4 курс / Общая токсикология (доп.) / Разводовский_Ю_Е_Медико_социальные_аспекты_алкоголизма_2005

между злоупотреблением алкоголем и риском развития сахарного диабета типа II . Так в одном проспективном исследовании было показано, что употребление алкоголя в дозе более 25 грамм в день значительно повышает риск заболевания сахарным диабетом типа II по сравнению с употреблением небольших доз алкоголя [10]. Согласно результатам другого исследования риск развития сахарного диабета типа II у субъектов употребляющих более 36 грамм алкоголя в день на 50% выше по сравнению с теми, кто употребляет 1,7 грамм алкоголя в день [11]. Также было показано, что мужчины среднего возраста употребляющие более 21 доз алкоголя в неделю имеют на 50% больше риска развития сахарного диабета типа II по сравнению с теми, кто выпивал менее 1 дозы в неделю [15]. Согласно другим данным риск сахарного диабета типа 2 в 2,5 раза выше у мужчин злоупотребляющих алкоголем по сравнению с абстинентами [2]. В одной из работ было показано, что употребление больших доз алкогольных напитков за короткий промежуток времени (так называемый интоксикационно-ориентированный паттерн потребления алкоголя) повышает риск развития сахарного диабета типа 2 у женщин [27]. Что касается вида алкогольного напитка, то риск развития сахарного диабета типа II у мужчин среднего возраста потребляющих более 14 доз алкоголя в неделю в виде крепких алкогольных напитков на 80% выше по сравнению с мужчинами, употребляющими слабоалкогольные напитки [11]. Поскольку злоупотребление алкоголем часто сопровождается курением, необходимо несколько слов сказать о влиянии курения на риск заболевания сахарным диабетом. В проспективном исследовании в котором участвовало 41810 мужчин (срок наблюдения составил 6 лет) была показана что курение повышает в два раза риск сахарного диабета типа II [18]. Предполагаемым механизмом такого эффекта является повышение резистентности к инсулину у курильщиков. Очевидно, что сочетание курения и злоупотребления алкоголем резко повышает риск развития сахарного диабета.

В последнее время в литературе широко дискутируется вопрос относительно существования U- или J- образной взаимосвязи между заболеваемостью сахарным диабетом типа II и потреблением алкоголя [5,21,25]. Это означает снижение риска заболеваемости при употреблении небольших доз алкоголя и повышение риска при употреблении высоких доз алкоголя. В метаанализе исследований посвященных взаимосвязи между алкоголем и сахарным диабетом было продемонстрировано, что потребление алкоголя в дозе от 6 до 48 грамм в день снижает риск сахарного диабета типа II на 30% по сравнению с абстинентами и лицами употребляющими более 48 грамм алкоголя в день [14]. В проспективном исследовании была обнаружена нелинейная взаимосвязь между потреблением алкоголя и риском развития сахарного диабета типа II. Риск сахарного диабета прогрессивно снижается до уровня потребления алкоголя 23,0 – 45,9 грамм в день и растет при употреблении больших доз (> 69,0 грамм в день). С учетом сопутствующих факторов риска протективный эффект малых доз алкоголя более очевиден у пожилых мужчин, не курящих, с не отягощенной по сахарному диабету наследсвенностью [15]. В одном из исследований участвовало 85 тысяч женщин в возрасте 34-59 лет, которые наблюдались в течении 4 лет. Было показано снижение риска заболеваемости сахарным диабетом типа II у лиц употребляющих умеренные доз алкоголя по сравнению с непьющими [20]. Похожие результаты были получены в другом проспективном когортном исследовании участниками которого были 41 тысяча мужчин в возрасте 40-75 лет которые наблюдались на протяжении

6 лет [18].

