5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Респираторная_медицина_Руководство_Том_3,_Чучалин

болезни как ЭГПА или ИГЭС, в то время как обструктивные нарушения легочной функции могут быть при гиперэозинофильной бронхиальной астме, АБЛА, ИХЭП, ЭГПА и гиперэозинофильном облитерирующем бронхиолите.

ГК остаются краеугольным камнем симптоматического лечения эозинофильных заболеваний легких, как правило, с быстрым ответом, но при снижении дозы или прекращении лечения ГК возможны рецидивы болезней. Циклофосфамид необходим пациентам с ЭГПА и неблагоприятными прогностическими факторами. Иматиниб оказался эффективным в лечении миелопролиферативного варианта гиперэозинофильного синдрома.

Список литературы

См.

15.6. Лимфангиолейомиоматоз

М.А. Макарова

Введение

Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) — редкое прогрессирующее системное заболевание, характеризующееся распространением в легких анормальных гладкомышечных клеток (ЛАМ-клеток), которые вызывают разрушение и кистозную дегенерацию легочной ткани, а также внелегочные поражения (инфильтрация ЛАМ-клетками грудных

иабдоминальных лимфатических узлов, лимфатических узлов малого таза, в результате образуются лимфангиолейомиомы, а также происходит развитие хилоторакса, асцита, ангиомиолипомы и др.) [1, 2]. Часто ангиомиолипомами поражаются почки, в меньшей степени установлено поражение селезенки и печени [3, 4].

Первое сообщение о ЛАМ было сделано в 1918 г. [5] у пациента с туберозным склерозом (ТС) и двусторонними пневмотораксами, далее — в 1937 г. [6] выявлен ЛАМ у пациентки без ТС. В 1950–1960-е гг. появлялись одиночные или серии случаев ЛАМ, которые способствовали появлению множества разнообразных терминов болезни: «лимфангиома», «лимфангиомиома», «лейомиоматоз», «лимфангиоперицитома», «внутригрудная ангиоматозная гиперплазия». Активное изучение ЛАМ началось с конца 1970-х гг. [7–15], с 1990-х гг. совместные работы пульмонологов, генетиков, биологов и пациентских организаций привели к заметному прогрессу в изучении заболевания [16]

иразвитию целенаправленной терапии ЛАМ.

Эпидемиология

лимфангиолейомиоматоза

Различают спорадический ЛАМ и ЛАМ, возникший на фоне ТС, так называемый ЛАМ, ассоциированный с ТС.

80

ТС — аутосомно-доминантное генетически гетерогенное заболевание, характеризующееся неврологическими симптомами, такими как аутизм

иумственная отсталость, судороги, и вовлечением кожи, сердца и почек.

Вбольшинстве случаев преобладает спорадический ЛАМ (85–90%). Распространенность составляет приблизительно 1–5 случаев на 1 млн населения. Спорадическим ЛАМ преимущественно страдают женщины детородного возраста, средний возраст начала заболевания — 34 года [9, 10, 15, 17].

Хотя диагноз ЛАМ был зарегистрирован у пациентов в возрасте 12 лет [18, 19], однако случаи ЛАМ до менархе редки. В литературе описаны случаи заболевания у женщин в период менопаузы

ина 9-м десятилетии жизни. Нередко, однако, эти женщины получали эстрогены [9, 10, 15, 17, 20–23].

Внедавних исследованиях было сообщено, что ЛАМ, ассоциированный с ТС, встречается у около 10% мужчин и 30% женщин [24–26].

Есть данные, подтверждающие, что развитие кистозного перерождения легких у женщин зависит от возраста, предполагается, что у 80% женщин с ТС к 40 годам развивается ЛАМ [27]. Имеются единичные случаи ассоциированного ЛАМ с ТС у мужчин и детей [28–30].

Тщательного эпидемиологического анализа распространения ЛАМ в зависимости от этнической и расовой принадлежности не проводилось. Большинство эпидемиологических данных о пациентах с ЛАМ представлены из США, Японии, Азии [10–13, 15].

