявлениями его побочного действия на ЦНС. Если первые несколько недель лечения прошли благополучно, ВААРТ по схеме зидовудин + ламивудин + невирапин или зидовудин + ламивудин +эфавиренз нередко удается продолжать годами без особых трудностей.

Некоторые врачи до сих пор используют диданозин вместо ламивудина. Мы против такой тактики, поскольку диданозин требуется принимать натощак, а зидовудин переносится лучше при приеме во время еды. Тем не менее, схема зидовудин + диданозин + невирапин — пожалуй, старейшая схема ВААРТ, и уже поэтому не упомянуть ее нельзя. В 1993–1996 годах она прошла испытания в исследовании ACTG 193A. Было показано, что при тяжелом поражении иммунной системы она лучше двухкомпонентной терапии влияет на выживаемость и лучше, хотя и не значительно, препятствует прогрессированию ВИЧинфекции (Henry, 1998). Кроме того, схема зидовудин + диданозин + невирапин была подробно изучена в клиническом испытании INCAS и в исследовании ACTG 241 (Raboud, 1999; D'Aquila, 1996).

Тенофовир + ламивудин (или эмтрицитабин) в сочетании с эфавирензом или невирапином

Это хорошая схема. По данным двойного слепого исследования Gilead 903, она обладает такой же вирусологической эффективностью, что и схема ставудин + ламивудин + эфавиренз, а переносится значительно лучше (Gallant, 2004). У больных, получавших тенофовир вместо ставудина, реже возникали побочные эффекты, полинейропатия, липодистрофия и даже изменения липидного профиля.

Исследование Gilead 934 показало, что через 24 недели лечения эффект комбинации тенофовир + эмтрицитабин лучше, чем комбинации зидовудин + ламивудин (обе применялись в сочетании с эфавирензом) в силу лучшей переносимости (Gazzard, 2004). Убедительных данных о результатах применения невирапина в сочетании с комбинацией тенофовир + ламивудин или тенофовир + эмтрицитабин пока нет. Однако вряд ли различия будут существенными.

Ставудин + ламивудин в сочетании с эфавирензом или невирапином

Комбинация ставудин + ламивудин хорошо подходит для больных с нарушениями кроветворения (анемией или тромбоцитопенией). Это относится к больным, которые получают химиотерапию, ганцикловир или рибавирин. По данным исследования 2NN, схемы ставудин + ламивудин + эфавиренз и ставудин + ламивудин + невирапин в целом равнозначны (Van Leth, 2004). Австралийское исследование OzCombo2 показало, что в сочетании с невирапином базовые комбинации ставудин + ламивудин, ставудин + диданозин и зидовудин + ламивудин одинаково эффективны (French, 2002).

Три НИОТ

Схемы из трех НИОТ, то есть из трех нуклеозидных или нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ или НтИОТ), обладают рядом преимуществ: малое число таблеток, редкие лекарственные взаимодействия, отсутствие типичных для ИП и ННИОТ побочных эффектов, а также возможность держать в резерве целых две группы антиретровирусных средств. Однако у схем из трех НИОТ есть важный недостаток: они слабее прочих схем.

Зидовудин + ламивудин + абакавир

Данная схема, благодаря наличию комбинированного препарата (Тризивир™), является классической схемой из трех НИОТ и одной из самых простых в отношении числа принимаемых таблеток схем ВААРТ. Прием всего двух таблеток в сутки обеспечивает больного лечением тремя антиретровирусными средствами. Схема из трех НИОТ показана не только недисциплинированным больным, но и тем, кто принимает другие лекарственные средства (противотуберкулезные, против инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, варфарин), которые часто вступают в лекарственные взаимодействия. Обычно комбинация трех НИОТ переносится хорошо, однако больному важно подробно рассказать о

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 157

проявлениях аллергической реакции на абакавир. Что касается дозы зидовудина в составе Тризивира™, то для некоторых больных она, как и в Комбивире™, слишком высока.

Судя по всему, Тризивир™ уступает в эффективности схемам ВААРТ, включающим средства разных групп. Хотя в таких исследованиях, как CNA3007 и ESS40002, Тризивир™ работал примерно наравне с нелфинавиром, который использовался в сочетании с комбинациями зидовудин + ламивудин и ставудин + ламивудин (Kumar, 2002; Matheron, 2003), в исследовании CNA3005 было показано, что индинавиру Тризивир™ уступает. В этом исследовании через год лечения вирусная нагрузка ниже 400 мл-1 наблюдалась примерно у одинакового числа больных, однако у больных с исходно высокой вирусной нагрузкой (более 100 000 мл-1) Тризивир™ оказался явно слабее. Кроме того, добиться снижения вирусной нагрузки менее 50 мл-1 удалось только у 31% больных, получавших Тризивир™, но у 45% больных, принимавших зидовудин + ламивудин + индинавир (Staszewski, 2001). В то же время следует учесть, что это исследование было двойным слепым и всем больным приходилось принимать по 16 таблеток в сутки в 3 приема, так что положительное влияние Тризивира™ на соблюдаемость режима лечения не проявлялось. Неслепое рандомизированное клиническое испытание CN3014 не выявило различий между схемами зидовудин + ламивудин + абакавир и зидовудин + ламивудин + индинавир, однако и у этого исследования имелись некоторые методологические недостатки (Vibhagool, 2004).