Различия в результатах эпидемиологических исследований могут быть обусловлены этническими особенностями, различием жизненного стиля, а также различными методологическими подходами, в том числе различием в оценках потребления алкоголя, различием в диагностике сахарного диабета, различными сроками наблюдения. Так в некоторых исследованиях в одну группу объединены бывшие алкоголики, не употреблявшие алкоголь на момент обследования и лица, никогда не употреблявшие алкоголь в течение своей жизни (абстиненты). Эти различия также могут быть обусловлены разницей в возрасте. Так, в одном из исследований протективные эффекты алкоголя были обнаружены только для

31

лиц старше 44 лет [14]. У лиц молодого возраста сахарный диабет часто является врожденным и поэтому мало зависит от приема алкоголя. Противоречивость результатов исследования взаимосвязи алкоголль – риск сахарного диабета может обуславливать такой важный фактор как индекс масы тела, который часто игнорируется. Снижение риска сахарного диабета при употреблении малых доз алкоголя было показано как для лиц с относительно низким, так и с относительно высоким индексом массы тела. При этом уровень потребления алкоголя, ассоциирующийся с снижением риска сахарного диабета ниже у лиц с относительно низким индексом массы тела (6-12 грамм в день), чем у лиц с относительно высоким индексом (12-24 грамма в день) [14]. Различия в результатах для мужчин и женщин могут быть обусловлены тем, что женщины более склонны скрывать злоупотребление алкоголем, а также различием в предпочтении алкогольных напитков. Согласно эпидемиологическим исследованиям повышение риска сахарного диабета среди мужчин употребляющих большие дозы алкоголя в значительной степени определяется крепкими алкогольными напитками [11]. В тоже время женщины преимущественно употребляют слабоалкогольные напитки. Предпочтение различных видов алкогольных напитков обычно ассоциируется с определенным демографическими характеристиками и стилем жизни. Лица, предпочитающие вино, как правило, более образованы, некурящие, ведут более здоровый образ жизни и как следствие этого имеют более низкий риск заболеваемости.

Резюмируя результаты эпидемиологических исследований можно вне всяких сомнений говорить о диабетогенных эффектах больших доз алкоголя с одной стороны и возможных профилактических эффектах малых доз алкоголя с другой. Для этих эффектов алкоголя существуют биологические предпосылки. В то время как острая и хроническая алкогольная интоксикация повышает резистентность к инсулину, малые дозы алкоголя снижают ее. В этой связи некоторые авторы предполагают, что польза от малых доз алкоголя возможна у 10% населения с фенотипом связанным с синдромом резистентности к инсулину

[9].

Обсуждавшиеся выше работы были посвящены взаимосвязи между потреблением алкоголя и риском развития сахарного диабета типа II. Не менее интересной представляется дискуссия относительно влияния алкоголя на риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом.

Сахарный диабет ассоциируется с трехкратным увеличением риска заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС), что обусловлено дислипидемией, гипертензией, ростом резистентности к инсулину, гиперкоагуляцией [26]. Согласно результатам некоторых эпидемиологических исследований малые дозы алкоголя снижают риск ИБС в общей популяции [12]. Аналогичные эффекты были показаны для больных. страдающих сахарным диабетом типа II. Так, в проспективном когортном исследовании, в котором участвовало 87938 мужчин-врачей было показано, что малые дозы алкоголя снижают риск ИБС на 40% как среди больных сахарным диабетом типа II, так и среди здоровых [2]. Снижение риска ИБС у больных сахарным диабетом типа II при употреблении малых доз алкоголя было также продемонстрировано в проспективном исследовании, в котором принимало участие 121700 женщин-медсестер в возрасте 30-55 лет наблюдавшихся на протяжении 12 лет [19]. В другом проспективном когортном исследовании была установлена обратная взаимосвязь между потреблением малых доз алкоголя и риском ИБС среди пожилых больных сахарным диабетом типа II [24]. При этом было показано, что потребление менее 2 грамм алкоголя в сутки снижает риск ИБС на 40%, употребление от 2 до 13 грамм снижает риск на 55%, а употребление 14 грамм алкоголя в сутки снижает риск ИБС на 75%.

