4 курс / Общая токсикология (доп.) / toxikologia

WWW

.

завершающимся реакцией коньюгации.

Метаболизм ксенобиотиков чаще приводит к снижению их активности —

• модификации, создающей или освобождающей функциональные группы;

• конъюгации — присоединения к последним других групп или молекул, окисления ксенобиотиков (превращение фенолов в хи-ноны. у растений).

Обе фазы приводят к увеличению гидрофильноеWWW™, снижению активности

и токсичности молекулы ксенобиотика. Третьей фазой можно считать связывание и выведение самих ксенобиотиков и их метаболитов из клетки, а затем из организма.

Первая фаза метаболизма. В этой фазе наиболее важной является локали-

тохрома Р450. Ее основная функция — образование в молекуле ксенобиотика гидрофильных функциональных групп. Важными достоинствами системы яв-

хательном (легкие), а также многообразие путей метаболизма: гидроксилирова-

ние (бензол, фенол, полициклические ароматические углеводороды, барбитураты), эпоксилирование (ПАУ), окисление по сере (аминазин) и азоту (аминазин,

никотин), восстановление нитро- (нитробензол, левомицетин) и азогрупп

(кофеин, колхицин) и сереRU(6-метилтиопи-рин) и десульфарация (паратион, тиобарбитал). Транспорт атомов. водорода и электронов в ЭПС печени при гид-

(сульфасалазин), диалкилирование по азоту (морфин, амидопирин), кислороду

роксилировании субстрата (наиболее частый случай) происходит следующим образом.

RU .

WWW

.

сификация некоторых веществ (система цитохрома Р 450 превращает средство

для наркоза хлороформ в боевое отравляющее вещество фосген: СНС12 → С12 С = О; жаропонижающее лекарство парацетамол превращается в метаболит, в

больших дозах повреждающий печень и почки; бенз(а)пирен — в канцероген-

звание микросо-мальной системы метаболизма или монооксигеназнойRU системы. Существуют и внемикросомальные системы первой фазы: метаболизм. эта-

ный метаболит дигидрокси-эпоксид). Система цитохрома Р 450 получила на-

нола гиалоплазматическими алкоголь -, затем альдегиддегидрогеназами (СН3 СН2 ОН → СН3 СНО → СН3 СООН); окисление оксидазами пуринов и аминов;

и сердечных гликозидов. При гидролизе освобождаютсяWWWранее ковалентно свя-

занные группы СООН, NH2, ОН. Эти ферменты чаще локализованы в гиалоплазме и лизосомах, а моноами-пооксидазы — в митохондриях.

Вторая фаза метаболизма. Основные функции этой фазы те же, что и первой: увеличение гидрофильности и снижение токсичности ксенобиотиков.

лизирующих реакции переноса атомных групп с одного соединения на другое. Наиболее многообразна функция глутатионтрансфераз, метаболизирующих ты-

тине. Основная реакция — конъюгация с восстановленным глутатионом (у- глутаминилцистеинилглицин, G-SH). При дальнейшем метаболизме глутатио-

новые конъюгаты переходят в меркаптуровые кислоты или меркаптаны. Кроме

того, глутатионтрансферазы восстанавливают органические гидроперок-сиды в спирты, превращают некоторыеRU стероиды в их изомеры.

Ацетилтрансферазы метаболизируют путем присоединения ацетила к N- или NO-. Мембранные и гиалоплазматические. ме-тилтрансферазы метилируют

ОН-, NH2 - и SH-группы. Эпокси-гидролаза присоединяет воду к эпоксидам бензола, бенз(а)пирена и др., что превращает их в диолы.

группы. ОниWWWвключаются после освобождения или образования функциональ-

ных групп ферментов первой фазы. Отметим следующие важные достоинства трансфераз: они имеются во всех клетках; функционируют при любых путях поступления ксенобиотиков в организм; осуществляют или завершают детоксикацию; иногда исправляют ошибки первой фазы [обезвреживают токсичные

(фосген), парацетамола].

