4 курс / Общая токсикология (доп.) / Основы экотоксикологии

WWW

.

IV. Неорганические и металлоорганические соединения (ртуть, свинец,

Реагирующие вещества вступают в биохимические реакции и подвергаются

превращениям в организме. Токсическое действие может быть обусловлено как самим соединением, так и продуктами его превращения. Поражение кровеносной системы бензолом обусловлено продуктами его превращения (фенол, гидрохинон и др.). Нереагирующие вещества не претерпевают заметных измене-

Тяжелые формы острых отравлений обычно сопровождаются проявлением

давления кислорода во вдыхаемом воздухе), дыхательную (угнетение функции дыхательною центра и дыхательных мышц), циркуляторную (нарушение микроциркуляции крови), гемическую (нарушение транспорта КИ( юрода кровью), тканевую (нарушение окислительных процессов в ферментных системах тканей). Патофизиологические Механизмы кислородного голодания обычно вы-

(гликоли, хлорированные углеволороды).

Как правило, химические вещества проявляют меньшую биологическую активность при поступлении в организм через желудочно-кишечный тракт. Это

RU .

WWW

.

действием экотоксикантов на биоценоз и/или отдельные виды, его составляющие.

Токсикодинамика - наука о взаимоотношении токсичных веществ с орга-

эффекты рассматривают:

личением числа врожденных дефектов развития, нарушением демографических характеристик (соотношение возрастов, полов и т.д.), изменением средней продолжительности жизни. Состояние популяции, оценивается количеством (долей) особей, у которых возможно проявление признаков интоксикации, распределением содержания токсических элементов в организмах, составляющих по-

менением популяционного спектра ценоза, вплоть до исчезновения отдельных видов и появления новых, не свойственных данному биоценозу, нарушением

вителей только одного вида животных используют качественные и количественные характеристики, принятые в классической токсикологии.

Однако в более сложных системах количественно оценить экотоксичность не представляется возможным, поэтому она характеризуется через понятия

«опасность»WWWили «экологический риск»._

Экотоксичность - это способность ксенобиотического профиля среды вы-

зывать неблагоприятные эффекты в соответствующем биоценозе.

В тех случаях, когда нарушение естественного ксенобиотического профиля связано с избыточным накоплением в среде лишь одного поллю-танта, можно

Острое токсическое действие веществ на биоценоз может явиться следствием аварий и катастроф, сопровождающихся выходом в окружающую среду большого количества токсикантов.

51

RU .

WWW

.

зерно случайно было использовано для выпечки хлеба, в результате отравилось более 6,5 тыс. человек.

В 2000 году на одном из румынских предприятий по добыче драгоценных

преобладали морские и речные утки, кулики и чайки. Причиной гибели птиц было воздействие хлорорганических соединений, содержание которых в тканях

строфой обернулись бомбардировки Белграда. В результате разрушения только одного нефтеперерабатывающего завода в воду попало свыше 1400 т мономера винилхлорида, 1000 т этиленхлорида, от 4 до 5 т ртути. Ядовитое облако и токсичная вода достигли территорий сопредельных государств, вызвав нарушения

ченной гибели пораженных от новообразований не только местного населения, но и военнослужащих НАТО, принимавших участие в этой варварской опера-

Пострадал и животный мир. В Словении наблюдается резкое увеличение

смертности птиц, причем часто причиной их гибели становятся опухоли, в местах бомбардировок исчезли птенцы многих видов.

В период войны во Вьетнаме в 1961-1973 гг. США в качестве экологического оружия применили гербицидыRU , в результате чего погибли 568 тыс. га ле-

са, были сильно повреждены 5600 тыс. га леса, уничтожено 364 тыс. га по севов. "Операция Рэнч. Хэнд" завершилась уничтожением растительности,

сопровождавшимся эрозией или зарастанием местности рудеральными рас-

нической экотоксичности, возникающими при длительном воздействии вредных веществ в относительно малых концентрациях. Существуют яды, вызывающие только хронические отравления, так как концентрации, приводящие к

С хронической токсичностью веществ связаны сублетальные эффекты, проявляющиеся нарушением размножения, эндокринной патологией, пороками развития, сенсибилизацией и т.д.

52

RU .

WWW

.

Возникают хронические отравления вследствие материальной или функ-

лютантов. Так, например, медь и никель в небольших концентрациях в костях рыбы вызывает слабое искривление позвоночника.

Механизмы действия химических веществ на живую природу достаточно

или совокупностью экотоксикантов данного ксенобиотического профиля сре-

телей: насекомых (инсектициды) или сорняков (гербициды). На этом экотоксическом эффекте строится стратегия использования химикатов.

