3 курс / Фармакология / SNOTVORNYE_-NEYROLEPTIKI-I-PROTIVOEPILEPTICHESKIE-PREPARATY

после приема перорально), седативно-снотворным и противогипербилирубинемическим (индукция CYP2B6, 3A4) эффектами. В

РФ, наряду с фенобарбиталом, как противосудорожный препарат,

применяется бензобарбитал.

Производные барбитуровой кислоты

1 - Режимы для детей. Все формы эпилепсии, за исключением абсансов: внутривенно (в течение 20 мин) или внутрь. Новорожденные: внутривенно медленно в дозе 20 мг/кг, затем по 2,5-5 мг/кг 1 раз в день внутрь или внутривенно медленно; дозу и частоту введения регулируют в соответствии с ответом. 1 мес-12 лет - внутрь, начиная с введения в дозе 1-1,5 мг/кг 2 раза в день, повышая на 2 мг/кг/сутки по потребности; поддерживающая доза 2,5-4 мг/кг 1-2 раза в день. 12-18 лет - внутрь, начиная с введения в дозе 60-180 мг 2 раза в день; обычная поддерживающая доза60-180 мг1 раз вдень. Таблеткиможно крошить.Эпилептический статус: внутривенно медленно. Новорожденные - по 20 мг/кг, затем по 2,5-5 мг/кг1-2разавдень.1мес-12лет-по20мг/кг,затемпо2,5-5мг/кг1-2разавдень.12-18лет-по20мг/кг(максимальнаядоза1 г),затемпо300мг2раза в день. Внутривенное введение, препарат растворяют в соотношении 1:10 в воде для инъекций. Если ребенку необходимо ограничить объем жидкости, то можно растворить до концентрации 15 мг/мл. Ввести в течение 20 мин со скоростью не быстрее 1 мг/кг в 1 мин. Избегать введения в

канюлю пупочной артерии новорожденных. Раствор для инъекции можно ввести в виде ректальной клизмы в суточной дозе, аналогичной таковой дляприемавнутрь.Судорогиуноворожденных:эффективенменеечемв50%случаев. Гипербилирубинемияуноворожденных:дляпрофилактики желтухи новорожденных: матерям на 26-33-й неделе беременности при ожидаемых преждевременных родах и при очень маленькой массе новорожденных - по 90 мг/сутки, в последние несколько недель до родов - по 100 мг/сутки перед сном, новорожденным с субнормальной массой- на2-6-й день жизни по1 мг/кг/сутки или через2ч послерожденияоднократно вдозе12 мг/кг. У детей возможноразвитиепарадоксальныхреакций возбуждения.

Связь между строением барбитуратов и их свойствами хорошо изучена.

Наибольшая противосудорожная активность достигается при наличии одной фенильной группы в положении 5. Противосудорожная активность 5,5-ди-

фенилбарбитуровой кислоты меньше, зато у нее нет снотворного эффекта.

Противоположным действием обладает 5,5-дибензилбарбитуровая кислота,

вызывающая судороги.

При пероральном приеме фенобарбитал всасывается полностью, но довольно медленно, а максимальная сывороточная концентрация достигается через несколько часов. Связь с белками плазмы крови составляет 20-45%. Не более четверти принятой дозы выводится в неизмененном виде с мочой,

остальная часть метаболизируется в печени с участием цитохрома Р450 (в

основном изофермента IIC9, но в небольшой степени также изоферментов

IIC19 и IIE1) в виде неактивного метаболита - 4-оксифенобарбитала.

Фенобарбитал индуцирует глюкуронилтрансферазы, а также изоферменты подсемейств IIC и IIIA цитохрома Р450, что ускоряет распад препаратов, в

101

метаболизме которых участвуют эти ферменты. Это относится к пероральным контрацептивам, за метаболизм которых отвечает изофермент IIIA4.

Фенобарбитал действует на ГАМКА-рецепторы и тем самым усиливает постсинаптическое торможение. Методом внутриклеточной регистрации установлено, что фенобарбитал в терапевтических концентрациях усиливает ответ корковых и спинальных нейронов животных на электрофоретически введенную ГАМК. Исследование активности одиночных ионных каналов нейронов спинного мозга мыши показало, что фенобарбитал усиливает вызы-

ваемый ГАМК хлорный ток за счет удлинения вспышек открывания каналов,

но не за счет учащения этих вспышек. В концентрациях выше терапевтических фенобарбитал тормозит длительные высокочастотные разряды, что, вероятно,

объясняет эффективность высоких доз фенобарбитала при эпилептическом статусе.