Совместное функционирование обеих фаз метаболизма особенно эффективно. Оно обеспечивает обезвреживание десятков тысяч ксенобиотиков всех

61

RU .

WWW

.

системы находятся в ЭПС и гиалоплазме. Это обеспечивает метаболизм или

связывание ксенобиотиков, предотвращая повреждение жизненно важных органоидов клетки — ядер, митохондрий. В результате увеличивается устойчи-

вость клеток и организма. В плазме крови огромное количество как эндоген-

связываются и транспортируются альбумином. В клетках, особенноRUпечени, полиароматические углеводороды, канцерогены, нит-ропроизводные. , антибиоти-

ных, так и экзогенных веществ (сульфаниламиды, антибиотики, салицилаты)

ки связываются глутатионтрансфераза-ми. Металлы связываются SH-группами G-SH и небольшого белка металлотионеина, богатого остатками цистеина. Свя-

нобиотиков — функционирование Р-гликопротеинаWWW, являющегося транспорт-

ной АТФазой. Большинство ксенобиотиков в результате метаболизма становятся менее гидрофильными, поступают в плазму крови, откуда они удаляются почками с мочой. Совместное функционирование печени и почек играет важнейшую роль в обезвреживании и выведении из организма большинства ксено-

биотиков. Вещества, более гидрофильные или. сRUбольшой молекулярной массой

(более 300), чаще выводятся с желчью в кишечник и затем удаляются. Токсические соединения выделяются из организма через легкие, почки, желудочно-

Выделение из организма органических ядов и металлов протекает в две-

три фазы. В первую очередь из организма удаляются соединения, находящиеся в нем в неизменном виде или рыхло связанные с биологическими компонентами, затем происходит выделение фракции яда, находящегося в клетках в более прочно связанной форме, в последнюю очередь удаляется яд из постоянных

образующиеся при биотрансформации яда. Выделение ядов через почки осуществляется двумя разными механизмами: пассивной фильтрацией и активным транспортом. В результате пассивной фильтрации в почечных клубочках образуется ультрафильтрат, который содержит неэлектролиты в той же концентрации, что и в плазме. Выделение летучих электролитов с мочой незначительно.

для эндогенных сильных органических кислот (мочевая кислота) и оснований (холин, гистамин).

62

RU .

RU .

WWW

ствуя в малых дозах, инициировать хронические интоксикации, аллобиотические состояния и специальные формы токсического процесса. Основные группы их представлены на схеме.

Галогенированные токсиканты, содержащие один атом кислорода в молекуле, называют дибензофуранами, два атома - диоксинами, если вещества не содержит кислорода - это бифенилы. Атомы галогенов замещают один и более атомов водорода, входящих в структуру бензольных колец.

Основные источники СОЗ: термическое разложение различных химических продуктов, сжигание бытового мусора, осадков сточных вод, металлургическая промышленность, выхлопные газы автомобилей, возгорание элек-

целлюлозной пульпы.

64

RU .

WWW

.

а общее число соединений превышает 13 тысяч. Разнообразие их химической

структуры определяется числом атомов и типом галогена, возможностью изомерии.

иоксины — это глобальные экотоксиканты, обладающие мощным мутагенным, иммунодепрессантным, канцерогенным, тератогенным и эмбриотокси-

диоксин (ТХДД, «диоксин»). Величина летальной дозы для этих веществ дос-

помощью так называемого «эквивалента токсичности», рассчитываемого в со-

ответствии с интернациональной шкалой I -TEF (Интернациональная шкала

надо умножить концентрациюRU изомеров диоксина, чтобы получить эквивалентную токсичность, т.е. равную. по токсичности концентрацию самого токсичного

факторов Эквивалентной Токсичности). Фактор - это коэффициент, на который

из них - 2378 - ТХДД (I - TEF равен 1). Эту величину называют токсический эквивалент (ТЭ), или диоксиновый эквивалент (ДЭ), или эквивалент токсичности

ТХДД, разносятсяWWW воздушными потоками, поступают в водные экосистемы. В

донных отложениях стоячих водоемов яд может сохраняться десятки лет. В почве возможна медленная микробная деградация диоксинов. Период полуэлиминации диоксинов из почвы зависит от конкретных климато-географических условийRUи особенностей почвы.