Однако в ряде случаев отмечаются сопутствующие негативные явления, как например, в Швеции в 50-60 гг., где для обработки семян зерновых культур использовали метилртутьдицианамид. Концентрация ртути в зерне составляла

В северной Калифорнии на пшеничных полях после их обработки "Раундапом" сократилась численность больших жужелиц, не восстанавливавшаяся в

течение 28 дней. Аналогичное явление было обнаружено при обработке живых изгородей в Англии. RU

Примером вещества, оказывающего прямое токсическое действие на мле-

.

копитающих, является кадмий, вызывающий поражение дыхательной и иммунной систем, патологиюGASUпочек и канцерогенез.

При оценке экологической обстановки необходимо иметь в виду, что чувствительность различных видов организмов к химическим веществам индивидуальна. Поэтому .появление поллютанта в окружающей среде даже в малых количествахWWWможет быть пагубным для представителей наиболее чувствитель-

ного вида. Так, хлорид свинца убивает дафний в течение суток при содержании его в воде на уровне около 0,01 мг/л, ма-

лоопасном для представителей других видов.

3.5. RUМеханизмы токсического действия вредных веществ.

GASUОбщий токсический эффект является результатом специфического токси-

ческого действия чужеродного химического вещества и неспецифических реак-

53

RU .

WWW

.

распространения яда. Это распространение во многом связано с кровоснабже-

нием органов и тканей, поскольку количество яда, поступающего к определенному органу, зависит от его объемного кровотока, отнесенного к единице мас-

сы тканей.

организм и скорость его выведения из организма, отражая связь междуRU временем действия яда и его токсическим эффектом. Период полураспада. (τ0,5) харак-

Под временным фактором подразумеваются скорость поступления яда в

теризует время полувыведения токсина и продуктов его превращения из организма. Для разных токсинов оно может составлять от нескольких часов до не-

частности в крови) считается основным в клиническойWWWтоксикологии. Опреде-

ление этого фактора позволяет различать токсикогенную и соматогенную фазы отравления и оценить эффективность дезинтоксикационной терапии. Исследование динамики концентрационного фактора помогает обнаружить в токсикогенной фазе отравлений два основных периода: период резорбции (продол-

этом другие, с которыми он находится в непосредственном контакте.

При определении мер токсичности необходимо учитывать:

• индивидуальные различия экспериментальных животных;

• различное распределение токсинов в органах и тканях;

ме;

• биотрансформацию токсиновRU , затрудняющую их определение в организ-

•спобность к биокумуляции. в организме и пищевых цепях в целом;

временном и последовательном поступлении в организм и их взаимодействие с нутриентами пищевых продуктов.

• комбинированноеGASUдействие нескольких чужеродных веществ при одно-

Действие яда .определяется прежде всего его концентрацией в организме. Для большинстваWWWядов можно предположить, что ответная реакция следует не-

посредственно за адсорбцией чужеродных веществ на рецепторе. Понятие о рецепторе как месте приложения яда позволяет судить о механизмах взаимоотношений яда с биологическим субстратом. Термин «рецептор» был предложен в началеRUXX в. известным немецким ученым П. Эрлихом. Он представлял рецепторы. в виде определенных участков крупных молекул, комплементарных чужероднымGASU соединениям. Связь между чужеродными веществами и их рецеп-

торами возникает, по-видимому, аналогично взаимодействию субстрата со специфическим ферментом.

54

RU .

WWW

.

Кроме ферментов, являющихся наиболее частым местом первичного действия металлов, рецепторами для них могут быть и другие компоненты клетки

(аминокислоты гистидин и цистеин, нуклеиновые кислоты, нуклеотиды, вита-

ских соединений, такие, как сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильныеRU , амино- и фосфорсодержащие, играющие важную роль в метаболизме. клетки. В

мины). Роль рецепторов выполняют многие функциональные группы органиче-

роли рецепторов могут выступать также различные медиаторы и гормоны. Чтобы производить биологическое действие, химическое вещество должно обла-

она измеряется величиной, обратной скорости диссоциацииWWW комплекса вещест-

во + рецептор. Взаимодействием с тем или иным рецептором клетки обусловлено проявление специфического токсического действия металлов.

Эффект от циркуляции яда в организме пропорционален поверхности рецепторов, занятой молекулами токсического вещества. В токсикологии разли-

чают неспецифическое (общее) и специфическое. RUдействие химических агентов.

Неспецифическое действие яда связано со слабыми взаимодействиями вещества с клеткой в результате его присутствия в биосубстрате. Так действуют мно-

точными рецепторами, а на взаимодействии со всей клеткой в целом, обусловленном физико-химическими свойствами вещества. Вещества с неспецифическим действием могут не вступать в организме в какие-либо химические реакции и не подвергаться превращению, вызывая токсический эффект своим при-

центрации и времени воздействия. По этим параметрам яды делят на концентрационные и хроноконцентрационные. К концентрационным ядам относятся

обмен веществ и на ферментные системы, особенно в тех случаях, когда сам яд играет роль катализатора (карбонил натрия).