Различия между противосудорожным и снотворным эффектами барбитуратов долгое время были не ясны. Так, и пентобарбитал, и

фенобарбитал усиливают ток, возникающий при активации ГАМКА-

рецепторов, однако пентобарбитал проявляет противосудорожное действие только в высоких дозах с сильным снотворным действием, а фенобарбитал в дозах, почти не вызывающих сонливости. Сегодня полагают, что эти различия могут объясняться разным действием барбитуратов на ГАМКергическую передачу, с одной стороны, и на медленные кальциевые каналы - с другой.

Способность подавлять ток через медленные кальциевые каналы ощутимее у пентобарбитала, в результате чего ионы кальция не поступают в пресинаптические нервные окончания и блокируется высвобождение возбуждающих медиаторов, в частности глутаминовой кислоты. Таким образом, в основе сильного седативного и снотворного эффекта пенто-

барбитала лежит мощное усиливающее действие на ГАМКергическую передачу и подавление кальциевого тока.

Противосудорожной активностью обладают большинство барбитуратов.

Однако не у всех из них, как у фенобарбитала, этот эффект достигается при

102

дозах, не вызывающих сонливости, что не позволяет использовать эти препараты в лечении эпилепсии. Фенобарбитал эффективен при большинстве экспериментальных припадков, его действие не избирательно. Он подавляет тоническое разгибательное напряжение задних лап у животных при припадках, вызванных электрическим разрядом, подавляет клонические припадки, вызванные пентетразолом, а также припадки, вызванные

«раскачкой».

Отличительные характеристики фенобарбитала таковы, что по клинической эффективности лечения фокальных и первично-

генерализованных припадков он не уступает карбамазепину, но хуже переносится больными из-за побочных эффектов. В лечении тонико-

клонических и фокальных эпилептических припадков не уступает фенитоину,

но чаще вызывает развитие побочных эффектов. Фенобарбитал менее эффективен для профилактики фебрильных судорог, чем применение диазепама прерывистыми курсами, а средняя доза, вызывающая физическую зависимость, составляет 1,5 г/сутки. В исследованиях на животных показана канцерогенность фенобарбитала при применении у мышей и крыс

(преимущественно опухоли печени), однако клиническими исследованиями канцерогенность у человека не подтверждена.

Высокий уровень достоверности имеют следующие положения, относящиеся к применению фенобарбитала:

Эффективен при эпилепсии (тонико-клонические или парциальные судороги со вторичной генерализацией или без нее) в режиме 0,05-0,1 г 2 раза в день.

Эффективен при судорогах при малярии: предупреждает развитие судорог, но, возможно, увеличивает смертность. Препарат не рекомендован для рутинного применения. Внутримышечно однократно

по 3,5-20 мг/кг, а максимальная доза 400 мг.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению фенобарбитала:

103

Эффективность при треморе невелика, может быть альтернативой примидону и пропранололу.

Эффективность при профилактике фебрильных судорог: следует соблюдать осторожность, т.к. фенобарбитал в дозе 4-5 мг/кг/сутки угнетает когнитивные функции, а вред от приема препарата может быть больше, чем польза от купирования судорог. Поэтому не все исследователи рекомендуют препарат для профилактики судорог. При развитии судорог на фоне лихорадки в режиме: внутримышечно или внутрь по 15 мг/кг через 12 часов, затем каждые 24 часа. Пока сохраняется повышенная температура - внутримышечно по 5 мг/кг.

При остром травматическом повреждении головного мозга эффективность сомнительна.

При бессоннице в режиме по 0,1-0,2 г за 0,5-1 часа до сна, а в дозе 0,2 г

уступает флунитразепаму.

Эффективен для устранения тревоги у пациентов перед оперативными вмешательствами - внутрь однократно за 0,5-1 часа до сна в дозе 0,1 г.

Эффективен для лечения симптомов абстиненции.

При лечении судорог у новорожденных эффективен менее чем в 50%

случаев.

Эффективен при гипербилирубинемии у новорожденных: для профилактики желтухи новорожденных, матерям на 26-33-й неделе беременности при ожидаемых преждевременных родах и при очень

маленькой массе новорожденных - по 90 мг/сутки, новорожденным с субнормальной массой - на 2-6-й день жизни по 1 мг/кг/сутки или через

2 ч после рождения однократно в дозе 12 мг/кг.