Harknett и соавт. определили, что диагноз ЛАМ был установлен у 3,4–7,8 на 1 млн женщин в семи различных странах [31]. Авторы, вероятнее всего, не разделяли пациентов в зависимости от наличия или отсутствия ТС. Если экстраполировать этот диапазон распространенности на 3,4 млрд женщин, то количество прогнозируемого ЛАМ составляет от 11 600 до 26 500 случаев.

При скрининговом обследовании легких у пациентов с ТС выявляется разная степень выраженности кистозных изменений, однако клинически значимые проявления отмечены у 5% до 10% всех пациентов с ЛАМ, ассоциированным с ТС [32].

Таким образом, об истинной распространенности ЛАМ остается только догадываться. Однако, известно, что ассоциированный ЛАМ с ТС имеет более мягкое течение, хотя будет диагностироваться в 10 раз чаще, чем спорадический ЛАМ, который, в свою очередь, чаще имеет клинически значимые проявления, что и служит поводом для обращения за медицинской помощью. Хотя, возможно, что сопутствующие другие заболевания при ТС могут маскировать легочные проявления.

Передача спорадического ЛАМ от матери к дочери не описана, что, вероятнее всего, связано с отсутствием наследственных мутаций в генах TSC (Tuberous Sclerosis Consortium).

ЛАМ не связан с курением, так как большинство женщин не курят [10, 13, 15].

Патогенез лимфангиолейомиоматоза

Большой прогресс в понимании генетической и молекулярной основ ТС и ЛАМ начался с конца 1990-х гг. В основе ЛАМ лежат мутации в генах TSC [33]. Кистозные изменения в легких при спорадическом ЛАМ и ассоциированном ЛАМ с ТС неотличимы [34, 35]. Однако теория о том, что оба вида ЛАМ генетически связаны, сформулирована относительно недавно [36]. Долгое время очень смущал тот факт, что болезнь ненаследственная, такая как спорадический ЛАМ, может иметь общие генетические основы с наследственным заболеванием с ТС.

Развитие ТС определяется двумя генами, локализованными в участке 34 длинного плеча 9-й хромосомы (ТС 1-го типа — TSC1, кодирует белок гамартин) и в участке 13 короткого плеча 16-й хромосомы (ТС 2-го типа — TSC2, кодирует белок туберин) [37].

При ТС мутации в генах TSC обнаруживаются в эмбриональной линии, а у пациентов со спорадическим ЛАМ не выявляются. У пациентов со спорадическим ЛАМ мутации в генах TSC найдены в легких и почках [38].

Smolarek и соавт. показали [39], что в первую очередь в патогенезе спорадического ЛАМ

происходит потеря гетерозиготности гена TSC2 в ангиомиолипомах почек и лимфатических узлах. Carsillo и соавт. показали наличие TSC2 мутаций в легочной и почечной ткани у пациентов со спорадическим ЛАМ [36]. В тканях, взятых из нормальных участков легких и почек у таких пациентов, не выявляют мутаций в TSC [38].

Эти данные показывают, что соматические мутации в любом аллели TSC2 (чаще) или TSC1 аллели после зачатия вызывают спорадический ЛАМ и могут привести к дефекту или дефициту туберина

игамартина [40, 41]. Белок гамартин участвует в реорганизации цитоскелета, а туберин — в пролиферации клеток путем подавления клеточного цикла. В целом, белки, кодируемые генами TSC1

иTSC2, регулируют клеточный рост и дифференцировку клеток, передачу сигналов к ядру, а также непосредственно влияют на транскрипцию, миграцию, выживание или деление клеток.

Отсутствие или дисфункция туберина или гамартина в конечном итоге может привести к активации (фосфорилированию) двух белков S6 и eIF4E, которые вовлечены в регуляцию трансляции белка, а также фермента серин-треонинки- назы, которая называется мишенью рапамицина млекопитающих (mammalian target of rapamycin). Результатами этой активации являются стимуляция синтеза белка, нерегулируемая пролиферация

имиграция клеток [42, 43, 44] (рис. 15.53).

