22

Я.Ю. Иллек, Г.А. Зайцева, Н.Г. Муратова

АТОПИЧЕСКАЯ

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

У ДЕТЕЙ

Киров – 2008 г.

Я.Ю. Иллек, Г.А. Зайцева, Н.Г. Муратова

Посвящается светлой памяти выдающегося учёного,

замечательного детского врача и душевного человека

академика Таболина Вячеслава Александровича

АТОПИЧЕСКАЯ

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

У ДЕТЕЙ

Факторы риска и патогенез заболевания,

особенности клинического течения,

диагностика, лечение и профилактика

(Издание 2-е, дополненное)

Киров – 2008 г.

УДК 616.248 – 053.2 – 056.3

ББК

И

Авторы:

Ян Юрьевич Иллек – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских болезней Кировской государственной медицинской ака-демии

Галина Алексеевна Зайцева – доктор медицинских наук, профессор, руко-водитель лаборатории иммуногематологии Кировского НИИ гематологии и переливания крови

Наталья Геннадьевна Муратова – доктор медицинских наук, доцент, заве-дующая кафедрой педиатрии института последипломного образования Ки-ровской государственной медицинской академии

Рецензенты:

В.А. Таболин

- доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

Е.В. Неудахин

- доктор медицинских наук, профессор кафедры детских болезней №2 Российского государственного медицинского университета

Н.Н. Чуканин

- доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник научно-организационного отдела Научного центра здоровья детей РАМН

Я.Ю. Иллек, Г.А. Зайцева, Н.Г. Муратова

Атопическая бронхиальная астма у детей (факторы риска и патогенез заболевания, особенности клинического течения, диагностика, лечение и профилактика), издание 2-е, дополненное. – Киров, КОГУП «Кировская областная типография», 2008.- 163 с.

В книге обобщены сведения по проблеме бронхиальной астмы у детей. Приведены результаты собственных клинических наблюдений, материал собственных лабораторных, функциональных, иммуногенетических и им-мунологических исследований у большого контингента больных с разной тя-жестью течения атопической бронхиальной астмы. Представлены совре-менные методы комплексной терапии и профилактики бронхиальной астмы у детей.

Предназначена для педиатров, аллергологов и иммунологов, студентов старших курсов медицинских вузов.

Содержит 38 таблиц, библиографию – 285 наименований.

ISBN © Я.Ю. Иллек, Г.А Зайцева, Н.Г. Муратова, 2008.

Список сокращений:

АКТГ – адренокортикотропный гормон;

БА – бронхиальная астма;

ГКС – главный комплекс гистосовместимости;

ГМ-КСФ – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фак-тор;

ИГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды;

ИЛ – интерлейкин;

ИФН – интерферон;

МВР-А – медленно действующая субстанция анафилаксии;

МИЛТ – магнитоинфракрасная лазерная терапия;

МОС₂₅, МОС₅₀, МОС₇₅ – максимальная объёмная скорость потока кривой в точках, соответствующих 25, 50 и 75% ФЖЕЛ;

НСТ-тест – тест восстановления нитросинего тетразолия;

ОФВ₁ – объём форсированного выдоха за первую секунду;

ПСВ – пиковая скорость выдоха;

СМОС_25-75, СМОС_50-75 – средние значения максимальной объёмной скорости потока кривой в интервалах от 25 до 75% и от 75 до 85% ФЖЕЛ;

СТГ – соматотропный гормон;

ТТГ – тиреотропный гормон;

ФАН – фагоцитарная активность нейтрофилов;

ФАТ – фактор агрегации тромбоцитов;

ФЖЕЛ – форсированная жизненная ёмкость лёгких;

ФИ – фагоцитарный индекс;

ФНО – фактор некроза опухолей;

цАМФ – циклический аденозинмонофосфат;

цГМФ – циклический аденозинмонофосфат;

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы;

HLA – антигены человека;

Ig – иммуноглобулин;

VIP – вазоактивный интестинальный пептид.

ПРЕДИСЛОВИЕ

В последние десятилетия во всех странах мира отмечается тенденция к увеличению заболеваемости детей бронхиальной астмой и более тяжёлому течению болезни. В этой связи приобретает важное значение проблема своевременной диагностики, эффективного лечения и профилактики бронхи-альной астмы в детском возрасте.

Широкое использование в клинической педиатрии достижений био-химии, генетики и иммунологии внесло много нового в представление о формировании бронхиальной астмы в детском возрасте. Достигнутый в настоящее время прогресс в изучении механизма развития бронхиальной астмы позволил представить новую концепцию её патогенеза, согласно ко-торой основу заболевания составляет хронический аллергический воспали-тельный процесс в дыхательных путях и связанная с ним гиперреактивность бронхов. Эта концепция предопределила новую стратегию в лечении детей с бронхиальной астмой, базирующуюся на проведении противовоспалитель-ной терапии. Вместе с тем, изучение этиологии и патогенеза бронхиальной астмы привело к установлению ряда факторов риска её возникновения у де-тей, которые необходимо учитывать купировании острых проявлений болез-ни и разработке долгосрочной программы ведения и комплексной терапии больных, профилактике обострений заболевания.

В книге приведены данные специальной литературы, результаты соб-ственных клинических наблюдений и исследований, использован материал ряда диссертационных работ (Вязникова М.Л., 1997; Токарев А.Н., 1999; Куимова М.Р., 2000; Лобастова Н.В., 2002; Погудина Е.Н., 2003; Смирнов А.В., 2005; Короткова Е.И., 2005; Захарченко С.В., 2006; Муратова Н.Г., 2007), выполненных под нашим руководством на кафедре детских болезней Кировской государственной медицинской академии, которые были посвяще-ны изучению этиологии и патогенеза, особенностей клинического течения, диагностике, лечению и профилактике бронхиальной астмы у детей.