Впервые схему зидовудин + ламивудин + абакавир сопоставляли со схемой на основе ННИОТ в исследовании ACTG 5095 (Gulick, 2004). В этом двойном слепом рандомизированном клиническом испытании 1147 участников получали либо зидовудин + ламивудин + абакавир, либо зидовудин + ламивудин + эфавиренз, либо зидовудин + ламивудин + абакавир + эфавиренз. В качестве критерия неудачи лечения использовалась вирусологическая неудача, определенная как вирусная нагрузка более 200 мл-1 не ранее, чем через 16 недель лечения. Результаты сопоставлялись в среднем через 32 недели. Вирусологическая неудача была зарегистрирована у 21% участников из группы Тризивира™ и только у 11% участников из групп, получавших эфавиренз (в совокупности). Эта разница оказалась статистически значимой, и в итоге лечение Тризивиром™ было остановлено. На 48-й неделе исследования вирусная нагрузка ниже 200 мл-1 наблюдалась у 74% и 89% участников соответственно.

Тенофовир в составе схем из трех (и четырех) НИОТ

В 2003 году несколькими исследованиями было показано, что схемы, включающие тенофовир в сочетании с базовыми комбинациями из двух НИОТ, применять нежелательно. Сначала низкую эффективность схемы абакавир + ламивудин + тенофовир обнаружило пилотное исследование среди 19 больных (Farthing, 2003). Окончательно крест на схемах из трех НИОТ, включающих тенофовир, был поставлен исследованием ESS3009 (Gallant, 2003). В этом исследовании больным назначали комбинированный препарат абакавира с ламивудином в сочетании либо с тенофовиром, либо с эфавирензом. В общей сложности в нем участвовали 345 нелеченных больных. После изучения данных о первых 194 больных исследование было прекращено: частота вирусологической неудачи лечения в группе тенофовира составила 49%, а в группе эфавиренза — всего 5%. Первые исследования генотипической устойчивости показали, что у многих больных с вирусологической неудачей лечения тенофовиром ВИЧ сформировал мутацию M184V, которая в большинстве случаев сочеталась с мутацией устойчивости к тенофовиру K65R. Повидимому, причиной столь низкой эффективности послужил низкий генетический барьер к развитию лекарственной устойчивости. Такая же ситуация наблюдалась и у леченных больных, которым схему ВААРТ упростили по желанию (Hoogewerf, 2003).

Схема диданозин + ламивудин + тенофовир тоже неудачна (Jemsek, 2004). Тем не менее, в многоцентровом исследовании схема зидовудин + ламивудин + тенофовир проявила себя неплохо. Судя по всему, присутствие в схеме аналога тимидина препятствует формированию мутаций под действием тенофовира (Mauss, 2005). По меньшей мере двумя проспективными исследованиями показано, что схема из четырех НИОТ (зидовудин + ламивудин + абакавир + тенофовир) дает хороший эффект (DeJesus, 2004; Moyle, 2004). Об отдаленном побочном действии и отдаленной эффективности подобных комбинаций до сих пор ничего не известно.

Другие схемы из трех НИОТ

Исследования, посвященные схемам из трех НИОТ, не ограничивались изучением Тризивира™ и схем с тенофовиром. Как и следовало ожидать, их результаты неоднозначны. Неслепое рандомизированное исследование CLASS показало, что схема ставудин + ламивудин + абакавир столь же эффективна, что и схема абакавир + ламивудин + ампренавир/ритонавир, но уступает в эффективности схеме абакавир + ламивудин + эфавиренз. В этих трех группах через 48 недель вирусная нагрузка ниже 50 мл-1 отмечалась у 62%, 59% и 76% больных соответственно (Bartlett, 2002).

158 АРТ в 2005 году

Полученные в 2003 году в Дании результаты исследования схемы ставудин + диданозин + абакавир оказались хуже (Gerstoft, 2003). В этом неслепом рандомизированном исследовании через 48 недель лечения вирусная нагрузка ниже 20 мл-1 была достигнута только у 43% больных. Две другие изученные схемы дали гораздо лучшие результаты: тот же эффект наблюдался у 69% больных, получавших зидовудин + ламивудин + нелфинавир + невирапин, и у 62% участников, принимавших зидовудин + ламивудин + саквинавир +ритонавир.

По данным исследования Atlantic, вирусологический эффект схемы ставудин + диданозин + ламивудин значительно слабее, чем схем ставудин + диданозин + индинавир или ставудин + диданозин + невирапин (Van Leeuwen, 2003). Через 96 недель доля больных с вирусной нагрузкой менее 50 мл-1 в группе получавших три НИОТ составила всего 28%, тогда как в группах принимавших схемы из препаратов разных групп — 44% и 55% соответственно.

Есть и другие отзывы, в частности о схемах зидовудин + диданозин + ламивудин (Lafeuillade, 1997) и ставудин + эмтрицитабин + абакавир. В последнем случае через 48 недель лечения у 63% из 188 больных вирусная нагрузка стала ниже 400 мл-1 (Sanne, 2003). Большинство специалистов сходятся во мнении, что, учитывая низкую эффективность схем из трех НИОТ, включающих тенофовир, о которых было рассказано выше, использовать схемы из трех НИОТ, в состав которых не входят аналоги тимидина, в целом не следует.