Изложенные выше результаты эпидемиологических исследований ставят в затруднительное положение практических врачей, поскольку пациенты, страдающие диабетом, часто спрашивают относительно употребления алкоголя. Рекомендации Американской и Британской диабетических ассоциаций касающиеся приема алкоголя такие же, как и для общей популяции: не более двух доз алкоголя в день (одна доза эквивалентна 8 граммам абсолютного алкоголя) [3,22]. При этом подчеркивается, что алкоголь следует

32

употреблять только вместе с пищей. Необходимо также учитывать, что риск гипогликемии существует на протяжении последующих нескольких часов после выпивки. Что касается кардиопротективных эффектов алкоголя, то какие-либо рекомендации по этому поводу следует давать очень осторожно, с учетом индивидуальных особенностей пациента. Разумеется, не следует рекомендовать употребление алкоголя лицам, которые не способны контролировать его прием. В этой связи следует отметить, что само понятие "малая доза" является относительным, поскольку для некоторых пациентов одна доза - мало, две – много,

атри уже недостаточно. J-образная кривая риска предполагает наличие определенного оптимального уровня потребления при котором реализуются кардиопротективные эффекты,

ариск связанных с алкоголем проблем минимален. Как показывают исследования самое большое снижение риска отмечается на очень низком уровне потребления – от одной до двух доз в день. Дальнейшее повышение потребление алкоголя повышает риск различных негативных последствий. Кроме того, необходимо иметь в виду, что J-образная взаимосвязь между потреблением алкоголя и общей смертностью была убедительно показана для пожилых людей, в то время как для молодых групп населения эта связь является линейной. Это обусловлено обстоятельством, что наиболее частыми причинами смерти в молодом возрасте являются несчастные случаи и отравления, в то время как в старших возрастных группах основной причиной смертности становятся сердечно-сосудистые заболевания. Таким образом, поскольку для риска возникновения связанных с алкоголем проблем не существует четкого нижнего предела, польза от малых доз алкоголя может превосходить вред у лиц пожилого возраста, страдающих сахарным диабетом, поскольку у них высок риск ИБС.

Литература

1.Ajani U.A., Hennekens C.H., Spelsberg A., Manson J.A. // Arch. Intern. Med. – 2000. – Vol. 160. – P. 1025-1030.

2.Ajani U.A., Gaziano M., Lotufo P.A. // Circulation . – 2000. – Vol. 102. P. 500-504.

3.American Diabetes Association. Nutrition Recommendation and principles for people with diabetes mellitus. // Diabetes Care. – 2000. – Vol. 23. – P. 43-46.

4.Avogaro A., Tiego A. .// Diabete Metab Rew. – 1993. – Vol. 9. – P. 129-146.

5.Bell D. Alcohol and the NIDDM. // Diabetes Care. – 1996. N. 19. – P. 509-513

6.Carlsson S., Hammar N., Grill V., Kaprio J. // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26. – P. 27852790.

7.Colomb B.A. // JAMA. – 1999. – Vol. 282. – P. 279-280.

8.Conigrave K.M, Hu B.F., Camargo C.A., et al. // Diabetes. 2001. – Vol. 50. – P. 2390 – 2395.

9.Hein H., Sorensen H., Suadicani P., Cyntelberg F. // Lancet. – 1993. – Vol. 341. – P. 392396.

10.Holbrook T.L., Barret-Connor E., Wingard D.L. // Am J Epidemiol. – 1990. – Vol.132. – P. 902-909.

11.Kao W.H., Puddey I.B., Boland L.L., et al. // Am J Epidemiol. – 2001. – Vol.154. – P. 748757.

12.Klatsky A.L. J. // Cardiovaskular Risk. – 2003. – Vol. 10. – P. 21-24.

13.Koko T., Todorovic V., Nikolic J.A. et al. // Histol Histopathol. – 1995. – Vol. 10. – P. 325337.