Авторы надеются, что представленный материал будет способствовать более глубокому пониманию врачами различных аспектов формирования бронхиальной астмы в детском возрасте, поможет в своевременной диагно-стике, построении рационального терапевтического комплекса и проведении эффективных профилактических мероприятий, направленных на снижение частоты и тяжести обострений заболевания, увеличение продолжительности клинической ремиссии, улучшение качества жизни больных.

Доктор медицинских наук, профессор Я.Ю. Иллек

Доктор медицинских наук, профессор Г.А. Зайцева

Доктор медицинских наук, доцент Н.Г. Муратова

Глава I

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Бронхиальная астма является одним из самых распространённых хро-нических заболеваний и представляет собой глобальную проблему здраво-охранения – в мире живёт около 300 млн больных бронхиальной астмой (Ma-soli M. с соавт., 2004; Beasley R., 2004). Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что в разных регионах мира бронхиальной астмой страдает от 4 до 8% населения. При этом во взрослой популяции частота заболевания колеблется в пределах 5%, а в детской популяции составляет 3-12% (Международный консенсус по диагностике и лечению бронхиальной астмы, 1995; Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стра-тегия лечения и профилактика», 1997; Научно-практическая программа «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика», 2004; «Global initiative for asthma», 2002).

Следует отметить, что на показатели распространённости бронхиаль-ной астмы существенно влияют критерии её диагностики и методика изуче-ния. Как известно, большинство статистических данных базируется на по-казателях, полученных при обращении пациентов в лечебные учреждения. Однако эти данные не соответствуют истинной распространённости бронхи-альной астмы в связи с поздней диагностикой, особенно на ранних стадиях и в случаях лёгкого течения заболевания, поскольку в официальной статис-тике фигурируют преимущественно среднетяжёлые и тяжёлые формы брон-хиальной астмы с частыми приступами. Так, по данным официальной меди-цинской статистике лёгкие формы бронхиальной астмы у детей составляют 20%, среднетяжёлые – 70% и тяжёлые формы – 10%, в то время как исследо-вания, проведенные по опроснику программы ISAAK (International Study of Asthma and Allergy in Childhood) позволили выявить лёгкое течение брон-хиальной астмы у 80,4%, среднетяжёлое течение – у 15,0%, а тяжёлое течение – у 4,6% детей с данной патологией (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 1997; Научно-практическая программа «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика», 2004).

Исследования, выполненные по опроснику программы ISAAK в г. Ки-рове (Пономарёва О.В., 2003), позволили установить, что клинически диагностированная бронхиальная астма составила у детей в возрасте 6-8 лет 4,9±0,4%, а у детей в возрасте 13-14 лет – 6,3±0,3%; при этом среди обсле-дованных детей преобладали пациенты (78%) с лёгким течением бронхи-альной астмы. У детей в возрасте 6-8 лет, проживающих в г. Сыктывкаре (Полякова О.А., Иллек Я.Ю., 2006), клинически диагностированная на основе опросника программы ISAAK бронхиальная астма составила 4,1% (у дево-чек – 2,9%, у мальчиков – 5,4%), а у детей в возрасте 13-15 лет – 5,9% (у девочек – 5,1%, у мальчиков – 6,8%). Необходимо отметить, что данные, полученные по опроснику программы ISAAK, значительно превышали показатели официальной статистической отчётности. При этом, у наблюдае-мых детей преобладала лёгкая степень тяжести течения заболевания, а в этиологической структуре доминировала атопическая форма бронхиальной астмы.

Факторы риска возникновения бронхиальной астмы

Бронхиальная астма развивается у детей, имеющих наследственную предрасположенность к заболеванию, при воздействии ряда эндогенных и эекзогенных факторов.

В настоящее время выделяют следующие группы факторов, способст-вующих формированию бронхиальной астмы и возникновению последую-щих обострений заболевания (Национальная программа «Бронхиальная аст-ма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 1997; Научно-практическая программа «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профи-лактика», 2004; Баранов А.А., Балаболкин И.И., 2006):

1) факторы, предрасполагающие к развитию бронхиальной астмы – атопия, гиперреактивность бронхов, наследственность;

2) причинные (сенсибилизирующие) факторы – бытовые аллергены, эпидермальные аллергены животных и птиц, аллергенов тараканов и других насекомых, грибковые, пыльцевые и пищевые аллергены, лекарственные средства, вирусы, вакцины, химические вещества;

3) факторы, усиливающие действие причинных факторов – вирусные респираторные инфекции, патологическое течение беременности у матери, недоношенность, нерациональное питание, атопический дерматит, различ-ные поллютанты, табачный дым;

4) факторы, вызывающие обострения бронхиальной астмы (триггеры) – аллергены, вирусные респираторные инфекции, физическая и психоэмоцио-нальная нагрузки, изменения метеоусловий, экологические воздействия (ксенобиотики, табачный дым, резкие запахи), непереносимые продукты пи-тания, лекарства, вакцины.