Ограниченный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению фенобарбитала:

Для лечения спазма периферических артерий используется режим:

перорально по 0,01-0,05 г 2-3 раза в день.

104

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению фенобарбитала:

Эффективен при судорогах на фоне лихорадки, при поражении головного мозга.

Для лечения спастического паралича используется режим: перорально по

0,01-0,05 г 2-3 раза в день.

Эффективен при хорее, энцефалит, обусловленным корью, гриппом,

ветряной оспой, краснухой, коклюшем и мононуклеозом.

Эффективен при гипербилирубинемии, в том числе при хроническом внутрипеченочном холестазе, врожденная негемолитическая неконъюгированная гипербилирубинемия.

Фенитоин – производное гидантоина, наряду с мефенитоином и этотоином. Изучен в 783 КИ, начиная с 1950 года. Обладает противосудорожным, антиаритмическим (уменьшение патологического желудочкового автоматизма, проводимости; укорочение интервала Q-T и

продолжительности потенциала действия), антиневралгическим

(тригеминальная невралгия) и миорелаксирующим эффектами.

Производные гидантоина

1 - Режимы для детей. Все формы эпилепсии, за исключением абсансов. Фенитоин в дозе 92 мг эквивалентен 100 мг натрия фенитоинатаρ, но молекулярнаяэквивалентностьневсегдасоответствуетклиническойэквивалентности,таккакбиодоступностьфенитоиназависитотлекарственной формы.Перорально,1мес-12лет-начинаютсвведениявдозе1,5-2,5мг/кг2разавдень,затемеетитруютсогласноответуиконцентрациифенитоина вплазме,повышаядо2,5-5мг/кг2разавдень(обычнаямаксимальная доза -7,5мг/кг2разавденьили300 мг/сут).12-18 лет-начинаютввведенияв

дозе 75-150 мг 2 раза в день, затем дозу титруют в соответствии с ответом и концентрацией фенитоина в плазме до достижения 150-200 мг 2 раза в день (максимальная доза-300 мг 2раза в день).Эпилептический статус, острые судороги, вызванныетравмой головы или операциями наголовном мозге. Внутривенно медленно или инфузионно (с мониторингом АД и ЭКГ). Новорожденные - начинают с введения по 20 мг/кг (в качестве нагрузочной дозы), затем - по 2,5-5 мг/кг 2 раза в день. 1 мес-12 лет - начинают с введения по 18 мг/кг (в качестве нагрузочной дозы), затем - по 2,5-5 мг/кг2разавдень.12-18лет-начинаютсвведенияпо18мг/кг(вкачественагрузочнойдозы),затем-до100мг3-4разавдень.Воизбежаниеместного раздражениявенпривнутривенномвведенииследуетвводитьстерильный0,9%растворхлориданатриядоипослефенитоинаболюсомчерезтуже иглуиликатетер.Внутримышечноевведениенерекомендовано. Фенитоин длявнутривенноговведениярастворяютв0,9%растворенатрияхлорида до концентрации не более 10 мг/мл, вводят через фильтр с диаметром пор 0,22-0,5микрон со скоростью не более 1 мг/кг в 1 мин (максимум 50 мг/мин). Не следует принимать пищу за 1-2ч до и после приема фенитоина; для увеличения абсорбции препарат желательно запить водой. Есть сообщения,что удетей, чьи матери получали фенитоин во время беременности,обнаруживали такие новообразования, какнейробластома. У детей и подростков наиболее часто развивается гиперплазия десен. В некоторых исследованиях отмечено снижение школьной успеваемости при длительномлечениифенитоиномввысокихдозах. Удетейчащеотмечаютогрублениечертлицаиповышенноеоволосение.

105

Фенитоин синтезирован Билц в 1908 году, однако о его противосудорожной активности стало известно только в 1938 году благодаря работам Merritt and Putnam (1938). Противоэпилептическая активность фенитоина была обнаружена при направленном испытании, он оказался эффективным при экспериментальных припадках, вызванных электрическим разрядом, и сразу нашел применение в клинической работе. Была доказана возможность противосудорожного действия без сопутствующего снотворного, что заметно активизировало поиск препаратов с избирательным противосудорожным действием.

