3 курс / Фармакология / SNOTVORNYE_-NEYROLEPTIKI-I-PROTIVOEPILEPTICHESKIE-PREPARATY

судорог. Существуют данные о превосходстве лоразепама, по риску неэффективности купирования судорог, против комбинации диазепама

и фенитоина.

Оксазепам исследован в 179 КИ, начиная с 1975 года. По строению и фармакологическим свойствам сходен с хлордиазепоксидом и диазепамом,

однако оказывает менее резкое действие, чем диазепам. Оксазепам несколько менее токсичен, его миорелаксантный эффект менее выражен,

противосудорожные свойства слабые. В некоторых случаях переносится лучше, чем диазепам и хлордиазепоксид.

Абсорбция оксазепама после перорального приема быстрая, полная и занимает не менее 2 часов. Связь с белками плазмы очень высокая и составляет

97%. Не удаляется при гемодиализе. Проникает через плаценту, ГЭБ в грудное молоко. Биотрансформация проходит в печени путем непосредственной конъюгации с глюкуроновой кислотой до неактивных метаболитов.

Элиминация почками, с фекалиями. Накопление при повторном назначении минимальное, выведение после прекращения лечения быстрое. После отмены концентрация в плазме снижается до субклинической в течение 24 часов.

Высокий уровень достоверности имеют следующие положения, относящиеся

к применению:

При лечении опиоидной абстиненции оксазепам в режиме 90 мг/сутки на протяжении 7 дней уступает бупренорфину в режиме 3 мг/сутки в течении 7 дней. На фоне приема оксазепама ниже частота преодоления абстиненции.

Оксазепам в дозе до 375 мг/сутки эффективен против синдрома алкогольной абстиненции, особенно в отношении судорог, в сравнении с плацебо. Невозможно сделать вывод об относительной его эффективности и безопасности против других лекарственных средств вследствие гетерогенности, однако имеющиеся исследования не

указывают на наличие выраженного различия между бензодиазепинами и

другими средствами (клонидин, зопиклон, абекарнил, пропранолол,

41

мелперон, бромокриптин, клометиазол, магния сульфат, этанол, оксид азота, бензоктамин, хлоралгидрат, хлорпромазин, гидроксизин,

перфеназин, тиаприд, фенобарбитал, карбамазепин, тиамин, вальпроевая кислота, амитриптилин, галоперидол, тиоридазин) по эффективности лечения.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению оксазепама:

Эффективен при тревожных состояниях, сравним с алпразоламом.

Эффективность препарата доказана при депрессивных расстройствах, в

дозе 44,4 мг/сутки, где уступает алпразоламу (1,48 мг/сутки).

Эффективен при алкогольной абстиненции.

При бессоннице в дозе 25 мг/сутки сравним с нитразепамом (5 мг/сутки),

в дозе 10 мг/сутки сравним с валерианой.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению оксазепама:

Вегетативная лабильность у женщин на фоне климакса, преклимакса.

Лоразепам исследован в 736 КИ, начиная c 1974 года. По структуре близок к нозепаму, содержит дополнительный атом хлора в фенильном заместителе бензодиазепина. Обладает выраженной транквилизирующей активностью и является наиболее наркогенным бензодиазепином средней продолжительности действия. Показания к применению такие же, как для диазепама и других бензодиазепиновых транквилизаторов. Нужно отметить, что лоразепам по профилю своего применения, побочным действиям и некоторым другим аспектам наиболее близок к диазепаму.

Лоразепам обладает анксиолитическим, седативно-снотворным

(умеренным) эффектом, в виде укорочения периода засыпания, увеличения продолжительности сна, снижения количества ночных пробуждений.

Амнестический эффект лоразепама проявляется только при парентеральном введении, его механизм неизвестен, а максимальный эффект развивается через

2 часа после внутримышечного и 15-20 мин после внутривенного введения.

42

Противосудорожный, антипанический, центральный миорелаксирующий,

наряду с уменьшением тремора (только при приеме внутрь) и противорвотным

(при химиотерапии злокачественных опухолей) эффектом – являются клинически второстепенными.