Установлено, что признаки атопии (способность организма к выработ-ке повышенного количества IgE в ответ на воздействие аллергенов окружа-ющей среды) выявляются у 80-90% детей с бронхиальной астмой (Балабол-кин И.И., 1998), а гиперреактивность бронхов является универсальной ха-рактеристикой этого заболевания (Sears M.R., 1991). При этом выраженность гиперреактивности бронхов коррелирует с тяжестью течения заболевания и проявляется повышенной реакцией бронхов на раздражители.

В популяционных исследованиях было показано (Sears M.R., 1991), что распространённость бронхиальной астмы среди лиц с высоким уровнем IgE в сыворотке крови значительно выше по сравнению с теми, кто имел низкие его уровни. При близнецовых и семейных исследованиях было установлено (Blumental M.N., Bonini S., 1990), что способность организма к выработке повышенного количества IgE находится под строгим генетическим контро-лем. Так, риск возникновения бронхиальной астмы у детей от родителей, имевших признаки атопии, оказался в 2-3 раза выше, нежели у детей от ро-дителей, не имевших этого признака.

Описаны аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный и поли-генный варианты наследования атопии (March D.S., 1993; Cookson W., Hor-kin J.M., 1998; Wjst M. с соавт., 1999). В настоящее время преимущестβвен-ным считается полигенное наследование атопии (Вельтищев Ю.Е., 1996; Богорад А.Е., 1999). При этом полагают, что уровень общего IgE, уровень специфических IgE и состояние бронхиальной гиперреактивности наследу-ются независимо друг от друга. Генетический контроль базисного уровня общего IgE осуществляется кластером генов, локализованных на длинном плече хромосомы 5, а продукция специфических IgE-антител контролирует-ся классическими Ir-генами иммунного ответа. Гиперреактивность бронхов связана с генетическими маркерами сегмента 5 хромосомы 5q31.1-q33, что указывает на возможность сочетанного наследования предрасположенности к ней и к повышенному уровня общего IgE при бронхиальной астме (March D.S. с соавт., 1994). Вместе с тем, высказано предположение (Ruffini A., 1997) о важной роли в предрасположенности к бронхиальной астме генного локуса, кодирующего β₂-адренорецепторы. Установлено (Lockhart A., 1999), что гиперреактивность бронхов выявляется чаще у монозиготных, нежели у гетерозиготных близнецов, а также у сибсов и родителей детей, больных бронхиальной астмой.

В настоящее время выделяют ещё одну группу признаков, наследова-ние которых приводит к развитию бронхиальной астмы – предрасположен-ность к повышенному синтезу определённых цитокинов. В частности, карти-рованы гены (Holgate S.T., 1997; Sears M.R., 1997; Chung K.F., Barnes P.J., 1999), контролирующие продукцию следующих цитокинов:

1) 5q31.1 – ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13, ГМ-КСФ (указанные ци-токины стимулируют продукцию IgE, функцию тучных клеток, базофилов и эозинофилов);

2) 6q21.3 – ФНО-α (плейотропный провоспалительный цитокин);

3) 12q14.24-33 – ИФН-γ (ингибитор Тh₂-лимфоцитов).

При этом, ИЛ-4 играет существенную роль в атопическом иммунном ответе как за счёт переключения клеточного ответа в сторону Тh₂-подобных клеток, так и путём влияния на индукцию выработки IgE В-лимфоцитами. Это позволяет отнести ген ИЛ-4 или гены факторов, регулирующих его экспрессию, к числу гено-«кандидатов», ответственных за развитие предрас-положенности к атопии и бронхиальной астме («Global initiative for asthma», 2002).

Таким образом, генетическая основа бронхиальной астмы представле-на комбинацией независимых составляющих болезни: 1) предрасположен-ность к атопии; 2) предрасположенность к продукции специфических IgE-антител и определённых цитокинов; 3) предрасположенность к гиперреак-тивности бронхов. Каждый из генетических факторов предрасположенности повышает риск заболеваемости бронхиальной астмой, а их сочетания приво-дят к высокому риску реализации болезни при минимальном участии фак-торов внешней среды. Вместе с тем, установлено (Шабалин В.Н., Серова Л.Д., 1988; Дидковский Н.А., Дворецкий Л.И., 1990; Дранник Г.Н., Дизик Г.М., 1990; Хоменко А.Д., 1990; Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е., 1996), что генетические факторы играют роль не только в отношении предрасположен-ности к заболеваниям (в том числе, к бронхиальной астме), но и оказывают определённое влияние на клиническое течение болезни и прогноз.

Участие генетических факторов в механизмах возникновения бронхи-альной астмы подтверждается результатами клинико-генеалогических иссле-дований. Установлено (Балаболкин И.И., 1985; Студеникин М.Я., Соколова Т.С., 1986; Вельтищев Ю.Е. с соавт., 1986; Рачинский С.В., Таточенко В.К., 1987), что у многих родственников детей с бронхиальной астмой выявлялись аллергические болезни. Исследования, проведенные в Кировской области (Вязникова М.Л., 1997; Токарев А.Н., 1999; Куимова М.Р., 2000; Иллек Я.Ю. с соавт., 2000, 2003; Лобастова Н.В., 2002; Погудина Е.Н., 2003; Смирнов А.В., 2005; Короткова Е.И., 2005; Захарченко С.В., 2006), показали, что один из родителей детей с атопической бронхиальной астмой в 31,1-35,8% случа-ев сам страдал этим заболеванием.