1

Первичный

очаг

2

3

4

E2 Выживание

Генетические доказательства показывают, что ЛАМ является метастатическим новообразованием. Несмотря на то, что ЛАМ-клетки — доброкачественные клетки, однако они представляют собой клональную, опухолевую пролиферацию гладких мышечных клеток [36, 39, 45–47]. Они могут метастазировать по кровеносным или лимфатическим сосудам подобно раковым клеткам. Метастатическая теория подтверждается при появлении ЛАМ-клеток в донорском легком у пациентов, перенесших трансплантацию легких [48–51].

Этиология лимфангиолейомиоматоза

В настоящее время происхождение ЛАМклеток остается неясным. Они представлены двумя видами клеток: похожие на миофибробласты веретенообразные либо эпителиоидные клетки. ЛАМ-клетки располагаются группами вокруг кист, вдоль бронхиол, кровеносных и лимфатических сосудов, образуя узлы разной величины, которые сдавливают лимфатические и кровеносные сосуды и бронхи.

Поражение лимфатических сосудов, вероятно, является причиной развития хилоторакса или откашливания лимфы. Вовлечение кровеносных сосудов может вызывать микрокровотечения, а поражение дыхательных путей приводит к бронхиальной обструкции, формированию воздушных «ловушек» и затем кист. Появлению кист способствует и разрушение архитектоники легочной ткани матриксными металлопротеиназами и катепсином K, которые продуцируются ЛАМ-клетками [1, 52, 42, 43, 45].

ЛАМ-клетки также экспрессируют рецепторы к эстрогену и прогестерону, что объясняет нередкое ухудшение течения заболевания во время беременности и, наоборот, уменьшение скорости его прогрессирования после наступления менопаузы. Это позволяет считать, что гормоны оказывают влияние на пролиферацию ЛАМ-клеток, хотя окончательно роль эстрогенов в патогенезе ЛАМ остается неясной [42]. Эстрогены могут способствовать миграции, инфильтрации, распространению ЛАМ-клеток или секреции деструктивных протеаз [53, 54]. В экспериментальных исследованиях было показано, что эстрогены способствуют метастазированию ЛАМклеток в легочную ткань и повышают выживание TSC2-дефицитных клеток у мышей [55].

Есть сообщения о случаях обострения ЛАМ при приеме противозачаточных таблеток [56] или во время беременности [57–61]. Однако влияние беременности или экзогенного эстрогена на течение ЛАМ изучено недостаточно.

Клиническая картина лимфангиолейомиоматоза

В течение многих лет заболевание может носить бессимптомный характер. Часто диагноз ЛАМ устанавливают через 5–6 лет после появле-

82

ния первых симптомов, что, скорее всего, связано

средкостью болезни и неспецифичностью симптомов ЛАМ [9, 12, 15, 62].

Вместо ЛАМ в качестве первоначальных диагнозов фигурируют следующие: БА, эмфизема легких, хронический бронхит, ХОБЛ, саркоидоз, диффузный панбронхиолит (в Азии), ИИП, включая ИЛФ.

Вклинической картине ЛАМ преобладают респираторные жалобы [63, 64].

Одышка встречается примерно у 87% всех больных. Этот симптом нередко выступает как клиническое начало заболевания и носит медленный, но неуклонно прогрессирующий характер [65–67].

Примерно у 82% пациентов ЛАМ первым проявлением болезни становится спонтанный пневмоторакс. Частота рецидива пневмоторакса составляет около 75% после первого эпизода. Часто пациенты до постановки диагноза ЛАМ уже имеют 2 пневмоторакса [67, 68].

Двусторонний пневмоторакс, развитие пневмоторакса во время беременности или рецидивирующий пневмоторакс у молодой некурящей женщины может свидетельствовать о наличии ЛАМ

свысокой вероятностью [1, 2].