33

14.Koppes L.L., Dekkers J.M., Hendriks H.F.J., et al. // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 27. – P. 508-512.

15.Nakanishi N., Suzuki K., Takara K. // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26. – P. 48-54.

16.Nilsson A., Tideholm B., Kalen J., Katzman P. // Acta Med. Scand. – 1988. – Vol. 224. – P.

– 257 – 264.

17.Redmond G.P., // Alcohol Clin. Exp. Res. – 1980. – Vol. 4. – P. 50-55.

18.Rimm E.B., Chan J., Stampfer M.J., et al. // BMJ. – 1995. – Vol. 310. – P. 555-559.

19.Solomon C.G., Hu F.B., Stampfer M.J., at. al. // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 494498.

20.Stampfer M.J., Colditz G.A., Willett W.C., et al. // Am. J. Epidemiol. – 1988. – Vol. 128. – P. 549-558.

21.Suzuki K., Tatara K. // Diabetes Care.- 2003. – Vol.26. – P. 45-48

22.The Nutrition on Subcommitte of the professional Advisory Committee, British Diabetes Association. // Diabet Med. – 1992. – Vol. 9. – P. 198-202.

23.Turner B.C., Jenkins E., Herr D., et al. // Diabetes Care.- 2001. – Vol.24. – N. 11. – P. 18881893.

24.Valmadrid C.T., Klein R., Moss S.E., et. al. // JAMA. – 1999. Vol. 282. – P. 239-246.

25.Wannamethee S.G., Shaper A.G., Perry I.J., et al. // J Epidemiology Community Health. – 2002. Vol. 56. – P. 542-548.

26.Weintraub W.S. // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 489.

27.Zilker R.R., Burke V., Watts G., et al. // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26. – P. 608-612.

34

–задержка психомоторного развития в сочетании с симптомами гипервозбудимости, мышечной гипотонией.

- нарушение черепной иннервации (страбизм, птоз, ассиметрия глазных щелей, косоглазие).

–различной степени умственная отсталость.

3.Проявления черепно-лицевого дисморфизма: микроцефалия, микрофтальмия, узкие и короткие глазные щели (блефарофимоз), эпикантус, маленький седловидный нос, большой рот с тонкими губами и выпуклой верхней губой с узкой красной каймой, выступающий лоб, гипоплазия верхней или нижней челюсти, дисплазия ушных раковин.

Узначительной части детей с АСП отмечаются и другие пороки развития. Чаще всего они представлены аномалиями конечностей в виде неправильного расположения и сращения пальцев, дисплазии тазобедренных суставов, неполного разгибания локтевых суставов. Дефекты развития скелета проявляются атипичной формой грудной клетки, неправильным ростом зубов. Часто отмечаются пороки сердца в виде дефекта межжеледочной или межпредсердной перегородок, незаращение артериального протока [1]. Аномалии развития мочеполовой сферы проявляются гипоплазией и неопущением семенников, клитеромегалией, гипоплазией малых срамных губ, удвоением мочевыводящих путей [26]. Полиморфизм симптоматики АСП определяется сроком беременности, в который реализовывалось токсическое действие алкоголя, длительностью и интенсивностью воздействия, генетическими факторами (имеется в виду генетически детерминированный полиморфизм алкогольметаболизирующих ферментов), наличие сопутствующих неблагоприятных факторов (токсикоз беременности, хронические соматические заболевания, курение) [29]. Характер злоупотребления алкоголем и вид алкогольного напитка также влияет на выраженность проявления симптоматики АСП. Особенно вредным является однократное употребление больших доз алкоголя (так называемый интоксикационноориентированный паттерн потребления алкоголя). Имеются данные, согласно которым пиво обладает наиболее выраженным тератогенным эффектом.