Выводы о применении схем из трех НИОТ у нелеченных больных

Настаивать на использовании схем из трех НИОТ, по крайней мере, в качестве первых схем ВААРТ, сложно. Даже без удручающих результатов применения схем, включающих тенофовир, схемы из трех НИОТ несколько уступают в эффективности схемам из препаратов разных групп. С другой стороны, полностью отказаться от схем из трех НИОТ было бы неверно, поскольку они обладают некоторыми неоспоримыми преимуществами, особенно ценными для плохо соблюдающих режим лечения больных, а также при высоком риске лекарственных взаимодействий в случае приема многочисленных лекарственных средств. Кроме того, хотелось бы знать, действительно ли схемы из трех НИОТ уступают прочим схемам в отдаленной эффективности. Правда, частота неудач лечения спустя год при использовании трех НИОТ выше, так что прочие схемы ВААРТ и в этом отношении могут оказаться лучше. Наконец, схемы из трех НИОТ остаются в арсенале резервной антиретровирусной терапии (рассматривается в следующем разделе).

Схемы будущего

Новые схемы ВААРТ должны быть эффективнее, проще, давать меньше побочных эффектов. Однако ждать новых препаратов некогда! Поэтому сегодня тщательно изучаются три вида новых схем из имеющихся антиретровирусных средств: схемы без НИОТ, схемы для приема 1 раз в сутки и так называемые индукционные схемы, включающие больше трех активных препаратов или же препараты из трех разных групп.

Без НИОТ

До сих пор все классические схемы ВААРТ включали так называемую базовую комбинацию — сочетание двух НИОТ. Во многом это было предопределено исторически, поскольку НИОТ были первыми средствами для борьбы с ВИЧ и, пока ННИОТ и ИП только разрабатывались, лечение двумя НИОТ уже стало классикой антиретровирусной терапии. По мере накопления знаний о токсическом действии НИОТ на митохондрии росли и сомнения специалистов в правильности такого подхода. Все чаще стали говорить о схемах без НИОТ, то есть о полном исключении НИОТ из схем антиретровирусной терапии. Комбинации из одних только ИП уже часто используются в резервной терапии (см. соответствующую главу). Но как быть со схемами первого ряда? После довольно неудачного опыта применения схемы индинавир + эфавиренз в исследовании 006 (Staszewski, 1999) казалось, что схемы без НИОТ отошли в прошлое. Тем не менее, борьба с НИОТ все усиливается. Длительное обсервационное исследование, в котором 65 не получавших ранее ИП больных принимали лопинавир/ритонавир как в сочетании с двумя НИОТ, так и отдельно, привело к вполне однозначным результатам (Cohen, 2002). Через 5 лет у тех 28 человек, которые не получали НИОТ, частота липоатрофии была значительно ниже. Таким образом, это наблюдение подтвердило, что главной причиной липоатрофии служат именно НИОТ — как и предполагалось. Первые результаты исследований схем без НИОТ приведены в табл. 6.4.

Пока прошло только одно рандомизированное клиническое испытание схем без НИОТ — исследование EASIER. Его участники получали индинавир/ритонавир + эфавиренз либо со ставудином, либо без него.

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 159

Анализ данных через 48 недель показал, что результаты лечения по косвенным показателям сопоставимы в обеих группах и ставудин дополнительного эффекта не дает. В то же время, ценность этого исследования несколько умаляется высокой частотой прекращения лечения, что и повлияло на результаты анализа данных обо всех включенных в исследование пациентах (Stek, 2003). Кроме того, не ясно, обратимы ли повреждение митохондрий и побочные эффекты после отмены НИОТ. По данным одной из ветвей исследования HIVNAT009, липоатрофия проходит, а объем жировой клетчатки внутренних органов и подкожной жировой клетчатки восстанавливается (Boyd, 2003b).

Таблица 6.4. Опыт применения схем без НИОТ у нелеченных больных и больных с небогатым анамнезом антиретровирусной терапии: результаты проспективных исследований (анализ данных обо всех включенных в исследование больных)

*Все участники исследования ранее не получали ИП.

**У 22 из 42 участников в момент замены схемы лечения вирусная нагрузка была менее 50 мл-1.

***В скобках указано число участников, не получавших ранее никаких антиретровирусных средств

Как бы то ни было, пока схемы без НИОТ рекомендовать наравне с другими схемами ВААРТ рано. Большой интерес вызывают такие передовые исследования, как рандомизированное исследование LORAN, в котором схема атазанавир + лопинавир/ритонавир будет сопоставлена со схемой зидовудин + ламивудин + лопинавир/ритонавир. В США тоже проходит подобное исследование — ACTG 5142. В нем в качестве схемы без НИОТ изучается схема эфавиренз + лопинавир/ритонавир. Результаты этих исследований станут известны не раньше конца 2005 года.