Важное значение наследственной предрасположенности к развитию бронхиальной астмы находит подтверждение в наличии ассоциативной свя-зи заболевания с иммуногенетическими параметрами (Каганов С.Ю., 1989; Яздовский В.В., Балаболкин И.И., 2000; Morris M.J. с соавт., 1980; Kauffman F., 1984; Kǖsler M., 1985; Abe Sh. с соавт., 1987). При этом, углубленный анализ результатов типирования (Вязникова М.Л., 1997; Токарев А.Н., 1999; Зайцева Г.А. с соавт., 1999; Иллек Я.Ю. с соавт., 1999, 2000, 2003; Куимова М.Р., 2002) позволил выявить ряд особенностей в представительстве анти-генов ГКС и их комбинаций у детей с разной тяжестью течения атопической бронхиальной астмы.

В литературе представлены данные о том, что наследственная предрас-положенность к аллергическим заболеваниям может реализовываться не только путём передачи признаков, свойственных любой аллергической пато-логии, но и через наследование признаков, характерных для определённого «шокового» органа. Установлено (Балаболкин И.И., 1985; Соловьёва Г.В., 1996; Рудницкий С.В., 2000; Иллек Я.Ю. с соавт., 2003), что у детей с респи-раторной аллегией среди родственников пробанда в два раза чаще выявля-лись аллергические заболевания органов дыхания, чем кожи, и наоборот, у родственников детей с аллергодерматозами в два раза чаще обнаруживалось аллергическое поражение кожи, нежели респираторной системы. Вместе с тем, клинические наблюдения и исследования ряда авторов (Балаболкин И.И., 1985, 1998; Прохорова Д.И., 1990; Вязникова М.Л., 1997; Токарев А.Н., 1999; Куимова М.Р., 2000; Иллек Я.Ю. с соавт., 2003) свидетельствуют о том, что у детей с бронхиальной астмой отмечается наследственная предрасполо-женность к расстройству обмена веществ, желудочно-кишечным, сердечно-сосудистым и нейроэндокринным нарушениям.

В настоящее время доказано, что одной из причин изменения бронхи-ального тонуса является нарушение равновесия между возбуждающими (холинергическая, нехолинергическая и α-адренергическая) и ингибирующи-ми (β-адренергическая и неадренергическая) системами. Указанные нарушения нейрогенной регуляции функции дыхательных путей присущи больным бронхиальной астмой и являются конституциональным признаком, характер-ным для атопии (Goetzal E. с соавт., 1986; Barnes P.J., 1992, 1994).

Серьёзное внимание исследователей привлекает функциональное со-стояние эндокринной системы при бронхиальной астме. Интерес к этому во-просу обусловлен влиянием эндокринных расстройств на течение многих за-болеваний и воздействием желез внутренней секреции на механизмы аллер-гии. В ходе экспериментальных и клинических исследований были получены данные (Чеботарёв В.Ф., 1979; Арутюнян В.М., Еганян Г.А., 1989; Гриневич Ю.А. с соавт., 1989; Корнева Е.А., Шхинек Э.К., 1989; Матковская Т.А., 1991; Уланова Л.Н. с соавт., 1995; Касаткина Э.П., 1996; Ярилин А.А., Беля-ков И.М., 1996; Кемилева З., 1984; Йегер Л., 1986; McCread A.P., 1989), сви-детельствующие об эндокринной регуляции иммуногенеза и иммунного от-вета организма.

В соответствии с современными представлениями (Национальная про-грамма «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 1997) регулирующее влияние эндокринной системы при бронхиальной аст-ме осуществляется через реализацию антистрессового эффекта и адекватной защитной реакции организма против антигена, в которой принимают учас-тие следующие системы:

1) гипоталамус – гипофиз – надпочечники (кортиколиберин – АКТГ – кортикостероиды – лимфоцит);

2) гипоталамус – гипофиз – тимус (соматолиберин – СТГ – лимфоцит);

3) гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа (тиролиберин – ТТГ – тиреоидные гормоны).

Первая система оказывает регулирующий эффект прежде всего на гу-моральное, а втрая и третья системы – преимущественно на клеточное звено иммунитета. Особенностью бронхиальной астмы в детском возрасте являет-ся наличие ассоциативных нарушений внутри нейро-иммунно-эндокринного комплекса.

В литературе представлены сообщения о расстройстве функции гипо-физа, щитовидной железы, надпочечников, инкреторного аппарата подже-лудочной железы и половых желез при бронхиальной астме (Гавалов С.М. с соавт., 1981; Пыцкий В.И., 1984; Ландышев Ю.С. с соавт., 1985; Балаболкин И.И., 1988; Корецкая Л.Р., 1988; Келина Т.И., 1995; Вязникова М.Л., 1997; Юхтина Ю.А. с соавт., 1999; Куимова М.Р., 2000; Иллек Я.Ю. с соавт., 2003), что отягощает течение заболевания и усугубляет иммунные нарушения у больных. По мнению ряда исследователей (Балаболкин И.И., 1985, 1988, 1991, 1994; Келина Т.И., 1995; Вязникова М.Л., 1997; Куимова М.Р., 2000; Иллек Я.Ю. с соавт., 2003) дисфункция желез внутренней секреции во время приступа астмы связана с тканевой гипоксией, но наличие этих нарушений в периоде клинической ремиссии позволяет предположить существование у больных бронхиальной астмой генетически обусловленных изменений эндо-кринной системы. Обращает на себя внимание то, что у детей с разной тя-жестью течения атопической бронхиальной астмы выявлялись неоднознач-ные сдвиги показателей функционального состояния желез внутренней сек-реции (Иллек Я.Ю. с соавт., 2003).

Условия для развития хронического аллергического воспаления дыха-тельных путей и манифестации бронхиальной астмы создаются при воздейст-вии различных аллергенов на дыхательные пути и пищеварительный тракт.