Действие на генерализованные тонико-клонические припадки обусловлено фенильной группой или другим ароматическим заместителем в положении 5. Алкильные группы в этом положении обеспечивают снотворное действие, отсутствующее у фенитоина. Углерод в положении 5 служит хиральным центром, но по активности изомеры существенно не различаются.

Фармакокинетические свойства фенитоина определяются его значительным связыванием с белками сыворотки, дозозависимой элиминацией и участием в его метаболизме микросомальных ферментов пе-

чени. При сывороточной концентрации до 10 мкг/мл Т1/2 фенитоина составляет 6-24 часов, а при больших концентрациях Т1/2 с увеличением сывороточной концентрации возрастает. Поэтому между дозой фенитоина и его сывороточной концентрацией нет линейной зависимости, даже в терапевтическом диапазоне. Концентрация же фенитоина в СМЖ коррелирует с сывороточной концентрацией именно свободного препарата. С белками сыворотки, преимущественно с альбумином, связывается около 90%

фенитоина. Небольшие изменения доли связанного фенитоина сопровождаются резкими колебаниями абсолютного содержания свободного

(фармакологически активного) препарата: оно выше у новорожденных, у

больных с гипоальбуминемией и уремией.

Фенитоин на 95% метаболизируется микросомальными ферментами печени до неактивного производного парагидроксифенила, при этом главная

106

роль принадлежит изоферменту IIC9, меньшая - изоферменту IIC19 цитохрома Р450. Метаболизм фенитоина характеризуется насыщением, поэтому другие препараты, в превращении которых участвуют те же ферменты, тормозят элиминацию фенитоина и тем самым увеличивают его сывороточную концентрацию, например - варфарина. Фенитоин индуцирует микросомальные ферменты печени, точнее распад препаратов, в метаболизме которых участвуют эти ферменты, усиливается при сочетании с фенитоином,

к примеру - пероральные контрацептивы. Вальпроевая кислота конкурируют с фенитоином за участки связывания с белками; так как вальпроевая кислота еще и подавляет метаболизм фенитоина, не удивительно, что при сочетании фенитоина с вальпроевой кислотой сывороточная концентрация свободного фенитоина заметно повышается.

Противосудорожное действие фенитоина не сопровождается общим угне-

тением ЦНС, передозировка вовсе может вызвать возбуждение, а близкие к смертельным дозы - децеребрационную ригидность.

Характерное свойство фенитоина - способность менять картину экспериментальных припадков, вызванных электрическим разрядом. Он подавляет типичную для этих припадков тоническую фазу вплоть до ее исчезновения, но клоническую фазу усиливает и продлевает. Аналогично действуют многие другие препараты, применяемые при генерализованных тонико-клонических припадках. Фенитоин подавляет высокочастотные разряды изолированных корковых и спинальных нейронов мыши, вызванные их деполяризацией. Этот эффект обусловлен замедлением деинактивации быстрых натриевых каналов; он зависит от мембранного потенциала (сильнее при деполяризации) и длительности применения препарата. Такое действие наблюдается при концентрациях фенитоина, сходных с его терапевтической концентрацией в СМЖ у человека. В этих условиях действие фенитоина на быстрые натриевые каналы достаточно избирательно: спонтанная импульсная активность и реакция на электрофоретически введенные ГАМК и

107

глутаминовую кислоту не меняются. В более высоких (в 5-10 раз) концент-

рациях фенитоин вызывает снижение спонтанной импульсной активности,

усиление реакции на ГАМК и ряд других сдвигов.

Фенитоин эффективен для лечения парциальных и генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, сравним с карбамазепином,

вальпроатами, фенобарбиталом. Он реже, чем последний, вызывает побочные эффекты, а в сравнении с окскарбазепином переносится хуже. На фоне приема фенитоина не следует заниматься видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций. Есть данные о том, что длительное лечение фенитоином может снижаться концентрация свободного и общего тироксина. Установлено, что он менее эффективен для купирования эклампсии, чем магния сульфат. Противосудорожные средства и фенитоин в частности - неэффективны для купирования острой боли.

Результаты исследований не поддерживают использование их как средств

новообразования, как нейробластома. На фоне приема фенитоина у детей и подростков наиболее часто развивается гиперплазия десен. В некоторых КИ отмечено снижение школьной успеваемости при длительном лечении фенитоином в высоких дозах.