Один раз в сутки

К концу 2004 года в Европе к применению 1 в сутки были одобрены десять антиретровирусных средств: диданозин, абакавир, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин длительного действия (ставудин XR), эфавиренз, тенофовир, атазанавир и фосампренавир. Вскоре, судя по всему, к ним добавятся невирапин и лопинавир/ритонавир. Таким образом, всего за несколько месяцев появилось множество схем для приема раз в сутки. Первые исследования среди нелеченных пациентов (в основном неконтролируемые) показали довольно хорошие результаты (табл. 6.5).

Однако следует отметить, что большинство имеющихся на сегодня данных получено в весьма небольших исследованиях.

Насколько же хороши схемы для приема 1 раз в сутки в сравнении с применяемыми 2 раза в сутки? Рандомизированных клинических испытаний, сопоставлявших схемы для приема 1 раз в стуки с классическими схемами ВААРТ у нелеченных больных, проведено очень мало. В небольшом итальянском исследовании схема диданозин + ламивудин + эфавиренз проявила себя значительно лучше схем Комбивир™+ эфавиренз и Комбивир™ + нелфинавир (Maggiolo, 2003). По данным клинического испытания FTC-301, схема диданозин + эмтрицитабин + эфавиренз лучше схемы диданозин + ставудин + эфавиренз — это исследование было досрочно завершено, поскольку в среднем через 42 недели наблюдения преимущества классической схемы перед схемой для приема 1 раз в сутки (в отношении эффективности и переносимости) стали очевидны (Saag, 2004). Исследование ZODIAC не обнаружило разницы между приемом абакавира 1 или 2 раза в сутки в сочетании с ламивудином и эфавирензом (Gazzard, 2003).

160 АРТ в 2005 году

Таблица 6.5. Результаты исследований схем для приема 1 раз в сутки среди нелеченных больных

ДВВ = данные о всех включенных в исследование участниках, ДПЛ = данные об участниках, продолживших лечение.

* 68 % участников ранее не получали антиретровирусных средств

В настоящее время в нескольких клинических испытаниях изучается возможность перевода пациентов на схемы для приема 1 раз в сутки. Первые данные о применении схем диданозин + тенофовир + невирапин, диданозин + эмтрицитабин + эфавиренз и ставудин длительного действия + ламивудин + эфавиренз сви-

детельствуют, что такая тактика эффективна (Negredo, 2004; Brett-Smith, 2003; Molina, 2003).

Доводы против схем для приема 1 раз в сутки

Несмотря на упомянутые исследования, некоторые специалисты опасаются, что использование схем для приема 1 раз в сутки чревато быстрым развитием лекарственной устойчивости. Достаточно пропустить один прием, чтобы лечение прервалось на целые сутки. Иными словами, схемы для приема 1 раз в сутки могут оказаться менее снисходительными к пропуску доз. Это особенно опасно для недисциплинированных больных (а ведь именно им такие схемы назначают в первую очередь).

Максимальная сывороточная концентрация средств для приема 1 раз в сутки всегда выше, а это чревато более выраженным побочным действием, что и подтверждено рядом исследований. В клиническом испытании 2NN в группе получавших невирапин 1 раз в сутки чаще отмечались побочные эффекты на печень (Van Leth, 2004). По данным исследования 418, лопинавир, принимаемый 1 раз в сутки, значительно чаще принимаемого 2 раза в сутки провоцировал диарею (Molina, 2004). Минимальная сывороточная концентрация лекарственных средств, принимаемых 1 раз в сутки, ниже. Исследование CONTEXT показало, насколько это важно на практике — минимальная концентрация фосампренавира у леченных больных оказалась слишком низкой (Elston, 2004). В связи с этим фосампренавир леченным больным 1 раз в сутки назначать не следует. Минимальная сывороточная концентрация лопинавира при приеме 1 раз в сутки порой тоже недостаточна, причем повысить ее до необходимого уровня иногда не удается даже увеличением числа таблеток (Burger 2004).

Кроме того, пока не доказано, что схемы для приема 1 раз в сутки действительно улучшают соблюдаемость. По нашему опыту, при переходе с приема препаратов 3 раза в сутки на прием 2 раза в сутки соблюдаемость резко возрастает, а вот при переходе с приема 2 раза в сутки на 1 раз в сутки разница не столь заметна. По недавно опубликованным данным метаанализа, соблюдаемость режима лечения при приеме препаратов 1 раз в сутки лучше, чем при приеме 3 или 4 раза в сутки, но почти не отличается от таковой при приеме 2 раза в сутки (Claxton, 2001).

Еще одним исследованием показано, что схемы для приема 1 раз в стуки и 2 раза в сутки равнозначны, если схема для приема 2 раза в сутки проста и хорошо переносится (Stone, 2004). Больные предпочитают схемы для приема 1 раз в сутки только при условии, что они не накладывают ограничений на прием пищи, а число таблеток в них невелико (Moyle, 2003). Следовательно, большое число таблеток не позволит стать популярными таким комбинациям ИП для приема 1 раз в сутки, как саквинавир/ритонавир, индинавир/ритонавир и лопинавир/ритонавир, несмотря на достаточно хорошие результаты их применения в исследованиях (Hugen, 2000; Kilby, 2000; Cardiello, 2002; Cardiello, 2003; Eron, 2004; Molina, 2004). Сего-

дня 6–9 таблеток — это слишком много.