Ведущую роль в формировании бытовой аллергии играют клещи-пи-роглифы, сенсибилизация к которым выявляется у 73,5-91,0% детей с бронхиальной астмой (Абдырдаев Т.Т., 1990; Рылеева И.В., 1992; Вязникова М.Л., 1997; Токарев А.Н., 1999; Куимова М.Р., 2000; Лобастова Н.В., 2002; Недельская С.Н., 2002; Бержец В.М. с соавт., 2002; Погудина Е.Н., 2003; Ко-роткова Е.И., 2005; Смирнов А.В., 2005; Захарченко С.В., 2006; Demoly P., 1993). Частой причиной развития бронхиальной астмы у детей являются эпи-дермальные аллергены животных и птиц – шерсть, пух, перо, перхоть, слюна, экскременты (Вязникова М.Л., 1997; Токарев А.Н., 1999; Куимова М.Р., 2000; Лобастова Н.В., 2002; Погудина Е.Н., 2003; Иллек Я.Ю. с соавт., 2003; Ко-роткова Е.И., 2005; Смирнов А.В., 2005; Захарченко С.В., 2006; Businco L., 1987; Murphy C.M., 1991), аллергены тараканов и других насекомых, плес-невых и дрожжевых грибов (Рылеева И.В., 1992; Балаболкин И.И. с соавт., 1993; Rosenstreich D.L. с соавт., 1997), пыльцевые аллергены (Зисельсон А.Д., 1989; Вязникова М.Л., 1997; Токарев А.Н., 1999; Куимова М.Р., 2000; Ло-бастова Н.В., 2002; Погудина Е.Н., 2003; Иллек Я.Ю. с соавт., 2003; Смир-нов А.В., 2005; Короткова Е.И., 2005; Захарченко С.В., 2006; Гусева С.В., 2006).

Определённую роль в развитии бронхиальной астмы у детей играют некоторые пищевые продукты – коровье молоко, рыба, яйцо, орехи, шоко-лад, клубника и др. (Воронцов И.М., Маталыгина О.А., 1985; Зисельсон А.Д., 1989; Гмошинская М.В., 1990), некоторые лекарственные средства – анти-биотики, сульфаниламиды, поливитаминные препараты, нестероидные про-тивовоспалительные вещества (Джураев М.Н., 1997). Доказана роль ксено-биотиков (никель, хром, марганец, формальдегид) в сенсибилизации организма и формировании бронхиальной астмы у детей (Авдеенко Н.В. с соавт., 1990; Войтович Т.Н., 1992; Каганов С.Ю. с соавт., 1992; Мизерницкий Ю.Л. с соавт., 1994, 1995; Дуева Л.А., Мизерницкий Ю.Л., 1995; Дорохова Н.Ф., 1996; Хлгатян С.В. с соавт., 2002; Mizernicki Yu.L., Duyeva L.A., 1996). Пусковым фактором для манифестации бронхиальной астмы в детском возрасте могут быть вирусы гриппа (Алексеева Т.А., Лукманова Ф.Ф., 1990), а в отдельных случаях – вакцинация АКДС, проведенная без учёта клинико-иммунологического статуса ребёнка. В литературе имеются указания (Вязни-кова М.Л., 1997; Токарев А.Н., 1999; Куимова М.Р., 2000; Лобастова Н.В., 2002; Погудина Е.Н., 2003; Иллек Я.Ю. с соавт., 2003; Короткова Е.И., 2005; Смирнов А.В., 2005; Захарченко С.В., 2006), что в формировании бронхи-альной астмы в детском возрасте всё большее значение приобретает полива-лентная сенсибилизация организма.

Среди факторов, усиливающих действие причинно-значимых факто-ров и способствующих формированию бронхиальной астмы у детей, важное место принадлежит респираторно-вирусной инфекции (Романова Л.А., 1987; Курамбаева А., 1990; Войтович Т.Н., 1992; Лобастова Н.В., 2002; Погудина Е.Н., 2003; Иллек Я.Ю. с соавт., 2003; Короткова Е.И., 2005; Смирнов А.В., 2005; Захарченко С.В., 2006; Frick J.L., 1983: Busse W.W., 1985; Foucard T., 1985; Sears M.R., 1991; Robertson C.F., 1993).

Определённую роль в повышении риска развития бронхиальной астмы у детей играют патологическое течение беременности, обусловливающее внутриутробную сенсибилизацию плода (Боровик Т.Е., 1989; Гмошинская М.В., 1990), недоношенность (Борисова Т.Е., 1995), перенесенная анте- и интранатальная гипоксия (Жаков Я.Ю., 1986; Акатова А.А., 1996; Вязникова М.Л., 1997; Токарев А.Н., 1999; Куимова М.Р., 2000; Лобастова Н.В., 2002; Погудина Е.Н., 2003; Иллек Я.Ю. с соавт., 2003; Короткова Е.И., 2005; Смирнов А.В., 2005; Захарченко С.В., 2006), употребление в пищу высоко-аллергенных продуктов беременными женщинами (Терлецкая Р.Н., 1982; Ногаллер А.М., 1983; Воронцов И.М., Маталыгина О.А., 1985; Боровик Т.Э., 1989; Гмошинская М.В., 1990). Риск развития бронхиальной астмы у детей значительно увеличивается при наличии сопутствующих аллергических заболеваний ЛОР-органов (ринит, риносинусит, аденоидит), атопического дерматита, пищевой и лекарственной аллергии поллиноза, (Ревякина В.А., 1993; Вязникова М.Л., 1997; Токарев А.Н., 1999; Куимова М.Р., 2000; Ло-бастова Н.В., Погудина Е.Н., 2003; Иллек Я.Ю. с соавт., 2003; Короткова Е.И., Смирнов А.В., 2005; Захарченко С.В., 2006), загрязнении атмосферного воздуха и воздуха жилых помещений химическими соединениями (Губерн-ский Ю.Д., 1986; Авдеенко Н.Б., 1990; Хлгатян С.В. с соавт., 2002), при пас-сивном табакокурении (Гавалов С.М., 1984; Акатова А.А., 1996; Culley J.R., Miller D., 1989; Chilmoczyk B.A., 1993; Forastiere F., 1994; Halkin S. с соавт., 1995; Kulig M., 1999).