Нередко клиническим дебютом ЛАМ выступает хилоторакс — скопление хилезной жидкости в плевральной полости с одной или обеих сторон. Хилоторакс при ЛАМ может протекать почти бессимптомно, но может приводить к появлению и/или усилению одышки. Хилезная жидкость представляет собой молочно-белую или мутную жидкость, может содержать примесь крови, но супернатант после центрифугирования всегда остается мутным. Характерно для хилоторакса обнаружение хиломикронов, повышенное содержание триглицеридов при нормальном уровне холестерина и отсутствии кристаллов холестерина. Нередко хилезная жидкость непрерывно накапливается, часто требуются неоднократные торакоцентезы.

Другие признаки и симптомы ЛАМ могут присутствовать вначале или развиваться по мере прогрессирования болезни. К ним относятся кашель, кровохарканье, боль в грудной клетке, усталость, внеторакальные хилезные проявления (хилезный асцит, хилоперикардит, хилорея, хилурия, лимфатическая метрорея) [69].

К внелегочным проявлениям ЛАМ также относятся ангиомиолипомы почек, абдоминальная лимфаденопатия и лимфангиолейомиомы.

Ангиомиолипомы — доброкачественные образования (гамартомы) размерами от 1 до 20 см и более, состоящие из жира, гладких мышц и аномальных кровеносных сосудов (рис. 15.54). Они могут возникнуть практически в любом месте грудной клетки и живота, но наиболее часто встречаются

впочках. В ангиомиолипомах имеются клетки с нормальным генотипом и клетки с мутациями

вгене TSC [70]. У пациентов со спорадическим ЛАМ почечные ангиомиолипомы встречаются от

Рис. 15.54. Ангиомиолипома левой почки

29% до 33% случаев по сравнению с ТС и ассоциированным ЛАМ с ТС, при которых до 93% пациентов имеют ангиомиолипомы [40, 71]. При ТС ангиомиолипомы крупные, множественные, чаще бывают двусторонними и более предрасположены к кровотечениям, в отличие от ангиомилипом при спорадическом ЛАМ. При последнем они чаще односторонние, одиночные [72].

Появление ангиомиолипом может на много лет опережать поражение легких при ЛАМ. Ангиомиолипомы нередко существуют бессимптомно, но многочисленные ангиомиолипомы крупных размеров могут быть причиной гематурии и болей в пояснице, могут стать источником кровотечения в брюшную полость, привести к почечной недостаточности [42].

Иногда у пациентов со спорадическим ЛАМ могут выявляться единичные кисты, а при ассоциированном ЛАМ с ТС возможно развитие поликистоза почек [73].

Ангиомиолипомы имеют плотность жировой ткани, однако при наличии мелких ангиомиолипом трудно судить об их плотности, поэтому они требуют дифференциальной диагностики с почеч- но-клеточным раком [42].

Хилезный асцит обусловлен сдавлением лимфатических сосудов и обычно сопровождается хилотораксом [42].

Лимфангиолейомиомы — крупные кистозные опухолевидные образования, состоящие из лимфатической ткани, расположены чаще в брюшной полости, забрюшинном пространстве, полости таза и выявляются у 10% больных ЛАМ при жалобах на тошноту, ощущение распирания в животе, периферические отеки, дизурию [42]. Лимфангиолейомиомы могут провоцировать асцит, имитировать опухоли в животе (рак яичников, брюшной саркомы, лимфомы) [6, 74].

Увеличение забрюшинных, реже внутритазовых, лимфоузлов обычно — бессимптомное, выявляют при ультразвуковом исследовании или КТ брюшной полости у 30% больных [42, 72].

Диагностические критерии лимфангиолейомиоматоза

В 2010 г. группой экспертов по инициативе ERS подготовлено руководство по диагностике и лечению ЛАМ [3].

Приведенные диагностические критерии ЛАМ основываются на результатах ряда исследований и мнении экспертов. Данные критерии применимы только для женщин. Диагноз ЛАМ у мужчин, ассоциированный с ТС, и тем более спорадический ЛАМ крайне редки. У мужчин диагноз может быть установлен только на основании сочетания характерной или сходной с ЛАМ картины изменений в легких на КТВР и свойственной ЛАМ патологической картины в биоптате легкого.