ТХДД. и другие изомеры образуются как побочные продукты при высокотемпературныхGASU органических процессах в присутствии галогенов, в част-

ности в процессе синтеза 2,4,5-три-хлорфеноксиуксусной кислоты и трихлорфенола.

65

RU .

WWW

.

скольких лет в районах вокруг фабрики возрослочисло врожденных аномалий у новорожденных, в том числе spina bifida (открытый спинной мозг).

На заводе фирмы Monsanto в США в 1949 г. отмечено поражение рабочих диоксинами. Тогда же в результате неконтролируемого синтеза трихлорфенола произошло загрязнение диоксинами территории завода фирмы BASF в Люд-

Отравление диоксинами характеризуется продолжительным скрытым пе-

жителен. Течение даже острого поражения крайне вялое и растягивается на месяцы.

Эффективнее всех концентрируют диоксины рыбы и дойные коровы. Поступив в организм с пищей или ингаляционно, диоксины подвергаются медленной трансформации. 95% диоксинов в организм человека попадает через мясо и

гигиенических регламентов на допустимое содержание диоксинов в различных объектах окружающей среды.

пг/г, в воде питьевой - 20 пг/л.

В Российской Федерации установлен единый регламент на содержание полихлорированных дибензо-RUпара-диоксинов и дибензофуранов в почве - 0,133

.

Через 15 лет после окончания химической войны содержание ТХДД в жировой

Период полувыведения 2,3,7,8 - ТХДД составляет: у мышей, хомяков (в днях) - 15; крыс - 30;GASUморских свинок - 30-94; обезьян - 455; у человека - 5-7 лет.

ткани жителей зараженных районов Вьетнама было в 34 раза выше, чем у жителей Европы и США. .

ВысокаяWWWперинатальная и ранняя смертность отмечена среди детей ветера-

нов войны во Вьетнаме, подвершихся воздействию оранжевого агента. Частота самопроизвольных абортов на зараженной территории Вьетнама возросла в 2,2- 2,9 раз, частота врожденных пороков развития увеличилась в 12,7 раз.

В клинической картине отравления вначале преобладают симптомы общей

ния, лимфопения, лейкоцитоз. Позднее присоединяются симптомы органоспецифической патологии (гиперплазия и/или метаплазия эпидермальных производных кожи), поражение печени, тканей иммуно-компетентных систем

66

RU .

WWW

.

губа" и некоторые другие В регионах, где производят или широко используют

диоксиносодержащие вещества, дети уже в раннем возрасте страдают от хлоракне или болезни Юшо. Высокое содержание диоксинов в грудном молоке вы-

природного и синтетического происхождения в опасные для организма яды ("летальный синтез").

Устойчивы к воздействию диоксинов бакланы Phalacrocorax carbo. Обна-

качестве органических растворителей, пестицидов, фунгицидов, компонентов химического синтеза.

ХБ составляют основу инсектицидов комплексного действия, используемых для обработки животных и строений. Наиболее известен гек-

Из воды γ -ГХЦГ мигрирует по водным трофическим цепям: вода→ фито-

плактон → зоопланктон → рыбы → рыбоядные птицы.

γ -ГХЦГ длительно сохраняется в почве. Через три года после обработки в

венных микроорганизмов и солнечного света.

В воде без гидробионтов период полураспада γ -ГХЦГ равен 23 суток, Т95 =525 суток.

67

RU .

WWW

.

воздухе. Скорость элиминации хлорированных фенолов низка, полагают, что они могут депонироваться в тканях человека в течение 15 лет.

