3 курс / Фармакология / SNOTVORNYE_-NEYROLEPTIKI-I-PROTIVOEPILEPTICHESKIE-PREPARATY

Бензодиазепины, в свою очередь, лишь изредка вызывают глубокое,

угрожающее жизни угнетение ЦНС. Очень высокие дозы могут привести к коме, но общая анестезия на фоне одних лишь бензодиазепинов не наступает,

а в отсутствие других препаратов, оказывающих тормозящее действие на ЦНС, смертельное угнетение дыхания и кровообращения также почти невозможно. Благодаря этому бензодиазепины и их новые аналоги почти вытеснили прежние средства для лечения бессонницы и тревожности.

Бензодиазепины, используются во время диагностических и хирургических вмешательств, в составе премедикации для достижения седативного эффекта. Барбитураты применяют в высоких дозах для вводной и поддержания общей анестезии. Отдельные барбитураты и бензодиазепины назначают в качестве противосудорожных средств, некоторые используют как центральные миорелаксанты, а также при тревожных расстройствах.

Рассмотрим более детально представителей каждой из групп.

Длительное и/или высокодозное применение бензодиазепинов повышает риск психологической и физической зависимости. После длительного,

особенно в течение нескольких недель, применения в дозах, превышающих минимальные, необходимо постепенное снижение дозы препарата для уменьшения вероятности синдрома отмены, особенно у пациентов с судорогами в анамнезе. Пациентам с суицидальными наклонностями,

особенно злоупотребляющим алкоголем, нельзя назначать высокие дозы бензодиазепинов, кроме того, в процессе лечения больным категорически запрещается употребление этанола.

Седативное, снотворное, противосудорожное, анксиолитичсское,

миорелаксирующее действие и антероградная амнезия - эффекты бензодиазепинов, связанные с их влиянием на ЦНС. Расширение коронарных артерий (при внутривенном введении обычных доз некоторых бензодиазе-

пинов) и блокада нервно-мышечного проведения (на фоне очень высоких доз)

– эффекты, по-видимому, развивающиеся от их активности на периферии.

11

Седативный эффект – успокаивающее действие, проявляющееся в снижении реакции на различные внешние раздражители и некотором уменьшении дневной активности. Наряду с бензодиазепинами, седативным

фармакологические группы. Из-за седативного эффекта, препараты его вызывающие, имеют ограничения - большинство лекарств с седативным эффектом нельзя использовать в период выполнения работ, требующих внимания, при обучении, вождении транспорта. Седативный эффект граничит со снотворным – при увеличении дозы большинство седативных препаратов начинают потенцировать развитие сна.

Снотворный эффект – способность представителей отдельных фармакологических групп потенцировать наступление сна, то есть ускорять его наступление и/или нормализовывать его глубину и длительность. Нужно подчеркнуть, что сон, вызванный снотворными препаратами, может быть близким к физиологическому, но таковым не является. В научной литературе чаще всего ставят знак равенства между снотворным и гипногенным эффектами, а некоторые авторы называют гипногенным эффект увеличения податливости пациента гипнозу.

Противосудорожный эффект – способность представителей отдельных фармакологических групп купировать или снижать интенсивность приступообразных непроизвольных сокращений скелетной мускулатуры различного генеза. Более подробно о противосудорожных средствах говорится во второй главе настоящего пособия. В части снотворных средств бензодиазепинового ряда противосудорожная активность рассматривается косвенно, так как эти снотворные обладают ею в малой степени.

Противосудорожные свойства характерны для клоназепама, диазепама, а

также, в меньшей степени, для нитразепама.

Анксиолитический, или транквилизирующий эффект - способность представителей отдельных фармакологических групп купировать или снижать

12

чувство страха. Чаще всего под транквилизаторами

подразумевают анксиолитики, «малые транквилизаторы», то есть средства,

снимающие тревогу и страх. «Большими транквилизаторами» ранее

называли нейролептики. Данное подразделение, на большие и малые не имеет

клинического смысл, поскольку седативным и снотворным эффектом

обладают не все препараты этих групп, а некоторые из них даже обладают

активирующим и растормаживающим действием. Выраженным

анксиолитическим действием обладают феназепам, а также диазепам,

лоразепам, алпразолам и другие. Умеренно выражено анксиолитическое действие у хлордиазепоксида, бромазепама, гидазепама, клобазама,

оксазепама.

Миорелаксирующий эффект – способность представителей отдельных фармакологических групп вызывать расслабление скелетной мускулатуры.