55

RU .

WWW

.

дер-Ваальса слабее ковалентных сил, но проявляются на больших расстояниях.

Количество токсических веществ, способных образовывать прочные ковалентные связи, невелико. К ним, в частности, относятся соединения мышьяка, рту-

ти, сурьмы, фосфорорганические инсектициды.

взаимодействия с ними яда является действие антихолин-эстеразныхRU соединений. К этой группе ядов относятся многочисленные фосфорорганические. инги-

Типичным примером подавления активности ферментов путем прямого

биторы холинэстеразы, легко вступающие во взаимодействие с серином, входящим в состав активного центра фермента. Связь фермента с ядом медленно

— одного из основных медиаторов у позвоночных животных, способствующих проведению нервного импульса через синаптическое пространство между синаптическим пузырьком на кончике аксона одного нейрона и началом дендрита или телом другого нейрона. Накопление ацетилхолина приводит к сильнейше-

Другим примером прямого воздействия токсических веществ на ферментные системы является блокирование входящих в них атомов металлов. Широко

Цитохромы — группа железосодержащих белков, присутствующих во всех

аэробных клетках и играющих важную роль в клеточном дыхании. В состав цитохромов входят железопорфириновые простетические группы, подобные гему

в гемоглобине. В цитохромах различают четыре типа гемов, обозначаемых бук-

белкам, способу присоединенияRU гема к белкам. С кислородом реагирует лишь последний цитохром дыхательной. цепи — цитохромоксидаза. Это единствен-

вами а, Ь, с и d. Кроме того, цитохромы отличаются друг от друга по своим

ный цитохром, обладающий каталитическими свойствами. Другие цитохромы не являются ферментами. Цитохромоксидаза локализована во внутренней мем-

хромоксидазыWWW. Эта группа ядов вызывает также нарушение окислительных ре-

акций, протекающих в мембранах эндоплазма-тической сети с участием цитохрома Р 450. Его комплекс с СО имеет максимум поглощения при длине волны 450 нм. Активность цитохрома Р 450 подавляется цианидами и оксидом углерода. Блокирование его активности ядами нарушает функционирование микросо-

ки эндоплазматической сети клетки. В микросомах содержатся активные оксигеназы — ферменты, непосредственно присоединяющие кислород к различным субстратам.

56

RU .

WWW

.

К числу таких группировок относятся: а) функциональные группы активного

центра, участвующие в образовании связи между ферментом и субстратом или ко-ферментом; б) группы, катализирующие превращение и распад фермент-

субстратного комплекса; в) группы вне активного центра, блокада которых вызывает падение активности фермента за счет конформационных измененийRU его

белковой молекулы; г) группы регуляторного центра ферментной системы,

.

тиоловыми группами в составе ферментов. Число таких тиоловых ферментов

взаимодействующие с продуктами ферментной реакции. К таким ядам относятся соединения мышьяка, вступающие во взаимодействие GASUс тио-ловыми и ди-

роксид водорода, озон, диоксид азота, йодацетат, хлорэтиламины, акриламид, фосген, хлорпикрин и др.

достигает более 100 наименований. В реакции с функциональными группами ферментов вступают также многие тяжелые металлы, их.соли, оксиды, метал- лооргани-ческие соединения (соединения ртути, WWWкадмия, ванадия), йод, пе-

Многие фторорганические соединения, в частности фтораце-тат, сами по себе практически нетоксичные, попадая в организм, вступают во взаимодейст-

вие с коэнзимом А, образуя фторацетат коэнзим. RUА. Последний конденсируется

с щавелево-уксусной кислотой, образуя сильный яд — фторлимонную кислоту.

Под ее действием в тканях накапливается лимонная кислота и нарушается цикл Кребса.

венного действия ядов на ферменты. Токсичный агент, не воздействуя непо-

средственно на фермент, изменяет его активность, связывая природные активаторы и ингибиторы, взаимодействуя с субстратом, тормозя или активируя про-

цессы синтеза и распада фермента. По такому пути действуют комплексообра-

ферментных систем. ФторидыRU связывают кальций и магний, необходимые для нормального функционирования. ферментов углеводно-фосфатного обмена.

зова-тели, связывая в организме металлы, играющие роль активаторов ряда

Торможение синтеза ферментов может быть вызвано веществами, блокирующими синтез белка (актиномицин D, пуромицин).

распада микросомальныхWWW ферментов и тем самым повышают их активность.