Эффективен при эпилептическом статусе, в лечении которого превосходит фенитоин и диазепам. Применение при рвоте, вызванной химиотерапией, оправдано совместно с ондансетроном, метоклопрамидом и глюкокортикоидами, поскольку потенцирует их действие. При лечении бессонницы лоразепам превосходит диазепам, сравним с мидазоламом и нитразепамом. При тревожных состояниях лоразепам сравним с буспироном,

алпидемом и уступает гидроксизину.

Высокий уровень достоверности имеют следующие положения, относящиеся к применению лоразепама:

Применение лоразепама при эпилептическом статусе исследованно в

11 КИ, с участием 2017 пациентов. Установлено, что

лоразепам превосходит диазепам и фенитоин в купировании судорог и

снижает риск продолжения эпилептического статуса, требующего

назначения различных средств или проведения общей

анестезии. Диазепам и лоразепам (раздельно) превосходят плацебо по

тем же критериям. Необходимы универсальные общепризнанные определения предстатуса, раннего, определенного и рефрактерного эпилептического статуса. Лоразепам внутривенно превосходит плацебо

(1 КИ, 137 участников) по риску неэффективности купирования судорог и риску продолжения эпилептического статуса, требующего назначения

других средств или проведения общей анестезии,

превосходит диазепам внутривенно (3 КИ, 264 участника) в снижении риска неэффективности купирования судорог и имел более низкий риск продолжения эпилептического статуса, требующего назначения

неэффективности купирования судорог, а в сравнении с комбинацией диазепама и фенитоина внутривенно (1 КИ, 192 участника)

имеется значимая тенденция к превосходству лоразепама по риску неэффективности и побочных эффектов. Лоразепам внутривенно против фенобарбитала внутривенно (1 КИ, 188 участников) - нет различий риска неэффективности купирования судорог или побочных эффектов.

Данные, полученные в ходе 5 КИ с применением лоразепама, 7 КИ с хлордиазепоксидом, 7 КИ с диазепамом, 5 КИ с клоназепамом, 13 КИ с галоперидолом, 5 КИ с хлорпромазином, флуфеназином, прометазином,

тиоридазином и рисперидоном позволяют заявить, что сегодня недостаточно доказательств для рекомендации бензодиазепинов ни в виде монотерапии, ни в комбинации с нейролептиками для лечения шизофрении и шизофреноподобных психозов. В лучшем случае обнаружено только кратковременное усиление седации. Необходимы дополнительные исследования.

Данные, полученные в ходе 11 КИ, с участием 648 пациентов позволяют сделать вывод, что выполнено недостаточно исследований в поддержку или против применения бензодиазепинов в монотерапии или в комбинации с нейролептиками в качестве средства неотложной терапии острых психозов. Монотерапия традиционными нейролептиками без антихолинергических средств может быть проблематичной, но объем исследований в этом обзоре был недостаточным для обнаружения серьезных побочных эффектов бензодиазепинов, таких как угнетение дыхания. Необходимы дополнительные крупные исследования.

В одном КИ с участием 30 пациентов отмечен выраженный седативный эффект лоразепама при лечении делирия у терминальных больных.

Одновременно, хлорпромазин незначительно ухудшал когнитивные функции, статистически незначимо, Таким образом, недостаточно исследований о роли фармакотерапии в лечении данного клинического

состояния.

44

Комбинация галоперидол 10 мг и прометазин 25-50 мг внутримышечно превосходит лоразепам по достижению седации и транквилизации через

30 мин после приема. Через несколько часов различие нивелировалось,

Нет различия по потребности в дополнительном назначении лекарственных средств для контроля ажитации в течение последующих

4 часов.

Амитриптилин 150 мг более эффективен, чем лоразепам 6 мг, в лечении постгерпетической невралгии.

Лоразепам в сравнении с мидазоламом при седации во время проведения ИВЛ у пациентов отделения интенсивной терапии не обнаруживает разницы во времени наступления адекватной седации или во времени возврата к исходному уровню после седации лоразепамом или мидазоламом.