Говоря о миорелаксации, вызванной бензодиазепинами, имеется в виду их действие, в отношении ЦНС. Это кардинально, как по механизму действия,

так и по характеру этого действия, отличает их от холинэргических миорелаксантов. Через соответствующие рецепторы вставочных нейронов спинного мозга бензодиазепины снижают тонус скелетной мускулатуры,

поэтому их относят к центральным миорелаксантам, в отличие от курареподобных средств, которые обладают периферическим действием,

блокируя нервно-мышечные синапсы. Миорелаксация хорошо выражена у диазепама и слабо проявляется у оксазепама, медазепама. Выраженная

миорелаксация не всегда желательна, поскольку способна помешать инициативности, вниманию и принятию активных решений.

Миорелаксирующая активность характерна в большей степени для диазепама,

хлордиазепоксида, лоразепама и тетразепама.

Амнестический эффект – способность представителей отдельных фармакологических групп вызывать потерю памяти, особенно на недавние события, или формирование неполных воспоминаний о произошедших событиях. Ошибочным будет уравнивать данный эффект с заболеванием

13

амнезия. После введения диазепама наблюдается дозозависимая антероградная амнезия вследствие влияния на раннюю фазу консолидации процесса запоминания. Хотя предполагалось, что некоторые бензодиазепины вызывают ретроградную амнезию (т.е. для событий, имевших место перед введением препарата), это ни разу не было продемонстрировано. Описанная

«амнезия путешественников» вероятно объясняется употреблением алкоголя на фоне приема бензодиазепинов. Лоразепам имеет особенно выраженное амнестическое действие, что делает его более эффективным, когда амнезия -

желаемый эффект. Это необходимо, когда требуется сохранить контакт с пациентом при каких-либо лечебных или диагностических процедурах

(фиброскопия, кардиоверсия), но сохранения воспоминаний о них у пациента

– нежелательно.

Механизм действия препаратов бензодиазепинового ряда

преимущественно связан с их действием на рецепторы тормозного медиатора гамма-аминомасляной кислоты (далее ГАМК) как аллостерического модулятора. Эти мембранные рецепторы подразделяют на два основных типа:

ГАМКА и ГАМКВ. ГАМКВ-рецепторы сопряжены с G-белками и состоят из единственного белка с семью трансмембранными доменами. В отличие от барбитуратов, бензодиазепины не активируют рецептор и требуют присутствия ГАМК, то есть лишь модулируют ее действие.

ГАМКА-рецепторы относятся к семейству Cys-петлевых рецепторов,

наряду с никотиновыми (Н-холинорецепторы), глициновыми (ГлиР) и

серотониновыми (5-HT3) рецепторами. Семейство этих рецепторов получило свое название благодаря наличию дисульфидного мостика между двумя остатками цистеина в N-концевых экстрацеллюлярных доменах протомеров.

комбинация которых - две α, две β и одна γ (α2β2γ). У каждой субъединицы есть множество подтипов (α1-6, β1-3, γ1-3 и др.). ГАМКА-рецепторы, образуя различные комбинации подтипов субъединиц, обладают различными

14

свойствами, распределением в головном мозге, фармакологическими и клиническими эффектами, а также по-разному распределены в различных областях головного мозга. Следовательно, активация бензодиазепинами различных подтипов ГАМКА-рецепторов может привести к различным фармакологическим эффектам. Различные бензодиазепины могут иметь

различное сродство к бензодиазепиновым рецепторам с различной комбинацией субъединиц.

Бензодиазепины, с высокой тропностью к α1-субъединице, обладают более выраженным снотворным эффектом, тогда как бензодиазепины с более

высоким сродством к α2 и/или α3-субъединицам имеют хороший анксиолитический эффект. Не менее важным фактором является доза бензодиазепинов - по мере увеличения дозы центральные эффекты появляются в следующем порядке: противосудорожный, анксиолитический,

лёгкая седация, уменьшение концентрации внимания, интеллектуальное торможение, амнезия, глубокая седация, релаксация, сон, кома, смерть. То есть, вне зависимости от тропности, бензодиазепин теряет свои свойства с нарастанием дозы.

ГАМКА-рецепторы содержат ионные каналы, которые пропускают ионы

рецепторных комплексов содержат, кроме того, один сайт связывания бензодиазепинов, что называется бензодиазепиновым рецептором.