Выделяют определенный, вероятный или возможный ЛАМ.

•Определенный ЛАМ:

1)характерная или сходная с ЛАМ картина

изменений в легких на КТВР и свойственная ЛАМ патологическая картина в биоптате легкого

или

2)характерная картина изменений в легких на КТВР в сочетании с одним из следующих признаков:

ангиомиолипома в почках;

хилезный выпот в плевральной или брюшной полости;

лимфангиолейомиома;

поражение ЛАМ лимфатических узлов;

ТС.

•Вероятный ЛАМ:

1)характерная картина изменений в легких на КТВР и типичное клиническое течение болезни

или 2) сходная с ЛАМ картина изменений в лег-

ких на КТВР в сочетании с одним из следующих признаков: ангиомиолипомой в почках, хилезным выпотом в плевральной или брюшной полости

•Возможный ЛАМ:

○характерная или сходная с ЛАМ картина изменений в легких на КТВР.

Лучевая диагностика лимфангиолейомиоматоза

На начальных стадиях заболевания при обычной рентгенографии легких в отсутствие пневмоторакса или плеврального выпота патологические изменения, как правило, не выявляются. На более поздних стадиях обнаруживаются ретикулонодулярные изменения и кисты (буллы) [15, 42].

Наиболее предпочтительно для выявления ЛАМ проведение КТВР [3]. Характерными признаками ЛАМ являются четко очерченные округлые тонкостенные кисты, расположенные симметрично, равномерно в обоих легких [12, 15]. Размеры кист могут варьировать от 1 до 45 мм в диаметре, ко-

83

Рис. 15.55. Компьютерная томограмма органов грудной клетки при лимфангиолейомиоматозе

личество — от единичных кист до почти полного замещения ими легочной паренхимы, толщина стенки кист может колебаться от почти невидимой до 2 мм, реже — до 4 мм [10, 75] (рис. 15.55).

Как правило, количество кист значительно меньше при ассоциированном ЛАМ с ТС, чем при спорадическом ЛАМ. Возможно, это связано со скрининговым обследованием легких у пациентов, страдающих ТС [76].

Известно, что эксперты-радиологи по данным КТ органов грудной клетки могут определить ЛАМ в 72% случаев среди КТ других кистозных заболеваний легких [77]. При отсутствии информации о внелегочных проявлениях в период постановки диагноза ЛАМ рекомендуется выполнить КТ брюшной полости для активного выявления ангиомиолипом и поражения лимфоузлов брюшной полости [3].

Поражения ЦНС, такие как корковые или субэпендимальные бугорки и астроцитомы, распространены у пациентов с ТС, в том числе с ассоциированным ЛАМ с ТС, но обычно отсутствуют у больных со спорадическим ЛАМ.

Функция внешнего дыхания

Пациенты с ЛАМ могут иметь нормальные показатели ФВД, однако часто выявляются изменения по обструктивному типу, а также снижение

ДСЛ (DLCO).

Анализ 5-летнего исследования ФВД у пациентов с ЛАМ в США выявил обструктивные изменения у 57% пациентов и нормальные результаты у 34% обследуемых. Приблизительно у 25% пациентов с обструктивными изменениями была выявлена обратимая бронхообструкция после пробы с бронхолитиком [78]. Однако наиболее часто выявлялось снижение DLCO у 82 до 97% пациентов [9, 10, 12, 15].

Снижение DLCO выявляется у большей части пациентов, чем падение ОФВ1, и служит более чувствительным индикатором заболевания на ранней стадии.

ОФВ1 и DLCO при ЛАМ коррелируют с КТкартиной и гистологическими изменениями в легких, изменяясь по мере прогрессирования заболевания.

84

Темпы снижения ОФВ1 и DLCO широко вариабельны у отдельных пациентов и не могут быть использованы для прогнозирования клинического течения заболевания. Не определена оптимальная частота функциональных исследований. В большинстве случаев ФВД повторяют каждые 3–6 мес. У пациентов со стабильным течением болезни интервал между исследованиями может быть увеличен до 1 года.