Следует отметить высокую пренатальную летальность при АСП (до 20%), причиной которой является гипоксия и гипотрофия плода, а также наличие врожденных уродств несовместимых с жизнью. В целом риск спонтанных абортов и преждевременных родов у женщин, злоупотребляющих алкоголем во время беременности увеличивается в 2-3 раза. В первые дни после рождения у детей с АСП может наблюдаться синдром отмены алкоголя, который проявляется тремором, гиперрефлексией, плохим сном, затруднением сосания и глотания, угнетением дыхания. Это состояние требует интенсивной терапии. Основным клиническим проявлением АСП является гипотрофия. Задержка роста особенно выражена в первые месяцы и годы постнатального развития. В дошкольном возрасте у детей с АСП отчетливо проявляются нарушения внимания, отставание в умственном развитии. Общее снижение интеллектуальных функций сочетается с нарушением интеграции визуальной информации с координацией точных движений [23]. В связи с нарушением внимания АСП часто ошибочно диагностируют как гипердинамический синдром. Разница состоит в том, что дети с гипердинамическим синдромом демонстрируют сложности с фокусированием и удерживанием внимания, в то время как дети с АСП испытывают сложности с переключением внимания с одного объекта на другой. По мере взросления на первый план выходит церебростенический синдром с выраженными нарушениями функции внимания, памяти, двигательной расторможенностью, агрессивностью, асоциальным поведением, бродяжничеством. Характерными расстройствами при АСП также являются эмоциональные нарушения (депрессивные состояния), синдром Туретта, аутизм. Синдром Туретта является неврологическим расстройством и характеризуется тиками, т.е. внезапными, непроизвольными, повторяющимися движениями. Этот синдром встречается у детей, матери которых в период беременности употребляли в больших дозах алкоголь, кофе (более двух чашек в день), курили (более десяти сигарет в день). Электроэнцефалографические

36

исследования (ЭЭГ) при АСП регистрируют снижение амплитуды альфа-волновой активности.

Структурные аномалии мозга при АСП

Неврологические, поведенческие и когнитивные нарушения, ассоциированные с АСП обусловлены структурными и функциональными нарушениями головного мозга. Исследования головного мозга с помощью компьютерной томографии (КТ) и ядерного магнитного резонанса (ЯМР) выявили широкий спектр нарушений морфогенеза и гистогенеза при АСП. Структурные изменения мозга могут проявляться микроцефалией, гидроцефалией, порэнцефалией, аплазией и гипоплазией различных отделов мозга (варолиева моста, мозолистого тела, передней и задней комиссур, продолговатого мозга, мозжечка), нарушением миграции нервных клеток в виде гетеротопий нейронов в белом веществе головного мозга. Некоторые регионы головного мозга особенно чувствительны к токсическому эффекту алкоголя. Особенно уязвим к пренатальному воздействию алкоголя мозжечок, который отвечает не только за координацию движений, но и за такую когнитивную функцию как внимание. Недавние исследования выявили уменьшение размеров самого мозжечка, червя мозжечка, уменьшение количества и размеров клеток Пуркинье. Пренатальная алкоголизация также приводит к уменьшению числа пирамидных клеток в гиппокампе (структура мозга, вовлеченная в процессы обучения). С дефектом формирования базальных ганглиев связывают нарушения памяти при АСП. Частой находкой при этой патологии также является отсутствие corpus callosum (нервных волокон, связывающих оба полушария) [19]. Наиболее часто встречаются нарушения развития полушарий головного мозга в виде складок и инвагинатов из ткани стенок полушарий. Нарушения развития корковой пластинки с нарушениями миграции нейроглиальных элементов является структурной основой умственной отсталости при АСП [9]. При этом была выявлена закономерность – чем интенсивнее алкоголизация матери, тем более выраженными были структурные аномалии развития мозга плода.