Бензодиазепины прикрепляются в области границы α и γ-субъединиц ГАМКА-

рецепторов. Для прикрепления необходимо наличие аминокислотного остатка гистидина в α-субъединице. Этому требованию соответствуют α1, α2,

α3 и α5 субъединицы. По этой причине бензодиазепины не проявляют сродство к ГАМКА-рецепторам, содержащим α4 и α6 субъединицы с аргининовым остатком.

15

После связывания бензодиазепиновый лиганд замыкает ГАМКА-

рецептор в такую конформацию, при которой он имеет бо́льшее сродство к нейромедиатору ГАМК. Активация ГАМКА-рецепторов сопровождается изменением проницаемости плазматических мембран для ионов хлора,

следствием чего является деполяризация (пресинаптическое торможение) или гиперполяризация (постсинаптическое торможение). При этом ГАМК может оказывать как угнетающее, так и растормаживающее, активирующее влияние,

а нейрофизиологический эффект зависит от того, какая нейрональная клетка

(возбуждающая или тормозная) будет мишенью ее действия. В настоящее время выделяют две формы ГАМК-ергического торможения - фазное и тоническое. Фазное торможение вызывается дискретным выбросом ГАМК и ее эффекты связаны с активацией постсинаптических рецепторов. Тоническое торможение обусловлено диффузией ГАМК во внесинаптическое пространство и постоянной слабой активацией ее внесинаптических рецепторов. Через ГАМКА-рецепторы, расположенные преимущественно постсинаптически, релизуется быстрый синаптический ответ.

Поскольку ГАМКА рецепторы распределены по всему мозгу и бензодиазепины могут влиять на множество субтипов ГАМКА рецепторов,

специфичный сайт действия бензодиазепинов сложно определить.

Бензодиазепины могут влиять на рецепторы в вентролатеральном преоптическом ядре, ускоряя наступление сна, а также действовать более глобально облегчая ингибиторную ГАМК-эргическую передачу. Так, под влиянием мидазоламина усиливается опосредованное ГАМК торможение нейронов голубого пятна и резко снижается освобождение норадреналина на

нейроны префронтальной коры.

Бензодиазепины также взаимодействуют с периферическими

рецепторы структурно не связаны с ГАМКА-рецепторами. Они модулируют иммунную систему и принимают участие в реакциях организма

16

на воздействие альтерирующих факторов. Некоторые бензодиазепины функционируют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина, что,

предполагают, частично опосредует их противосудорожный,

анксиолитический и миорелаксирующий эффекты.

По активности in vivo и in vitro выделяют полные агонисты бензодиазепиновых рецепторов (оказывают выраженный эффект, занимая небольшое число рецепторов), например, диазепам, и частичные агонисты (их максимальный эффект менее выражен или требует активации большего числа рецепторов). Некоторые вещества - обратные агонисты - в отсутствие сти-

муляторов оказывают действие, обратное таковому диазепама; описаны также частичные обратные агонисты. Большинство эффектов агонистов и обратных агонистов устраняет или предотвращает конкурентный ингибитор бензодиазепинов флумазенил. Его фармакологические особенности будут рассмотрены далее в этой главе.

К основным бензодиазепинам со снотворным действием относятся:

мидазолам, нитразепам, бротизолам, эстазолам, флунитразепам, флуразепам,

лопразолам, лорметразепам, ниметазепам, темазепам, триазолам. К

бензодиазепинам с анксиолитическим действием относятся: бром-дигидро-

хлор-фенил-бензодиазепин (далее БДХФБ), диазепам, лоразепам, оксазепам,

алпразолам, бромазепам, гидазепам, хлордиазепоксид, клоназепам,

хлоразапат, медазепам, нордазепам, празепам, тофизопам.

Несмотря на то что большинство бензодиазепинов обладает снотворным действием, в РФ только 2 из них применяются и одобрены в качестве снотворных: мидазолам и нитразепам. В РФ в качестве снотворных средств применяются:

1 - Режимы для детей. Эпилептический статус: внутривенно струйно. Новорожденные - 150-200 мкг/кг единовременно, затем по 1 мкг/кг/мин в виде длительной инфузии (увеличивая скорость на 1 мкг/кг/мин каждые 15 мин) до полного контроля судорог; максимальная скорость введения 5 мкг/кг/мин. 1 мес-18 лет - по 1 мкг/кг/мин в виде длительной инфузии (увеличивая скорость на 1 мкг/кг/мин каждые 15 мин) до полного контроля