В опытах на животных показано, что вещества, попавшие в организм ме- таболизиру-ют в печени при участии цитохром - Р - 450-зависимых оксидаз до хлорированных фенолов через стадию ареноксидов. Основным проявлением

При остром воздействию 1,2-дихлорбензола у пострадаших отмечают го-

Гексахлобензол и дихлорбензол способны вызывать карциному печени, почек и аденому паращитовидной железы животных. Канцерогенность ХБ для человека не доказана.

. RU Полихлорированные бифенилы (ПХБ) - это класс синтетических хлорсо-

держащих полициклических соединений, используемых в качестве инсектици-

производстве красителей и пестицидов, смазочных материалов для турбин,

гидравлических систем, текстиля, бумаги, флуоресцентных ламп, телевизионных приемников и др.

Электроизоляционные ПХБ - совол, а также совтол, используемые в производстве конденсаторов и трансформаторов, содержат в качестве микроприме-

сей токсичные полихлорированныеRU дибензофураны (ПХДФ).

Опасность этих веществ. обусловлена их способностью персистировать в

окружающей среде и токсичностью для лабораторных животных. В 1979 году производство ПХБ в США было запрещено.

ного средняяWWWсмертельная доза колеблется в интервале от 0,5 до 11,3 г/кг. Хлор

может замещать атомы водорода при любом атоме углерода, наиболее токсичны хлорзамещенные бифенилы в мета- и пара-положении.

В организм млекопитающих и человека ПХБ могут проникать через кожу, легкие и желудочно-кишечный тракт. На производстве основной способ посту-

большее количество ПХБ поступает в организм с загрязненной пищей.

68

RU .

WWW

.

болизируют ПХБ с большей скоростью, чем приматы. Введение ПХБ в организм ускоряет метаболизм других ксенобиотиков. Основные пути выведения: с

желчью в содержимое кишечника и через почки с мочой. В зависимости от

лется от 6 -7 до 33 - 34 месяцев. Хроническое воздействие ПХБ приводитRU к прогрессивному падению веса, хлоракне, выпадению волос, отекам. , инволюции

строения изомеров период полувыведения ПХБ из организма человека колеб-

тимуса и лимфоид-ной ткани, гепатомегалии, угнетению костного мозга, нарушению репродуктивных функций и т.д.

инфекционных заболеваний среди животных, подвергнутыхWWW действию ПХБ.

Животные, подвергшиеся воздействию токсикантов в прена-тальном, неонатальном и постнатальном периоде склонны к стереотипным «манежным» движениям, гиперили гипоактивности.

гия кожных покровов, и в частности, хлоракне. RU. ПХБ вызываетна-рушения ре-

Наиболее распространенным проявлением действия ПХБ является патоло-

продуктивных функций женщин: преждевременные роды, снижение веса новорожденных, микроцефалия, отставание в умственном и физическом развитии

пая в роли промоторов или ингибиторов опухолевого роста. Так, в опытах на

животных доказана их роль как промоторов опухолей печени и неопластических изменений, развивающихся при действии N-нитрозаминов. Как следствие,

хроническое действие ПХБ способствует увеличению числа опухолей печени.

рирована массовая вспышкаRUотравлений после употребления в пищу коммерческого рисового масла, загрязненного. ПХБ и ПХДФ. Этот эпизод получил на-

В 1968 году в югозападной Японии (деревня Юшо) была зарегист-

звание "болезнь Юшо" или "масляная болезнь". Аналогичный случай имел место и позже на Тайване, когда в 1979 году пострадало около 2600 человек. Для

Бромированные органические соединения обычно используются как компонент огнезащитных добавок - антипиретиков. В список СОЗ включены гек-

ГБЦДД в основном используется в производстве пенополистирола при изготовлении изоляционных панелей (например, в зданиях и автомобилях), в производстве текстильных покрытий и высокопрочного полистирола для элек-

69

RU .