Положительные и отрицательные стороны схем для приема 1 раз в сутки желательно обсуждать с пациентами. Переводить на такие схемы всех больных, конечно же не требуется — что бы ни говорили фар-

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 161

мацевтические компании. Предпочтение следует отдавать хорошо изученным схемам для приема 1 раз в сутки (табл. 6.5), поскольку не все такие схемы достаточно эффективны. Это относится не только к схемам из трех НИОТ, включающим тенофовир (см. выше), но и к таким схемам, как диданозин + тенофо-

вир + эфавиренз (Moyle, 2004; Podzamczer, 2004).

Индукционные схемы: 4 и 5 препаратов

Необходимость использовать в первых схемах ВААРТ три препарата признана очень широко. Метаанализ 58 рандомизированных клинических испытаний (Jordan, 2002) показал, что при использовании трехкомпонентной терапии относительный риск прогрессирования ВИЧ-инфекции составляет около 0,6 по сравнению с таковым двухкомпонентной.

Тем не менее, все больше врачей задается вопросом: не требуется ли в некоторых случаях начинать лечение более интенсивно? Растет и озабоченность по поводу быстрого развития лекарственной устойчивости, риск которой особенно велик при высокой вирусной нагрузке. Уже сегодня многие врачи начинают лечение сразу четырьмя или пятью антиретровирусными средствами и лишь через несколько месяцев, когда вирусная нагрузка становится неопределимой, упрощают схему лечения до трехкомпонентной. Такой подход основан на теоретических представлениях, исследованиями его целесообразность пока не подтверждена. Все, на что мы можем опираться, — предположения и скромные испытательные исследо-

вания (Ramratnam, 2004).

Четырехкомпонентные и включающие более трех препаратов схемы

Имеющиеся данные не оправдывают увеличения числа препаратов в схемах ВААРТ. Так, использование двух ИП или ННИОТ вместо одного в исследованиях SPICE, Danish PI и 2NN не дало никаких преимуществ, а в некоторых случаях даже привело к нежелательным последствиям (Moyle, 2000; Katzenstein 2000, van Leth 2004). Пока не много данных и в пользу назначения трех НИОТ в место двух (обычно сопоставляли замену Комбивира™ Тризивиром™). Хотя в пилотном исследовании TETRA схема зидовудин + ламивудин + абакавир + эфавиренз проявила себя у больных с высокой вирусной нагрузкой относительно хорошо, осталось не ясно, не были бы результаты такими же при использовании схемы с двумя НИОТ (Easterbrook, 2003).

По данным рандомизированного клинического испытания QUAD с участием 53 пациентов с вирусной нагрузкой выше 100 000 мл-1, схема зидовудин + ламивудин + абакавир + эфавиренз не имела ни вирусологических, ни иммунологических преимуществ перед схемой зидовудин + ламивудин + эфавиренз (Orkin, 2004). Более того, в группе получавших четырехкомпонентную схему прервали лечение из-за плохой переносимости 9 человек, а в группе получавших три препарата — только трое.

Другое небольшое рандомизированное клиническое испытание (к сожалению, с тем же названием QUAD) не обнаружило никакой разницы между комбинациями зидовудин + ламивудин (Комбивир™) и зидовудин + ламивудин + абакавир (Тризивир™) при их использовании у пациентов с высокой вирусной нагрузкой в сочетании с саквинавиром/ритонавиром (Staszewski, 2003).

Окончательные результаты исследования ACTG 5095 до сих пор не опубликованы, однако предварительный анализ данных свидетельствует об отсутствии существенной разницы между схемами Комбивир™ + эфавиренз и Тризивир™ + эфавиренз (Gulick, 2004).

Схемы с увеличенным числом групп препаратов

Данные о целесообразности включения в схемы ВААРТ препаратов трех и более разных групп далеко не однозначны. Ниже коротко описаны основные исследования, изучавшие данный вопрос.

Исследование ACTG 388. В этом неслепом клиническом испытании участвовали 517 пациентов с относительно тяжелой ВИЧ-инфекцией (число лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл-1 или вирусная нагрузка выше 80 000 мл-1), которые ранее не получали либо никаких антиретровирусных средств, либо не получали ИП. Путем рандомизации участники были разделены на три группы для сравнения трех схем лечения, в каждую из которых входила базовая комбинация двух НИОТ зидовудин + ламивудин, а также либо индинавир, либо индинавир + эфавиренз, либо два ИП индинавир + нелфинавир (Fischl, 2003). Через 2 года наблюдения было отмечено, что в группе получавших индинавир + эфавиренз частота вирусологической неудачи лечения значительно ниже, чем в двух других группах. Неожиданностью стали самые плохие результаты использования схемы, включающей индинавир + нелфинавир. К тому же эта схема чаще всего давала тяжелые побочные эффекты. Таким образом, исследование ACTG 388 продемонстрировало преимущества четырехкомпонентной схемы лечения над стандартной трехкомпонентной. Однако следует отметить, что некоторые участники данного исследования ранее получали антиретровирусные средства и у примерно 10% из них ВИЧ уже приобрел мутации лекарственной устойчивости.