17

судорог; максимальная скорость введения 5 мкг/кг/мин. Разводить в 5% растворе глюкозы или 0,9% растворе натрия хлорида. У недоношенных новорожденных быстрое введение может привести к миоклонусу. Седация: перорально 1 мес-18 лет - по 500 мкг/кг (максимально 15 мг) 30-60мин до процедуры. Внутривенно струйно в течение 2-3 мин. 1мес-6 лет - начинают с 50-100 мкг/кг, постепенно увеличивая при необходимости (максимальнаяобщаядоза300мкг/кгили6мг).6-12лет-начинаютс25-50 мкг/кг,постепенноувеличиваяпринеобходимости(максимальнаяобщая доза 10 мг). 12-18 лет - начинают с 2-2,5 мг, постепенно увеличивая при необходимости на 0,5-1 мг (максимальная общая доза3,5-7,5мг). Внутримышечно, 1-18 лет - по 50-150 мкг/кг (максимально 300 мкг/кг). Премедикация: перорально, 6 мес-18 лет - по 80-200 мкг/кг за 20-60 мин до индукции анестезии, максимально 2-3 мг. Индукция анестезии: внутривенно струйно медленно. 7-12 лет - по 150мкг/кг, увеличивая дозу при необходимости. 12-18лет - с премедикацией, начиная с 150-200 мкг/кг; без премедикации, начиная с 300-350 мкг/кг; увеличивать дозу не более чем на5мгкаждые2мин(максимально600 мкг/кг).Седациявотделении/палатеинтенсивнойтерапии:внутривенноструйномедленноиликапельно.1- 6мес-по60мкг/кг/чвнутривеннокапельно,коррекциядозывзависимостиотответа.6 мес-12лет-начинаютс50-200мкг/кгвнутривенномедленно втечениенеменее3мин,затемпо30-120мкг/кг/чвнутривеннокапельно,регулируядозувзависимостиотответа.12-18лет-начинаютс30-300мкг/кг внутривенно медленно, увеличивают дозу по 1-2,5 мг каждые 2 мин, затем по 30-200мкг/кг/ч внутривенно капельно в зависимости от ответа. Разводитьв5%раствореглюкозыили0,9%растворенатрияхлорида. Новорожденными детяммассой‹15 кгразводить доконцентрации1мг/мл.

2 - Режимы для детей. Эпилепсия у детей в возрасте 4 мес-1-2 года (синдром Веста: инфантильный спазм или молниеносные кивательные салаамовы судороги). Массатела ‹30 кг: внутрь, начальная доза нижерекомендуемой [0,3-1мг/(кг×сут), разделенные на 3 приема], для определения ответа и переносимости; при необходимости и переносимости постепенно повышается до рекомендуемой. При неравном делении суточной дозы максимальная должнаназначаться перед сном.Приинфантильныхспазмахнитразепампревосходит АКТГ: от0,2мг/(кг×сут) в2 приемаили 1мг2 раза в сутки, повышая 2раза в неделюна 0,3-0,4 мг/(кг×сут), поддерживающая доза4,8-9мг/(кг×сут), АКТГ 1раз вдень внутримышечно40 ЕД. По прочимпоказаниямданныеполноценныхКИотсутсвуют. Прочиепоказания дляназначения детямносятрекомендательный характер.

Снотворные препараты не ЖНВЛП: бромизовал (bromisovalum), доксиламин (doxylaminum), залеплон (zaleplonum), золпидем (zolpidemum), клометиазол (clomethiazolum), мелатонин (melatoninum), темазепам (temazepamum), флунитразепам (flunitrazepamum), флуразепам (flurazepamum), эстазолам (estazolamum).

Мидазолам исследован в 2415 КИ, начиная с 1979 г. К его достоверным эффектам относятся седативный и снотворный, прочие являются второстепенными из-за неодинаковой частоты возникновения при схожих дозировках у разных людей. В частности, противосудорожный эффект реализуется путем вызываемой гиперполяризации, что снижает способность нейрона к деполяризации до порога, необходимого для выработки потенциала действия, что, в свою очередь, повышает судорожный порог. Мидазолам подавляет распространение судорожной активности в коре, таламусе и лимбических структурах, но не устраняет патологическое возбуждение судорожного очага, что не дает его отнести в группу противосудорожных средств. Неизвестен механизм реализации амнестического (только при парентеральном введении) и центрального миорелаксирующего эффектов.