Рекомендации (ERS, 2010):

1)спирометрию, бронходилатационный тест и

определение DLCO следует выполнять в ходе первоначального обследования у пациентов с ЛАМ, включая ассоциированный ЛАМ с ТС (уровень доказательств В);

2)исследование ОФВ1 и DLCO следует повторять для оценки прогрессирования заболевания и результатов лечения (уровень доказательств В);

3)исследование функции дыхания следует повторять каждые 3–6 мес у пациентов с прогрессированием ЛАМ и каждые 6–12 мес при стабильном течении на протяжении 1 года наблюдения (уровень доказательств С).

Морфологическая диагностика лимфангиолейомиоматоза

Макроскопически легкие при ЛАМ увеличены и характеризуются диффузными кистозными изменениями [8, 79].

ЛАМ характеризуется двумя типами изменений: кистами и множественной узелковой пролиферацией незрелых гладкомышечных клеток и периваскулярно расположенных эпителиоидных клеток. Оба типа изменений сочетаются в различном соотношении и на ранней стадии заболевания могут быть малозаметными. При обнаружении типичной пролиферации незрелых гладкомышечных и эпителиоидных клеток вне нормальных мышечных структур, сочетающейся с формированием кист, вместе с характерными симптомами и картиной КТВР для установления диагноза обычно бывает достаточно рутинной окраски препаратов гематоксилином и эозином.

Иммуногистохимические исследования на α-актин гладких мышц, десмин и НМВ45 (поскольку ЛАМ-клетки экспрессируют гликопротеин gp100 — маркер клеток меланомы) дают ценную дополнительную информацию, особенно важную при работе с материалом, полученным при трансбронхиальной биопсии. В редких случаях реакция на НМВ45 может быть отрицательной, но наличие характерных гистологических признаков дает основание установить диагноз ЛАМ. В подобных случаях корреляция с клиническими проявлениями и картиной КТВР повышает достоверность диагноза. Примерно в половине случаев иммуногистохимические методы позволяют выявить рецепторы к эстрогенам и/или прогестерону [3, 9, 75].

Дополнительные маркеры лимфангиолейомиоматоза

Последние исследования сосредоточены на поиске биомаркеров для диагностики ЛАМ. Особый интерес представляет определение в сыворотке крови факторов роста эндотелия сосудов VEGF типов C (VEGF-C) и D (VEGF-D) [42].

В нескольких исследованиях было отмечено, что VEGF-D повышен у пациентов с ЛАМ по сравнению со здоровыми людьми или с пациентами с другими кистозными поражениями легочной ткани [43]. Уровень в сыворотке VEGF-D, по крайней мере, более 800 пг/мл у пациентов с характерными кистозными изменениями на КТВР позволяет установить диагноз ЛАМ с чувствительностью и специфичностью 60 и 100%, соответственно [80]. В связи с чем в будущем эти данные в сочетании с типичной картиной ЛАМ по данным КТВР могут помочь для неинвазивной диагностики ЛАМ [10].

Биопсийное исследование легких

Диагноз ЛАМ наиболее достоверен при наличии морфологического подтверждения и иммуногистохимического окрашивания HMB-45 (особенно для дифференциации ЛАМ от других причин пролиферации гладкомышечных клеток в легких, включая ИЛФ, доброкачественную метастазирующую лейомиому и лейомиосаркому).

Получение биопсийного материала трансбронхиально посредством бронхоскопии с соответствующим иммуногистохимическим окрашиванием в некоторых случаях представляет собой альтернативу хирургической биопсии [81].

При трансбронхиальной биопсии диагноз ЛАМ устанавливается более чем в 60% случаев, но вопрос о безопасности бронхоскопии для пациентов с ЛАМ остается открытым [82–85].

Однако «золотым стандартом» для постановки диагноза ЛАМ является видеоторакоскопическая биопсия легких. Необходимость в выполнении хирургической биопсии может сократиться до 15–20% при проведении определения в сыворотке крови VEGF-D, проведения МРТ, КТдиагностики брюшной полости, трансбронхиальной биопсии с получением данных, характерных для ЛАМ [82–85].