162 АРТ в 2005 году

Исследование ACTG 384. Исследователи поставили ряд важных вопросов. Есть ли у четырехкомпонентной схемы преимущества перед трехкомпонентной? Есть ли преимущества у схем, включающих ИП, перед схемами на основе ННИОТ? Есть ли различия между базовыми комбинациями НИОТ ставудин + диданозин и зидовудин + ламивудин? В общей сложности в исследование было включено 980 человек, которых путем рандомизации распределили в шесть групп (Robbins, 2003; Shafer, 2003). В этих группах базовые комбинации зидовудин + ламивудин или ставудин + диданозин назначали в сочетании либо с эфавирензом, либо с нелфинавиром, либо с эфавирензом и нелфинавиром. Исследование базовых комбинаций НИОТ проводилось слепым методом, остальных препаратов — неслепым. Предварительные результаты, полученные в среднем через 28 месяцев (при относительно высокой частоте выхода из исследования), столь же интересны, сколь и неожиданны. Базовая комбинация зидовудин + ламивудин эффективнее, чем ставудин + диданозин, но только в сочетании с эфавирензом — не с нелфинавиром. Эфавиренз, в свою очередь, эффективнее нелфинавира, но опять же только в сочетании с базовой комбинацией зидовудин + ламивудин. Четырехкомпонентная схема эффективнее всех трехкомпонентных, кроме одной, все той же самой мощной — зидовудин + ламивудин + эфавиренз. В то же время, эту схему лечения относительно большое число больных прекратили принимать. Базовая комбинация ставудин + диданозин переносится хуже, чем зидовудин + ламивудин.

Исследование INITIO. В это международное клиническое испытание включены примерно 900 больных. Проводится оно неслепым методом с рандомизацией. В основных группах изучают базовую комбинацию ставудин + диданозин в сочетании либо с эфавирензом, либо с нелфинавиром, либо с комбинацией эфавиренз + нелфинавир. Заранее определены также схемы второго ряда. Основной недостаток исследования в том, что изучаемые схемы ВААРТ уже несколько устарели, поэтому, вероятно, частота выхода участников из него будет высокой (подробнее об исследовании можно узнать на сайте http://hiv.net/link.php?id=165).

Исследование ANRS 081. В данном исследовании сравнивали схему из препаратов трех разных групп (ставудин + невирапин + индинавир) с традиционной схемой (ставудин + ламивудин + индинавир). В нем участвовали 145 пациентов, которые ранее либо не получали антиретровирусных средств, либо имели небогатый опыт лечения. Новая схема из препаратов трех разных групп значительно уступила традиционной: через 72 недели вирусная нагрузка ниже 20 мл-1 в группе невирапина наблюдалась у 52% пациентов, а в группе ламивудина — у 79% пациентов. Кроме того, прием схемы с невирапином прекратили

43% участников (Launay, 2002).

Исследование FORTE. Это исследование было посвящено сравнению схемы из препаратов трех разных групп (два НИОТ + ИП + ННИОТ) с традиционной схемой (два НИОТ + ННИОТ). Набор препаратов был разным (Williams, 2004). Схему из препаратов трех разных групп назначали на 24–36 недель, после чего заменяли более простой. Анализ данных обо всех включенных в исследование пациентах показал, что через 32 недели частота вирусологической неудачи лечения была выше в группе традиционной схемы лечения (в 43% и 18% случаев соответственно, p = 0,002). В группе получавших схему из препаратов трех разных групп сокращение вирусной нагрузки было больше на 0,86 log10 (в 7 раз). Через 48 недель вирусная нагрузка ниже 50 мл-1 была достигнута у 81% участников группы получавших схему из препаратов трех разных групп и у 65% участников группы получавших традиционную схему ВААРТ. Разница в частоте побочных эффектов была незначительной.

Подведем итог. Пока все исследования указывают, что преимущества новых схем в эффективности сводятся на нет более выраженным побочным действием. В действительности, есть риск, что большее число таблеток и побочные эффекты отпугнут пациентов от таких схем. Кроме того, до сих пор не ясно, приносит ли пользу повышение интенсивности терапии.

Другие экспериментальные методы лечения: монотерапия ИП, чередующаяся терапия

Летом 2003 года несколько исследований начали изучать весьма авангардистский метод лечения — монотерапию усиленным ИП. Казалось бы, отрицательный опыт применения на заре антиретровирусной терапии схем из одного или двух препаратов навсегда исключил из практики подобные подходы, однако некоторые врачи, учитывая высокий генетический барьер к развитию устойчивости и высокую эффективность лопинавира/ритонавира, решились испытать этот препарат в монотерапии. Результаты оказались поразительны: проведенное в Техасе клиническое испытание монотерапии лопинавиром/ритонавиром среди 30 нелеченных больных показало, что лечение эффективно и через 48 недель — у 18 из 20 больных вирусная нагрузка оставалась ниже 50 мл-1 (Gathe, 2004). В настоящее время изучают применение монотерапии в качестве так называемой поддерживающей терапии (см. раздел 8 гл. 5).