Динитрофенолы, динитроортокрезол, пентахлорфенол, ДДТ, севин повреждают внутриклеточные структуры, вызывая набухание митохондрий, изменяя проницаемость митохондриальной мембраны, разобщая дыхание и фосфорилирова-

активность является избирательное повреждение ядами желез внутренней секреции, вырабатывающих гормоны, что приводит к нарушению гормональной регуляции ферментативной активности. Тормозящее действие на выработку ти-

57

RU .

WWW

.

ментными структурами. К ним относятся взаимодействия с функциональными

группами структурных белков биологических мембран, нуклеиновыми компонентами внутриклеточных структур, биологически активными веществами не

ферментной природы. Так действует оксид углерода, вызывая гипоксию.

ных атомов, введение галогенов в молекулу органического соединенияRU , введение в молекулу нитро- (N02), нитро-зо- (NO) и аминогрупп (NH2). двойных свя-

Усилению токсичности вещества способствуют замыкание цепи углерод-

зей. Соединения с нормальной углеродной связью более токсичны по сравнению со своими разветвленными изомерами. Силу действия соединения ослаб-

предельных углеводородов (метан) более токсичныWWW, чем последующие. Боль-

шей токсичностью обладают пара-изомеры, меньшей — мета- и еще меньшей -- орто-изомеры.

Наркотическое действие спиртов жирного ряда возрастает в гомологическом ряду с увеличением числа атомов углерода, с возрастанием молекулярной

Основными путями поступления ядовитых веществ в организм человека и животных являются пищеварительный тракт, органы дыхания и кожные покровы. Токсичные вещества и их метаболиты транспортируются кровью в разных

формах.

ном из-за бесконтрольногоRUскармливания кормов, загрязненных токсическими веществами или содержащих. завышенные количества некоторых кормовых до-

Ядовитые вещества через желудочно-кишечный тракт поступают в основ-

бавок: поваренной соли, карбамида, хлопкового шрота и др., а также при употреблении ядовитых растений, загрязненной воды.

большой поверхностьюWWW легочных альвеол (100—120 м2), так и непрерывным

током крови по легочным капиллярам. Всасывание летучих соединений частично происходит уже в верхних дыхательных путях и трахее (фтористый и хлористый водород, сернистый газ, этиловый спирт, ацетон).

Всасывание нереагирующих газообразных и парообразных неэлектролитов

концентрации (углеводороды, гало-геноуглеводороды, спирты, эфиры). При вдыхании постоянной концентрации яда содержание его в крови сначала быстро нарастает, а затем устанавливается примерно на одном уровне. Предельное

58

RU .

WWW

.

При вдыхании аэрозолей (пыль, дым, туман) частицы размером свыше 10 мкм полностью оседают в носовых ходах и носоглотке. В верхних дыхательных путях задерживается 80— 90 % частиц величиной до 10 мкм и только 10 % частиц размерами 1—2 мкм. В альвеолярной области оседает 70—90 % частиц

стой оболочке начиная с верхних отделов вплоть до начала терминальных

бронхиол, вместе со слизью продвигаются вверх и постепенно удаляются из организма. Однако в случае водорастворимых и токсических. аэрозолей опасность представляет и задержка сравнительно крупных частицWWW, так как резорбция их

может происходить по всей длине дыхательных путей.

Независимо от пути проникновения в организм токсические вещества по-

падают в ток крови, где транспортируются в разных формах. Нереагирующие электролиты частично растворяются в жидкойRUчасти крови, частично проникают в эритроциты, где сорбируются, по-видимому. , на молекулах гемоглобина.

Многие чужеродные органические соединения связываются с белками плазмы, в первую очередь с альбуминами. Большинство металлов связываются вначале

щелочные металлы (Li, Na, К, Rb, Cs, Fr). Связывание металлов с белками осу-

ществляется через активные группы (NH2, СООН и др.). Около 90—99 % мышьяка крови содержится в эритроцитах. Основная масса свинца также цир-

кулирует в эритроцитах.

рошей жирорастворимостьюRU, накапливаются во всех органах и тканях. В первой фазе поступления яда. определяющим будет кровоснабжение органа, в

Неэлектролиты, метаболически относительно инертные и обладающие хо-

дальнейшем основным фактором, влияющим на распределение яда, станет сорбционная емкость органа. Для липидорастворимых веществ наибольшей ем-

основным депоWWW, удерживающим яд в течение более длительного времени, чем

прочие органы. В прочих тканях и небогатых липидами органах летучие неэлектролиты распределяются сравнительно равномерно.

Металлы имеют тенденцию накапливаться в тех же тканях, где они нормально содержатся как микроэлементы, а также в органах с интенсивным об-

рий, уран, торий накапливаются преимущественно в костной ткани, ртуть и кадмий — в почках. Хром, марганец, кобальт, никель, мышьяк равномерно распределяются во всех органах.

59

RU .