Лоразепам, наряду с алпразоламом, более приемлем при генерализованных тревожных расстройствах, нежели чем производные азапиронов.

Эффективен при депрессии в комбинация с транквилизаторами других химических групп, нежели транквилизатор в монотерапии.

Клинический профиль лоразепама при алкогольном абстинентном синдроме ничем не выделяет его на фоне прочих бензодиазепинов. По

45

данному показанию и получаемым эффектам лоразепам наиболее близок к диазепаму, что подтверждено 57 КИ с участием 4051 человек. В общем был сделан вывод: бензодиазепины эффективны против синдрома алкогольной абстиненции, особенно в отношении судорог, в сравнении с плацебо. Невозможно сделать вывод об относительной эффективности и безопасности бензодиазепинов против других лекарственных средств вследствие гетерогенности, однако имеющиеся исследования не указывают на наличие выраженного различия между бензодиазепинами и другими средствами по эффективности лечения.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению лоразепама:

Эффективен при генерализованных тревожных состояниях, где сравним

сбушпироном и с алпидемом, а также уступает гидроксизину.

Эффективен при судорогах на фоне алкогольной абстиненции, а при алкогольном делирии в сочетании с хлорпромазином или галоперидолом). При бессоннице на фоне опиатной абстиненции сравним

самитриптилином. Режим дозирования при указанных клинических случаях - 2 мг внутривенно единократно.

Наиболее продуктивным режимом дозирования в составе премедикации при бронхоскопии - 2 мг за 1,5 часа.

Эффективен при бессоннице любого генеза, особенно в фазе засыпания в режиме дозирования 1 мг, где сравним с мидазоламом, нитразепамом

(5 мг), флуразепамом, превосходит 5 мг диазепама.

Эффективен при панических расстройствах в дозе 7 мг/сутки и сравним с алпразоламом в режиме 3 мг/сутки.

Эффективен при эндогенных психозах, сопровождающихся возбуждением. При кататонических состояниях, в виде психомоторной ретардации и мутизме, 2 мг/сутки сравнимы с оксазепамом в режиме 60

мг/сутки. Неэффективен в режиме 6 мг/сутки при кататонических

синдромах и симптомах при шизофрении, состояниях тревоги и

46

возбуждения при шизофрении, ажитации - уступает дроперидолу в

режиме 2 мг внутримышечно.

При кардиопатии у тревожных пациентов лоразепам в режиме 1 мг/сутки

переносится хуже, чем клобазам.

Ограниченный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению лоразепама:

Эффективен при бессоннице, любого генеза, особенно в фазе засыпания

в режиме дозирования 1 мг, где сравним с амобарбиталом (100 мг).

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению лоразепама:

Тяжелые судорожные расстройства и эпилептический статус, в качестве дополнительного средства. При эпилептическом статусе режим дозирования - внутривенно медленно (со скоростью менее 2 мг/минуту,

начальная доза 4 мг. При рецидиве судорог в течение 10-15 мин возможно повторное введение. При отсутствии купирования судорог еще через 10-

15 мин необходимо применение других средств. Суммарная 12-часовая доза не должна превышать 8 мг. Опыт применения более высоких доз ограничен. Не рекомендуется для поддерживающей антиконвульсивной терапии, а после купирования судорог необходимо назначение адекватной терапии.

Премедикация перед оперативным вмешательством в режимах:

сублингвально 50 мкг (0,05 мг)/кг, максимум 4 мг, за 1-2 часа до оперативного вмешательства; внутримышечно 50 мкг (0,05 мг)/кг,

максимум 4 мг, не более чем за 2 часа до оперативного вмешательства:

внутривенно 44 мкг (0,044 мг)/кг, максимум 2 мг, за 15-20 минут до оперативного вмешательства. Для достижения большей амнезии возможно повышение дозы до 50 мкг (0,05 мг) на кг.

При внутривенном введении лоразепама перед регионарной или местной анестезией, развивающаяся сонливость может усложнить взаимодействие

47

с пациентом. Это наиболее вероятно при применении доз свыше

0,05 мг/кг и комбинировании с наркотическими анальгетиками.