Еще один новый подход — чередующаяся терапия. При ней схему лечения меняют каждые несколько недель. В рандомизированном клиническом испытании SWATCH (Martinez-Picado, 2003) в общей слож-

Лечение ВИЧ-инфекции. 2005 год 163

ности участвовал 161 пациент. В двух группах участники получали либо ставудин + диданозин + эфавиренз, либо зидовудин + ламивудин + нелфинавир. Участникам третьей группы, как только вирусная нагрузка становилась неопределимой, эти же схемы начинали чередовать раз в 3 месяца. Через 48 недель частота вирусологической неудачи лечения в третьей группе была значительно ниже. По остальным показателям (число лимфоцитов CD4, побочные эффекты, соблюдаемость и качество жизни) различий выявлено не было. Интересно, поддержат ли этот новый подход дальнейшие исследования.

Ошибки в начале лечения

Недостаточно эффективными считаются все одно- и двухкомпонентные схемы, прежде всего — схемы из двух НИОТ. По данным клинического испытания INCAS, сочетание одного НИОТ с одним ННИОТ тоже крайне нежелательно (Montaner, 1998). Кроме того, существует ряд типичных ошибок, которых важно стараться избегать. Так, назначая НИОТ, необходимо следить, чтобы они не конкурировали за одно и то же основание. Иными словами, бессмысленно сочетать в одной схеме аналоги тимидина (зидовудин и ставудин) или аналоги цитидина (эмтрицитабин, ламивудин и зальцитабин). Более того, аналоги тимидина зидовудин и ставудин проявляют антагонизм (Havlir, 2000; Pollard, 2002). Прочие нежелательные сочетания подробнее обсуждаются ниже.

Ошибка: сочетание НИОТ класса 2-дезокси-нуклетоидов

НИОТ класса 2-дезокси-нуклеотидов (диданозин, зальцитабин и ставудин) называют также «d- препаратами» (английские аббревиатуры ddI, ddC и d4T). Сочетания диданозин + зальцитабин и ставудин + зальцитабин нежелательны в связи с высоким риском побочных эффектов (полинейропатии). Это объясняется усилением токсического действия на митохондрии, которое наблюдается и при использовании весьма популярной комбинации ставудин + диданозин. Тем не менее, у этой комбинации, возможно, есть будущее, поскольку на рынке скоро появится новый препарат ставудина (ставудин длительного действия), который не только менее токсичен, но и в сочетании с диданозином разрешен к применению 1 раз в сутки.

Ошибка: нежелательный препарат

Старый препарат саквинавира — саквинавир-ТЖК (Инвираза™) — без усиления применять не следует, поскольку добиться его достаточной сывороточной концентрации невозможно. По данным исследования Euro-SIDA, на фоне лечения саквинавиром-ТЖК риск СПИДа гораздо выше (относительный риск 1,30), чем при лечении индинавиром (Kirk, 2001). Значительное превосходство индинавира над саквинавиромТЖК продемонстрировано также рандомизированным клиническим испытанием Master-1 (Carosi, 2001). В то же время, исследование SV14604 (самое крупное на сегодня клиническое испытание ВААРТ с оценкой клинических исходов) показало, что при использовании схемы зидовудин + зальцитабин + сак- винавир-ТЖК риск СПИДа примерно на 50% ниже, чем у получающих схему зидовудин + зальцитабин (Stellbrink, 2000). Кстати, зальцитабин больше назначать не рекомендуется — он недостаточно эффективен.

Ритонавир не следует использовать в качестве самостоятельного препарата, поскольку в терапевтической дозе он очень плохо переносится. В исследовании CPCRA042 его прием прекратили примерно 47% участников (Perez, 2002). Саквинавир-МЖК тоже не рекомендуется назначать, поскольку больному придется принимать слишком много таблеток — не стоит надеяться, что сегодня кого-нибудь устроит прием 6 капсул 3 раза в сутки.

Вместо ампренавира необходимо назначать фосампренавир. Из первых схем должны быть исключены не одобренные к применению в первых схемах ВААРТ атазанавир, энфувиртид и делавирдин.

Ошибка: одновременное назначение абакавира и нового ННИОТ

Если новая схема лечения содержит абакавир, в нее нельзя включать новый ННИОТ. Дело в том, что и абакавир, и ННИОТ вызывают аллергию, проявления которой сходны, из-за чего установить ее причину почти невозможно. В результате прекрасный препарат абакавир может быть неоправданно потерян для больного, поскольку даже при малейшем подозрении на его причастность к аллергической реакции он попадает под запрет навсегда. В исследовании CNA30024 аллергическая реакция на фоне приема схемы абакавир + ламивудин + эфавиренз развилась у 9% больных (DeJesus, 2004). Таким образом, вводить в

схему лечения абакавир и новый ННИОТ следует с интервалом не меньше 4–6 недель.

164 АРТ в 2005 году

Ошибка: сочетание ННИОТ

Все ННИОТ являются неконкурентными антагонистами. Кроме того, все ННИОТ вызывают сыпь, так что ее виновника при их сочетании установить трудно. В присутствии невирапина существенно падает сывороточная концентрация эфавиренза (Veldkamp, 2001). По видимому, то же происходит с делавирдином (Harris, 2000). По прошествии исследования 2NN стало окончательно ясно, что сочетать эфавиренз с невирапином нельзя: в группе получавших эту комбинацию эффект лечения был значительно хуже, чем в прочих группах, причем в основном из-за высокой токсичности (Van Leth, 2004).