Предполагается ингибирование спинальных полисинаптических афферентных путей, без исключения возможности ингибирования моносинаптических, а также непосредственное угнетение проводимости по нерву и функции мышцы. Помимо указанных, у мидазолама описаны антипанический и симпатолитический (умеренный) эффекты, уменьшение тремора (только при приеме перорально), повышение порога болевой чувствительности, подавление симпатоадреналовых и парасимпатических (в

18

том числе вестибулярных) пароксизмов, снижение ночной секреции желудочного сока.

Среди побочных эффектов мидазолама с умеренным уровнем достоверности развития выделяют икоту, тошноту, рвоту, антероградную амнезию и гипотензию. В 12% случаев умеренная вероятность развития парадоксальных реакций в виде агрессивности и раздражительности. В редких случаях мидазолам вызывает экстрапирамидные реакции, дистонию и угнетение дыхания, существует вероятность развития острого делирия в виде спутанности сознания, дезориентации и галлюцинаций.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению мидазолама:

Премедикация перед хирургическими вмешательствами или диагностическими процедурами. В режиме: энтерально по 7,5-15 мг за 30-

60 мин, или внутримышечно 0,1-0,15 мг/кг за 20-30 мин до начала операции.

Введение в наркоз, в комбинации с пропофолом. Режим дозирования:

внутривенно медленно, дробно, каждую повторную дозу вводить с интервалом в 2 мин в течение 20-30 с, с премедикацией - 0,15-0,2 мг/кг,

суммарная доза не более 15 мг, без премедикации до 0,3-0,35 мг/кг,

суммарная доза не более 20 мг.

Длительное успокоение в интенсивной терапии. Пациентам с гиповолемией, вазоконстрикцией или гипотермией нагрузочную дозу уменьшить или не вводить вообще. Режим дозирования: дробно медленно,

каждую повторную дозу в 1-2,5 мг вводить с интервалом не менее 2 мин в течение 20-30 с, суммарная нагрузочная доза 0,03-0,3 мг/кг, но не более 15

мг, поддерживающая доза 0,03-0,2 мг/кг/час.

Бессонница. Начало седативного эффекта при внутримышечном введении через 15 мин, при внутривенном - через 1,5-5 мин. Начало снотворного

эффекта при внутривенном введении с премедикацией наркотическими

средствами через 0,75-1,5 мин, без премедикации через 1,5-3 мин.

19

Анксиолитический эффект развивается на 2-7-й дни лечения. Режим дозирования: средняя доза 7,5-15 мг непосредственно перед сном, курс лечения от нескольких дней до 2 недель.

Ограниченный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению мидазолама:

Поддержание наркоза, в режиме внутривенного дробного или непрерывного введения в комбинации с наркотическими анальгетиками -

0,03-0,1 мг/кг/час, или в комбинации с кетамином - 0,03-0,3 мг/кг/час.

Не установленный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению мидазолама у детей:

Эпилептический статус. Применяется внутривенно струйно. Разводить в

5% растворе глюкозы или 0,9% растворе натрия хлорида. У недоношенных новорожденных быстрое введение может привести к миоклонусу.

Новорожденные - 150-200 мкг/кг единовременно, затем по 1 мкг/кг/мин в виде длительной инфузии (увеличивая скорость на 1 мкг/кг/мин каждые 15

мин) до полного контроля судорог, допустима максимальная скорость введения 5 мкг/кг/минуту. Для детей от 1 месяца до 18 лет - по 1

мкг/кг/минуту в виде длительной инфузии до полного контроля судорог,

допустима максимальная скорость введения 5 мкг/кг/минуту.

Седация. Для детей от 1 месяца до 18 лет - по 500 мкг/кг (максимально

15 мг) 30-60 мин до процедур, перорально. Для детей от 1 месяца до 6 лет начинают с 50-100 мкг/кг, постепенно увеличивая при необходимости

(максимальная общая доза 300 мкг/кг или 6 мг), внутривенно струйно в течение 2-3 мин. Для детей от 6 до 12 лет начинают с 25-50 мкг/кг,

постепенно увеличивая при необходимости (максимальная общая доза 10

мг). Для детей от 12-18 лет - начинают с 2-2,5 мг, постепенно увеличивая при необходимости на 0,5-1 мг (максимальная общая доза 3,5-7,5 мг).

Внутримышечно. 1-18 лет - по 50-150 мкг/кг (максимально 300 мкг/кг).

Премедикация, в режиме 80-200 мкг/кг за 20-60 мин до индукции

анестезии, максимально 2-3 мг (для детей от 6 месяцев до 18 лет).

20