Возможно применение в составе премедикации при эндоскопических процедурах парентерально с целью купирования острого стресса и тревоги.

При парентеральном применении лоразепама перед эндоскопическими исследованиями для минимизации рефлекторной активности рекомендуется применение местных анестетиков.

Гидроксизин исследован в 163 КИ, начиная с 1958 года и является производным дифенилметана. Хорошо всасывается в ЖКТ.

Биотрансформация осуществляется в печени системой цитохромов Р450.

1 - Режимы для детей. Симптоматическое лечение зуда - по 600 мг/кг. Для возрастов 1-6лет - по 1 мг/(кг×сут); максимальная доза - по 2,5 мг/(кг×сут). Старше6летпо1мг/(кг×сут); максимальная доза -по2 мг/(кг×сут) внесколько приемов.Премедикация - по600 мг/кг.

Метаболиты гидроксизина проникают в грудное молоко, среди которых цетиризин, обладающий антигистаминной активностью. Его механизм действия связан с блокадой центральных М-холино- и гистаминовых Н1-

рецепторов, в результате чего происходит угнетение активности субкортикальных зон. Некоторые авторы называют гидроксизин «мягким» транквилизатором. Среди прочих, наиболее выраженными являются анксиолитический и противорвотный эффекты, развивающиеся через 1530 мин после перорального приема. Антигистаминный, снотворный,

седативный, аналгезирующий, миорелаксирующий в отношении скелетной и гладкой мускулатуры – эффекты не стойкие и менее предсказуемые, что затрудняет их клиническое применение.

48

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению гидроксизина:

Не уступает по эффективности бензодиазепинам при повышенной возбудимость, тревожности, является более безопасной альтернативой бензодиазепинам в данной клинической ситуации.

В составе премедикации в режиме 100-200 мг/сутки, или по 50-100 мг за

10-12 часов до операции. Может применяться в послеоперационном периоде в составе комбинированной терапии.

Совместно с гранисетроном при рвоте на фоне химиотерапии.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие

положения, относящиеся к применению гидроксизина:

Психоневротические состояния, в режиме по 100-300 мг/сутки.

Абстинентный алкогольный синдром, режим и эффективность не установлены.

Гидроксизин в дозе 20 мг уступает по антигистаминному эффекту 10 мг цетиризина при атопическом дерматите, экземе, зудящем дерматозе и крапивнице.

49

Глава 2. Антипсихотические препараты

Под нейролепсией понимается искусственно вызванное состояние,

эффект нейролептиков (антипсихотиков), характеризующееся снижением двигательной и психической активности, безразличием к окружающим,

необходимостью большого волевого усилия при совершении действий,

обеднением переживаний, в том числе, творческой продуктивности.

В середине прошлого века было обнаружено, что экстракт раувольфии обладает слабым антипсихотическим действием, аналогичные свойства были выявлены у алкалоида раувольфии - резерпина, впоследствии искусственно синтезированного Вудвордом. Хотя резерпин и сходные соединения,

истощающие запасы моноаминов в нейронах, в высоких дозах могут оказывать антипсихотическое действие, назначение таких доз часто приводит к развитию тяжелых побочных эффектов, включая артериальную гипотонию,

понос, сонливость, общую слабость и депрессию. Поэтому резерпин нашел применение в основном лишь в качестве гипотензивного средства, а сегодня и вовсе не применяется.

Понятие «нейролептик» до настоящего времени используется как синоним антипсихотического средства, а в последние годы под нейролепсией все чаще понимают лишь неврологические побочные эффекты этих препаратов (лекарственный паркинсонизм). Поскольку все используемые антипсихотические препараты, за исключением клозапина и, возможно,

оланзапина и кветиапина, могут вызывать двигательные расстройства, по отношению к ним допустимо применять термин нейролептики. Вместе с тем термин антипсихотические средства все же считается предпочтительным как более емкий, особенно после внедрения атипичных препаратов, таких как клозапина, оланзапиш и кветиапина.

Термин нейролептики был предложен для того, чтобы противопоставить влияния на поведение экспериментальных животных и человека

50