Cреди триггеров (факторов, вызывающих обострение бронхиальной астмы путём стимуляции воспаления бронхов или провоцирования бронхо-спазма) выделяют специфические (аллергенные) и неспецифические (неал-лергенные) воздействия. Самыми частыми триггерами у детей, страдающих бронхиальной астмой, являются контакт с причинно-значимыми аллергена-ми и респираторно-вирусная инфекция, загрязнение воздуха (Каганов С.Ю. с соавт., 1992; Лобастова Н.В., 2002; Погудина Е.Н., 2003; Иллек Я.Ю. с соавт., 2003; Короткова Е.И., 2005; Смирнов А.В., 2005; Захарченко С.В., 2006; Bar-nes P.J., 1992), а также физическая и психоэмоциональная нагрузки, резкое изменение метеоусловий и гелиогеомагнитной обстановки (Вязникова М.Л., 1997; Токарев А.Н., 1999; Лобастова Н.В., 2002; Иллек Я.Ю. с соавт., 2003; Смирнов А.В., 2005; Bar-Gisbay E., Goodfray S., 1983), носительство HBs-ан-тигена, микоплазм, легионелл, хламидий (Мазмазян М.В., 1996; Emre U. с соавт., 1995).

Выделение любого из перечисленных выше факторов, способствующих развитию бронхиальной астмы и возникновению последующих обострений заболевания, оказывает большую помощь в диагностике болезни, разработке плана терапевтических и профилактических мероприятий.

Механизмы развития бронхиальной астмы

В соответствии с современными представлениями (Национальная про-грамма «Бронхиальная астма у детей, Стратегия лечения и профилактика», 1997; Научно-практическая программа «Бронхиальная астма у детей: диаг-ностика, лечение и профилактика», 2006; «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы», 2006) бронхиальная астма у детей развивается на основе хронического аллергического воспаления бронхов, их гиперреактивности и характеризуется периодически возникающими присту-пами затруднённого дыхания или удушья в результате распространённой бронхиальной обструкции, обусловенной бронхоконстрикцией, гиперсекре-цией слизи, отёком стенки бронхов.

Морфологической основой гиперреактивности бронхов при бронхиаль-ной астме является хроническое аллергическое воспаление дыхательных пу-тей, характеризующееся наличием слизи в просвете бронхов, содержащей различные клеточные элементы, дисплазией и десквамацией эпителия, увели-чением числа бокаловидных желез, утощением базальной мембраны, ин-фильтрацией собственной мембраны слизистой оболочки лимфоидными клетками и гранулоцитами, преобладанием эозинофилов в инфильтрате и секрете, гипертрофией и гиперплазией гладкой мускулатуры бронхов. Такого рода изменения в дыхательных путях выявляются в начале заболевания, в периоде обострения и в периоде клинической ремиссии, как при тяжёлом, так и при среднетяжёлом и лёгком течении болезни, что свидетельствует о пер-систирующем характере воспаления при бронхиальной астме у детей.

В условиях начинающегося аллергического воспаления в бронхолёгоч-ной системе равновесие между холинергическими и адренергическими про-цессами, характерными для здорового организма, смещается в сторону пер-вых, что находит отражение в повышении содержания простагландина F_2α и повышении чувствительности к нему бронхов (Зябкина А.Г. с соавт., 1980; Резник И.Г., 1980, 1997; Белешадзе М.А. с соавт., 1981; Кац П.Д., 1983; Чу-чалин А.Г., 1983), повышении синтеза гуазинмонофосфата (Баканов М.И., Юрков Ю.А., 1983), снижении содержания простагландина Е, что приводит к снижению синтеза циклического аденозинмонофосфата. Возникающие в ре-зультате этого изменения соотношения между цГМФ и цАМФ ведут к избы-точному накоплению ионов кальция в мускулатуре бронхов с последующим развитием бронхоспазма (Чернова О.И., Святкина О.Б., 1991). Помимо прос-тагландина F_2α бронхоспазм могут вызвать и другие соединения циклогеназ-ного пути превращения арахидоновой кислоты – простагландин D₂ и тром-боксан В₂ (Casali T.B., Marow Z.F., 1983). Бронхоконстрикторный эффект при бронхиальной астме обусловливается также влиянием медиаторов гиперчув-ствительности немедленного типа – гистамина, серотонина, брадикинина, медленно действующего вещества анафилаксии (Parker J., Charles W., 1980). При этом МВР-А оказывает более медленное и продолжительное бронхокон-стрикторное действие, а активность этого вещества обусловливается лейко-триенами (С4, D4, E4), которые тоже способны вызывать бронхоспазм и, кроме того, повышают сосудистую проницаемость (Святкина О.Б., 1984; Dahlen S. с соавт., 1980; Goetzal E., 1980).