Патогенез АСП

В период беременности алкоголь оказывает тератогенное, мутагенное и токсическое действие на плод [28]. Наиболее выраженным проявлением этих эффектов и является АСП. Патогенез АСП сложно объяснить каким то одним механизмом. По мнению большинства исследователей, ведущими факторами в патогенезе АСП является сам алкоголь [24], а также его метаболит ацетальдегид [14]. Эти агенты оказывают как общетоксическое, так и специфическое действие на эмбрион. Обладая низкой молекулярной массой алкоголь способен легко проникать через плацентарный барьер и оказывать прямое токсическое действие на клетки плода. Наиболее выраженный эмбриотоксический эффект оказывает алкоголь и ацетальдегид в период интенсивного деления клеток плода. В этой связи наиболее опасным периодом беременности в плане возникновения АСП является первый триместр. В это время происходит процесс органогенеза и клетки зародыша наиболее уязвимы к действию алкоголя и ацетальдегида. Одним из механизмов тератогенного воздействия алкоголя на ранних этапах эмбриогенеза является повреждение молекул L1, отвечающих за нормальную миграцию развивающихся клеток [22]. Токсическое воздействие алкоголя в первые три недели беременности приводит к «клеточной смерти», сопровождающейся грубыми пороками развития ЦНС, сердца, почек и других органов плода и часто является причиной его внутриутробной гибели. Клеточная смерть может быть следствием двух механизмов – некроза, как реакции на прямое повреждающее действие алкоголя и апоптоза. Число клеток, погибших по одной из этих моделей зависит от длительности воздействия алкоголя и его дозы. Апоптоз является запрограммированным

37

саморазрушением клетки, которое может запускаться токсическим влиянием этанола [6]. Алкоголь может запускать механизмы апоптоза путем блокирования протективных эффектов фактора роста нервных клеток и инсулиноподобного фактора роста IGF. Процесс преобразования генетической информации в белок называется генной экспрессией. Алкоголь нарушает экспрессию гена bcl-2, который ингибирует апоптоз и таким образом запускает механизм апоптоза. Следует отметить, что механизмы апоптоза играют ключевую роль в патогенезе многих заболеваний ЦНС, в том числе болезни Альцгеймера. Исследование влияния алкоголя на экспрессию генов в критические периоды развития плода является перспективным направлением исследования патогенеза АСП. Эмбриотоксические эффекты алкоголя на более поздних сроках беременности обусловлены воздействием на нейроэндокринные и нейрохимические процессы, повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера, угнетением биосинтеза белка в мозге [2]. Исследования показывают, что алкоголь оказывает значительное влияние на две нейротрансмиттерные системы, играющие важную роль в развитии мозга – серотониновую и глутаматную. Было установлено, что ранняя пренатальная алкоголизация значительно задерживает развитие серотониновой системы, снижает уровень серотонина [12]. Также было продемонстрировано, что введение беременным крысам, подвергшимся пренатальной алкоголизации антидепрессанта буспирона, стимулирующего серотониновые рецепторы, предотвращало нарушение формирования серотониновой системы [18]. Одним из возможных механизмов формирования АСП является воздействие алкоголя на систему возбуждающих и тормозных нейротрансмиттеров. Возбуждающий нейротрансмиттер глютамат играет важную роль в функционировании ЦНС. Активирование одного из подтипов глутаматных рецепторов NMDA (N-methyl-D-aspartate) играет ключевую роль в процессе формирования синапсов. Пренатальная экспозиция этанола вызывает уменьшение числа NMDA рецепторов [15]. Алкоголь, блокируя NMDA рецепторы способствует развитию апоптозной нейродегенерации в переднем мозге, что может быть причиной уменьшения массы мозга, различных психических нарушений, а также снижения способности к обучению у потомства. В эксперименте было показано, что назначение препаратов, блокирующих NMDA рецепторы снижает выраженность некоторых поведенческих последствий АСП, таких, например как гиперактивность [30]. Появление у потомства под влиянием алкоголя специфических уродств указывает на их мутационную природу, что подтверждается экспериментальными исследованиями. Имеются данные, указывающие на повреждение генетического аппарата половых клеток под влиянием алкоголя [1]. Повреждение генома половых и зародышевых клеток может наблюдаться на любой стадии их развития. Основные мутагенные эффекты связывают с токсическим метаболитом алкоголя ацетальдегидом, который способен повреждать ДНК и увеличивать частоту мутаций [28]. Введение ацетальдегида беременным животным практически полностью воспроизводит симптоматику АСП. Хроническая алкогольная интоксикация сопровождается оксидативным стрессом, активацией процессов перекисного окисления липидов. Свободнорадикальные механизмы играют важную роль в патогенезе АСП [5]. При этом свободные радикалы, взаимодействуя с ДНК, структурно модифицируют ее. Кроме того, свободные радикалы повреждают клеточные мембраны, а также мембраны органелл клетки, в частности митохондрий. Дефицит нутриентов антиоксидантов, таких как витамины А, Е, фолиевая кислота, железо, цинк, селен также является важным механизмом мутагенеза. Снижение уровня ретиноловой кислоты (дериват витамина А) на фоне пренатальной алкоголизации способствует апоптозу леток, что является причиной кранио-лицевого дисморфизма [11]. В эксперименте было установлено. Что добавление антиоксидантов (Витаминов С, Е, глутатиона) в культуру клеток предотвращает клеточную смерть [8].