Ошибка: постепенное начало

Прием всех препаратов необходимо начинать одновременно. Тактику постепенного увеличения числа препаратов изучали неоднократно. Она устарела по крайней мере в 1996 году, когда эпоха одно- и двухкомпонентной терапии закончилась. Чрезвычайно резкое отличие в эффективности лечения, начатого сразу с трех препаратов, от начатого с двух антиретровирусных средств было показано в исследовании Merck 035 (Gulick, 1998). Новые доказательства представило рандомизированное двойное слепое исследование CNA3003 (Ait-Khaled, 2002). В нем 173 нелеченным больным назначали либо зидовудин + ламивудин + абакавир, либо зидовудин + ламивудин. На 16-й неделе лечения больным из группы двухкомпонентной терапии, у которых вирусная нагрузка превосходила 400 мл-1, схему неслепым методом дополняли абакавиром либо другим препаратом. На этом этапе вирусная нагрузка превышала 400 мл-1 у 10% получавших трехкомпонентную терапию и у 62% принимавших два препарата. Мало того, у 37 больных на фоне двухкомпонентной терапии (и у 3 на фоне трехкомпонентной) были выявлены штаммы ВИЧ с мутацией устойчивости M184V. Хотя в большинстве случаев абакавир в итоге оказался эффективен и мутации устойчивости к аналогам тимидина (TAM) были редкостью, это исследование четко показало, насколько быстро развивается лекарственная устойчивость. Постепенное начало лечения влечет отдаленные последствия: крупное когортное исследование показало, что риск вирусологической неудачи лечения повышен на протяжении многих лет после двух двухкомпонентной терапии, если даже она продолжалась всего несколько недель (Phillips, 2002).

Таким образом, подход, при котором трехкомпонентную терапию из опасений перед обилием побочных эффектов начинают с двух препаратов, следует считать неверным и опасным.

Ошибка: тенофовир в сочетании с некоторыми НИОТ (с диданозином!)

Тенофовир нельзя использовать в составе схем из трех НИОТ: слишком многими исследованиями показана низкая частота успеха таких схем, особенно при сочетании тенофовира с комбинацией абакавир +

ламивудин (Farthing, 2003; Gallant, 2003; Hoogewerf, 2003; Jemsek, 2004), о чем подробнее написано в разделе «Три НИОТ». На основании самых последних данных, не рекомендуется использовать тенофовир в сочетании с диданозином и ННИОТ. Сообщения о применении таких схем свидетельствуют о высокой частоте побочных эффектов, особенно панкреатита (Martinez, 2004), при невысокой эффективности. По крайней мере два исследования, изучавших комбинацию тенофовир + диданозин + эфавиренз, пришлось завершить досрочно (Podzamczer, 2004; Moyle, 2004). В обоих, особенно среди участников с глубоким иммунодефицитом и высокой вирусной нагрузкой, вирусологическая неудача лечения отмечалась уже в первые недели лечения. Эти (и другие неопубликованные) данные вынудили компанию Bris- tol-Myers Squibb выпустить предупредительное письмо о применении комбинации тенофовир + диданозин. Появились сообщения даже о падении числа лимфоцитов CD4 на фоне применения этой комбина-

ции (Clotet, 2004; Negredo, 2004).

Литература

1.Ait-Khaled M, Rakik A, Griffin P, et al. Mutations in HIV-1 reverse transcriptase during therapy with abacavir, lamivudine and zidovudine in HIV-1-infected adults with no prior antiretroviral therapy. Antivir Ther, 2002, 7:43-51. http://amedeo.com/lit.php?id=12008787

2.Antoniou T, Tseng AL. Interactions between recreational drugs and antiretroviral agents. Ann Pharmacother, 2002, 36:1598-613. http://amedeo.com/lit.php?id=12243611

3.Bartlett JA, DeMasi R, Quinn J, Moxham C, Rousseau F. Overview of the effectiveness of triple combination therapy in antiretroviral-naive HIV-1 infected adults. AIDS, 2001, 15:1369-77. http://amedeo.com/lit.php?id=11504958

4.Bartlett JA, Johnson J, Herrera G, Sosa N, Rodriguez AE, Shaefer MS. Abacavir/lamivudine in combination with efavirenz, amprenavir/ritonavir or stavudine: ESS40001 (CLASS) preliminary 48 week results. Abstract TuOrB1189, XIV Int AIDS Conf, 2002, Barcelona, Spain.

5.Benson CA, van der Horst C, Wakeford C, et al. Efficacy and safety of emtricitabine (FTC) – zidovudine (ZDV) compared to lamivudine (3TC) – ZDV containing HAART in HIV+ adults. Abstract H-559, 44th ICAAC, 2004, Washington.

6.Boyd M, Bien D, van Warmerdam P, et al. Lipodystrophy in patients switched to indinavir/ritonavir 800/100 mg BID and efavirenz 600 mg QD after failing nucleoside combination therapy. Abstract 738, 10th CROI, 2003, Boston.