Особую роль в развитии аллергических реакций при бронхиальной астме играют цитокины. С известной долей условности, которая связан с по-лифункциональностью цитокинов и взаимным перекрыванием ими эффектов, можно говорить о трёх категориях цитокинов, принимающих участие в ал-лергическом воспалении (Абаджиди М.А. с соавт., 2002; Балаболкин И.И. с соавт., 2006; Chung K.F., Barnes P.J., 1999):

1) первая категория включает ИЛ-1 и ФНО-α – основные провоспали-тельные цитокины, действующие при любом воспалении;

2) вторая категория включает цитокины с атиаллергическим эффектом (ИФН-γ, ИЛ-10, ИЛ-13), который объясняется их способностью тормозить секрецию ИЛ-4 (одного из главных индукторов IgE);

3) третья категория представлена цитокинами, поддерживающими позднюю фазу аллергического воспаления – ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, а также ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, усиливающими мобилизацию и дифференцировку эозинофилов – главного символа и финального эффектора аллергического воспаления.

Исследования показали (Абаджиди М.А. с соавт., 2002; Лобастова Н.В., 2002; Погудина Е.Н., 2003; Иллек Я.Ю. с соавт., 2003; Короткова Е.И., 2005; Смирнов А.В., 2005; Балаболкин И.И. с соавт., 2006; Захарченко С.В., 2006; Гусева С.В., 2006; Кириченко Н.Е. с соавт., 2006; Chung K.F., Barnes P.J., 1999), что у больных бронхиальной астмой констатируется повышение содержания в сыворотке крови таких цитокинов, как ИЛ-1,ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-13, ИЛ-18, ФНО-α.

Процесс сенсибилизации к определённому аллергену начинается с мо-мента проникновения его в организм. Аллергены, поступая в организм через слизистую оболочку дыхательных путей, первично взаимодействуют со вспомогательными антигенпредставляющими клетками, главным образом с дендритными клетками и макрофагами. Антигенпредставляющие клетки пре-зентируют аллерген Т-лимфоцитам и через свои цитокины (ИЛ-1) способ-ствуют активации и дифференцировке Тh₀ в Тh₂-лимфоциты. Дальнейшая ак-тивация Th₂-лимфоцитов ведёт к гиперпродукции ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. Цитокин ИЛ-4 способствует росту и дифференцировке В-лимфоцитов и превращению их в плазматические клетки, синтезирующие IgE (Бережная Н.М., 2000). Вместе с тем, ИЛ-4 является активным стимулятором синтеза моноцитами оксида азота (NO), который угнетает активность Тh₁-клеток и, таким образом, способствует развитию Тh₂-ответа, активирует хемотаксис эозинофилов и нейтрофилов, угнетает апоптоз этих важнейших эффекторов атопического воспаления (Петровский Ф.И. с соавт., 2002). Ранняя фаза ал-лергического реакции протекает с участием первичных эффекторных клеток (тучные клетки, макрофаги, эпителиальные клетки), активация которых сопровождается выделением цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ГМ-КСФ), способствующих вовлечению в патологический про-цесс других резидентных (фиксированных) клеток слизистых оболочек дыха-тельных путей. Ранняя фаза обусловливает развитие острых аллергических реакций.

Поздняя фаза аллергической реакции наступает спустя 3-4 часа после проникновения аллергена в организм. В развитии поздней фазы аллергичес-кой реакции участвуют вторичные эффекторные клетки: эозинофилы, Т-лимфоциты, нейтрофилы (Резник И.Б. с соавт., 1997). Активация и хемотак-сис вторичных эффекторных клеток происходит под действием цитокинов и хемокинов, выделяемых Тh₂-лимфоцитами и первичными эффекторными клетками. Центральными клетками поздней аллергической реакции являются эозинофилы, которые секретирую цитокины – ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-16, ГМ-КСФ и ФНО-α (Жерносек В.Ф., Дюбкова Т.П., 2003). Цитокины ИЛ-5 и ГМ-КСФ, в свою очередь, стимулируют образование эозинофилов в кост-ном мозге, а ГМ-КСФ дополнительно увеличивает синтез эозинофилами лей-котриенов. Цитокин ИЛ-3 увеличивает продолжительность жизни эозинофи-лов и повышает их фукциональную активность. Избирательным действием на эозинофилы обладает ИЛ-5, который стимулирует их продукцию, акти-вирует созревание этих клеток в костном мозге, облегчает проникновение эозинофилов в ткани, потенцирует посредством ФАТ хемотаксис эозинофи-лов.

Перемещение нейтрофилов в слизистую и подслизистую оболочки бронхов происходит под воздействием хемотаксической активности фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ), лекотриена D4 и выделяемого тучными клет-ками нейтрофильного хемотаксического фактора. Активация нейтрофилов в дыхательных путях сопровождается гиперпродукцией активных форм кис-лорода, вызывающих развитие бронхоспазма. Не исключается повреждаю-щее действие на клеточную ткань выделяемых лейкоцитами лизосомальных ферментов. Вовлечение тромбоцитов в аллергический процесс осуществляет-ся через имеющиеся на их поверхности рецепторы к IgE. У больных бронхи-альной астмой отмечается инфильтрация бронхов лимфоцитами, увеличение их количества обнаруживается и в лаважной жидкости; при этом наблюдает-ся изменение соотношения CD4/CD8-лимфоцитов (Daser A. с соавт., 1995; Gelfand T.W., Irwin Ch.G., 1997). Роль эффекторных элементов, таких как тучные клетки и эозинофилы, в последующем состоит в секреции медиато-ров, вызывающих бронхоконстрикцию, повреждение тканей и гиперреактив-ность бронхов.