Важное значение в патогенезе АСП имеют патологические изменения в плаценте. Хроническая алкогольная интоксикация приводит к снижению массы плаценты, уменьшению разветвленности сосудов, возникновению белых инфарктов и межворсинчатых тромбов [25]. Деструктивно-пролиферативные изменения в плаценте приводят к нарушению

38

плацентарного кровотока, гипоксии, снижению транспорта питательных веществ, и в конечном итоге к гипотрофии плода (фетопатический эффект) [4]. Деструктивные изменения в плаценте играют важную, но не решающую роль в патогенезе АСП. Снижение массы тела детей женщин, злоупотреблявшими алкоголем, но воздерживашихся от его употребления в период беременности указывает на важную роль генетических факторов в патогенезе этого синдрома.

Экспериментальные модели АСП

Экспериментальные модели играют важную роль в исследовании патогенеза АСП, поскольку позволяют проводить исследования в тщательно контролируемых условиях. В экспериментах на животных были продемонстрированы тератогенные эффекты алкоголя на развивающийся эмбрион. Так, было установлено, что воздействие алкоголя во время зачатия

ив первые недели развития эмбриона сопровождается цитотоксическим и мутагенным действием, приводящим к его гибели [10]. Особенно чувствительны к токсическим эффектам нервные клетки. Предполагаемым цитотоксическим и мутагенным механизмом воздействия алкоголя на нервные клетки является нарушение процессов митоза и синтеза ДНК. Эмбриотоксические эффекты на более поздних сроках беременности проявляются задержкой созревания плода. Экспериментальные исследования свидетельствуют, что изменения поведенческих реакций и условнорефлекторной деятельности обнаруживаются не только у животных, непосредственно подвергшихся воздействию алкоголя в пренатальный период, но

иих потомства, т.е. у второго поколения. Результаты этих исследований также выявили нарушения белкового обмена в мозге крыс, подвергшихся воздействию алкоголя в период беременности, а также у их потомства [1]. О важной роли нарушения белкового обмена при АСП свидетельствуют результаты исследований на мышах. В этих экспериментах было продемонстрировано, что пептид NAP, состоящий из восьми аминокислот значительно снижал эмбриотоксические эффекты алкоголя [21]. Имеются экспериментальные данные, указывающие на повреждение генетического аппарата половых клеток под влиянием алкоголя. Так, было установлено нарушение материнского поведения, половой функции, формирования следов памяти во 2 и 4-м поколениях потомства крыс, получавших этанол перед спариванием [7]. Функциональные нарушения ЦНС и обусловленные ими нарушения поведения могут иметь место при отсутствии структурных нарушений в головном мозге. Результаты исследований в области поведенческой тератологии свидетельствуют, что у животных, перенесших алкогольную интоксикацию в период внутриутробного развития нарушаются высшие интегративные функции, нарушается ориентировочноисследовательская активность, замедляется выработка условных рефлексов, преобладают пассивно-оборонительные реакции и депрессивно-подобное состояние. У таких животных нарушается восприятие, снижается способность к обучению. Ухудшается кратковременная и долгосрочная память, что связано с нарушением синтеза белка в мозге [1,2].