Высокий уровень достоверности имеют следующие положения, относящиеся к применению фенитоина:

Эффективен при эпилепсии в режиме: 0,1-0,3 г 1-3 раза в день.

Фокальные и генерализованные тонико-клонические припадки в режиме:

5,4 мг/кг/сутки, 300 мг/сутки, 400 мг/сутки - сравним с карбамазепином и фенобарбиталом. По 5,4 мг/кг/сутки, 100 мг/сутки и 300 мг/сутки -

сравним с вальпроатами.

Эффективен при эклампсии в режиме: внутривенно по 1-1,5 г со скоростью 50 мг/минуту, однако уступает магния сульфату.

108

Эффективен при судорожных припадках после операций на головном мозге по поводу травмы в режиме: по 300 мг/сутки или 11 мг/кг/сутки. В

начале лечения - по 20 мг/кг/сутки с дальнейшей коррекцией дозы в зависимости от концентрации фенитоина в крови. Снижает риск развития ранних судорог, соотношение польза-риск полностью не установлено.

Режим дозирования при миотонии, в том числе врожденной - по 200-300

мг/сутки.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению фенитоина:

Режим дозирования при эпилептическом статусе: внутривенно по

18 мг/кг. Уступает внутривенному введению лоразепама в дозе 0,1 мг/кг.

При желудочковых аритмиях на фоне ОИМ препарат значительно

уступает прокаинамиду.

Ограниченный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению фенитоина:

При пароксизмальном хореоатетозе следует принимать после приема пищи. При тяжелой печеночной недостаточности необходимо уменьшить суточную дозу на 50%. У пожилых пациентов отмечают замедление

метаболизма, что увеличивает концентрацию фенитоина в плазме до

токсической.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению фенитоина:

Эффективен при аритмии в режиме: 0,1 г 4 раза в сутки (эффект - на 3-5-

й день); в дальнейшем дозу уменьшают до 0,3 г. Для быстрого достижения терапевтической концентрации (на 1-2-й день) - по 0,2 г 5 раз

в 1-е сутки, по 0,1 г 5 раз - на 2-3-и сутки и по 0,1 г 2-3 раза в сутки - с 4-

го дня лечения.

109

Эффективен при наджелудочковых и особенно желудочковых нарушениях сердечного ритма, обусловленных интоксикацией сердечными гликозидами.

Возможно применение для профилактики желудочковых аритмий после операций на сердце, желудочковых аритмиях во время наркоза,

катетеризации сердца, коронарографии. Возможно применение при радиаритмиях или блокадах сердца при передозировке трициклических антидепрессантов, нарушениях ритма, связанных с органическим поражением ЦНС, особенно при эпилепсии.

Эффективен при врожденном синдроме удлиненного интервала Q-T, при неэффективности монотерапии β-адреноблокаторами. Перед электрическим восстановлением синусового ритма у больных с мерцанием предсердий после дигитализации, для профилактики развития нарушений ритма.

Эффективен при эпизодических нарушениях поведения, таких как гипервозбудимость, гнев, тревога, раздражительность, бессонница - в

качестве седативного средства по 0,1-0,3 г 1-3 раза в день, или в дозе

300 мг/сутки, что снижает выраженность импульсивной агрессивности.

Сукцинимиды, производные янтарной кислоты, появились в результате направленного поиска менее токсичных, чем производные оксазолидиндиона,

средств для лечения абсансов. Этосуксимид исследован в 22 КИ, начиная с

1968 года и стал основным препаратом при абсансах:

Производные сукцинимида

1 - Режимы для детей. Абсансы, миоклонические припадки: перорально, 1 мес-12 лет - по 5 мг/кг (максимально 250 мг) 2 раза в день, повышая каждые 2-3 недели до поддерживающей дозы 10-20 мг/кг 2 раза в день; в редких случаях - в 3 приема. 12-18 лет - по 250 мг 2 раза в день, дозу повышают на 250 мг с интервалом в 4-7 дней до обычной дозы 500-750 мг 2 раза в день (в редких случаях - до 1г 2раза в день). Комбинированная терапия: абсансы у детей с генерализованными судорожными припадками; абсансы при юношеской эпилепсии; юношеская миоклоническая эпилепсия сабсансами.Монотерапия:абсансыприэпилепсииудетей безгенерализованныхсудорожныхприпадков.

Взаимосвязь между химическим строением и фармакологическими

свойствами у сукцинимидов подчиняется тем же закономерностям, что у

110