Дегрануляция тучных клеток также может быть обусловлена неиммун-ными механизмами. К неимунным стимуляторам дегрануляции тучных кле-ток относится и ИЛ-1. Провоспалительные свойства цитокина ИЛ-1, в част-ности ИЛ-1β, настолько выражены, что его с полным основанием можно на-звать лидирующим цитокином воспаления. Провоспалительные эффекты указанных цитокинов связаны, прежде всего, с их способностью стимулиро-вать синтез белков острой фазы воспаления, пирогенных субстанций, проста-гландинов, коллагена и выраженной способностью влиять на эндотелий сосу-дов. Наличие ИЛ-1 – обязательное условие формирования всех этапов им-мунного ответа организма (Бережная Н.М., 2000).

Возникновение отёка слизистой оболочки бронхов при обострении бронхиальной астмы связано с повышенной проницаемостью капилляров вследствие образующихся в патохимической стадии аллергической реакции гистамина и брадикинина, воздействием простагландина Е и лейкотриенов С4, D4, E4 (Lasaly N.B., Marow Z.F., 1983). Повышенное выделение слизи с просвет бронхиального дерева во время астматического приступа рассматри-вается как активации функции слизистых желез бронхов, вызываемой лейко-триенами, простагландинами, ацетилхолином и гистамином, что осуществля-ется через стимуляцию Н₂-рецепторов (Kaliner M., 1980; Shelhamer J.H., Marow Z.F., 1983).

Определённую роль в развитии бронхиальной астмы у детей играют аутоиммунные механизмы (Балаболкин И.И., 1985). Формирование аутоал-лергии к тканям бронхов и лёгких может быть связано с наличием общих ан-тигенных детерминант у микроорганизмов, населяющих бронхолёгочный ап-парат, и соответствующих тканей человека. В результате этого образующие-ся в процессе сенсибилизации антитела к микроорганизмам перекрёстно воз-действуют на тканевые структуры бронхиального дерева, повреждая их.

Во время приступа бронхиальной астмы у детей отмечается повышение содержания субстанции Р, представляющей собой нейротрансмиттер нехо-линергических возбуждаемых нервов, и снижение содержания вазоактивного интестинального пептида (VIP), подавляющего высвобождение биологически активных веществ (Лев Н.С., 1999; Ляпунов А.В. с соавт., 1999; Балаболкин И.И. с соавт., 2006; Goetzal E.J. с соавт., 1986; Barnes P.J., 1992, 1994). В результате этого возникают такие патофизиологические реакции как отёк, гиперсекреция слизи и бронхоспазм. Нейрогенное воспаление с участием нейропептидов может сопровождаться или усугубляться уже имеющимся аллергическим воспалением, индуктором которого является реагинзависимая реакция.

Влияние неспецифических (неаллергических) факторов на частоту обо-стрений бронхиальной астмы у детей на начальных этапах болезни просле-живается реже, чем у взрослых лиц. Но с увеличением продолжительности и тяжести течения заболевания значение этих факторов в возникновении при-ступов астмы значительно возрастает. Теория аллергического развития брон-хиальной астмы предполагает участие нейрогенных механизмов в качестве вторичного фактора в формировании бронхоспазма (Харченко Ю.П., 1993; Goetzal E.J. с соавт., 1985). С этих позиций бронхиальная астма рассматри-вается как первичное аллергическое заболевание, последующее развитие ко-торого связано с возникновением интероцептивных патологических услов-ных рефлексов с образованием очага застойного возбуждения в центральной нервной системе под влиянием постоянных раздражений нервных окончаний вовлечённого в патологический процесс бронхолёгочного аппарата. Под-тверждением этому вляются случаи развития обострений бронхиальной аст-мы у детей вследствие отрицательных эмоций (при конфликтных ситуациях в семье, разлуке с родителями и др.).

Течение бронхиальной астмы сопровождается повышением реактивно-сти бронхов, связанной со снижением порога возбудимости нервных рецеп-торов слизистой оболочки бронхиального дерева. Этим объясняется возник-новение астматических приступов при вдыхании холодного воздуха, пыли, выхлопных газов автомобилей, табачного дыма и др. В таких случаях умень-шение проходимости дыхательных путей возникает рефлекторно через па-расимпатическую нервную систему в результате взаимодействия указанных веществ с ирритантными рецепторами слизистой оболочки бронхов (Прохо-рова Д.И., 1990; Empay D.W., 1989). Полагают, что аналогичные механизмы лежат в основе приступов нехватки воздуха и удушья, возникающих у боль-ных бронхиальной астмой при физической нагрузке, изменениях метереоло-гических условий и гелиогеомагнитной обстановки.

Таким образом, в настоящее время бронхиальная астма у детей рас-сматривается как мультифакториальное полигенное заболевание. Развитие хронического аллергического воспаления дыхательных путей, лежащего в основе бронхиальной астмы, может быть обусловлено рядом эндогенных факторов (генетическая предрасположенность к атопии и гиперреактивности бронхов, повышенный синтез определённых цитокинов, нарушения нейро-иммунно-эндокринного комплекса и др.). Клинической манифестации брон-хиальной астмы у предрасположенных детей способствует контакт с причин-но-значимыми аллергенами и воздействие факторов внешней среды.