Профилактика АСП

Поскольку в настоящее время отсутствуют эффективные способы лечения АСП, особое значение приобретает профилактика этой патологии. 100% профилактикой АСП является полный отказ от употребления алкоголя во время беременности. Универсальные подходы к профилактике АСП включают такие стратегии как антиалкогольные кампании в средствах массовой информации, направленные на снижение потребления алкоголя всеми женщинами детородного возраста, и предупреждение их о последствиях алкоголизации без учета степени индивидуального риска. Селективные подходы направлены на беременных женщин, а также на женщин, злоупотребляющих алкоголем. Одним из важных аспектов профилактики АСП является предоставление информации беременным женщинам о

39

пагубном влиянии алкоголя на их будущего ребенка. Другой стратегией профилактики является проведение скрининговых исследований среди беременных, а также женщин репродуктивного возраста на предмет злоупотребления алкоголя. Для этой цели можно применять такие скрининговые опросники как AUDIT и CAGE. В том случае, если выявлены проблемы связанные с алкоголем необходимо применять специальные техники, направленные на создание мотивации на лечение. Важную роль в профилактике АСП должны играть участковые гинекологи. Существует ряд причин, по которым врачи уделяют мало внимания вопросам профилактики АСП. Сюда относится и недостаток у врачей знаний и навыков в диагностике злоупотребления алкоголем, отсутствие времени и мотивации, нежелание оскорбить пациента. В то же время, результаты исследований свидетельствуют, что даже однократное применение методики кризисной интервенции значительно снижает потребление алкоголя беременными женщинами. Суть этой методики состоит в доверительной беседе, в процессе которой врач рассказывает о неблагоприятных последствиях употребления алкоголя для будущего ребенка.

Поскольку тяжесть симптоматики АСП прямо зависит от длительности алкоголизации, то прекращение употребления алкоголя на любом этапе беременности может снизить тяжесть неблагоприятных последствий для плода. Согласно проведенным исследованиям из 85 беременных женщин, злоупотреблявших алкоголем и вовлеченных в терапевтическую программу 65 снизили потребление алкоголя на 50%. У 89% детей женщин, которые продолжали злоупотреблять алкоголем были обнаружены признаки АСП,

вто время как среди детей женщин, которые снизили потребление алкоголя признаки АСП были отмечены у 40% [27]. Как уже отмечалось тератогенные и эмбриотоксические эффекты алкоголя являются дозозависимыми т.е. с увеличением дозы алкоголя тяжесть АСП возрастает. Эти эффекты были отмечены даже при употреблении небольших доз алкоголя. Было установлено, что дети в возрасте 6-7 лет, матери которых в период беременности выпивали одну дозу алкоголя в неделю (одна доза эквивалентна 10 граммам абсолютного алкоголя) отличались от сверстников агрессивностью и делинквентным поведением. Согласно другому исследованию подростки, матери которых во время беременности выпивали по две дозы алкоголя ежедневно отставали от сверстников в интеллектуальном развитии, хуже успевали в школе, был склонны к асоциальному поведению, употребляли алкоголь и наркотики [17]. Воздерживаться от употребления алкоголя следует также в период лактации. С молоком матери алкоголь попадает в организм ребенка и оказывает неблагоприятное действие. Установлено, что дети, матери которых употребляли одну стандартную порцию алкоголя в день в период кормления грудью отставали от сверстников

вприобретении моторных навыков. Таким образом, поскольку не существует нижнего порога риска АСП наилучшей стратегией профилактики является полный отказ от употребления алкоголя накануне беременности, весь период беременности и лактации.

40