Генетическая диагностика лимфангиолейомиоматоза

Генетическая диагностика при ЛАМ неинформативна и потому не показана. В клинических рекомендациях ERS больным с ТС рекомендуется проведение генетического тестирования и меди- ко-генетического консультирования. В связи с этим у пациентов с симптомами ЛАМ необходим тщательный сбор семейного анамнеза, направленный на выявление признаков ТС, а клиническое исследование должно охватывать кожные покро-

вы, сетчатку глаз и нервную систему; причем, к обследованию таких больных следует привлекать специалистов, знакомых с проявлениями ТС. При ЛАМ и двусторонних ангиомиолипомах, а также при сомнениях в диагнозе следует направлять больных к клиническому генетику для полного обследования [3].

Дифференциальный диагноз лимфангиолейомиоматоза

ЛАМ необходимо дифференцировать с другими кистозными заболеваниями легких. При наличии курения в первую очередь важно исключать эмфизему легких и ЛКГ (гистиоцитоз Х). Для гистиоцитоза характерны толстостенные кисты неправильной формы, расположенные преимущественно в верхних и средних отделах легких, нередко в сочетании с мелкоочаговыми изменениями. При буллезной эмфиземе воздушные полости не имеют видимых стенок [77].

Вдифференциально-диагностический поиск следует включать и другие кистозные заболевания легких, которые также могут имитировать ЛАМ: синдром Шегрена [87], болезнь Кастлемана, амилоидоз, фолликулярный бронхиолит, лимфоцитарную интерстициальную пневмонию, рецидивирующий респираторный папилломатоз, пневмоцистную пневмонию (ПЦП), гиперчувствительный пневмонит [88], болезнь легких цепей иммуноглобулинов, синдром гипер-IgE-емии [89], синдром Берта–Хогга–Дюбе (генетическое аутосомно-доминантное заболевание с поражением кожи, легочными кистами и различными опухолями почек), бронхолегочную дисплазию [86, 90].

Впоследнее время отмечено, что единичные тонкостенные кисты можно обнаружить у некоторых пациентов с бронхообструктивными заболеваниями, например БА [31, 75, 91, 92].

Кистозное повреждение легких может быть при доброкачественной метастазирующей лейомиоме [93].

При злокачественных опухолях гладкой мускулатуры, таких как саркома матки [94], лейомиосаркома, а также опухолях яичников, в легких так же могут обнаруживаться метастатические кисты [75, 95].

Ведение пациентов с лимфангиолейомиоматозом

и лечебные мероприятия

Пациентов с ЛАМ необходимо мотивировать к поддержанию нормальной массы тела и отказу от курения. Диагноз редкого заболевания и его последствия часто вызывают у пациентов ощущение изоляции. Объединение пациентов в группы помогает решить многие вопросы.

85

Информирование о риске пневмоторакса

Всех пациенток с ЛАМ (как со спорадическим, так и при ТС), даже с отсутствием симптомов, следует предупреждать о возможности возникновения пневмоторакса и о необходимости срочно обратиться за медицинской помощью при появлении его признаков (уровень доказательств А).

Рекомендации относительно беременности

В настоящее время имеются данные, что беременность при ЛАМ создает повышенный риск развития пневмоторакса, хилоторакса, кровотечения из ангиомиолипом, а также может ускорять падение функции легких [15, 57–61, 67]. Всех пациенток, включая тех, у кого симптомы отсутствуют или выражены минимально, необходимо информировать об этих повышенных рисках (уровень доказательств — экспертное мнение/В).

Отказ от приема эстрогенов

Эстрогенсодержащие препараты могут иметь неблагоприятные эффекты [56]. Пациентам с ЛАМ следует избегать приема эстрогенов, включая комбинированные оральные контрацептивы и заместительную гормонотерапию (уровень доказательств С).

Информирование об авиаперелетах

Пациенткам с минимально выраженными симптомами спорадического или ассоциированного ЛАМ с ТС воздушные перелеты не противопоказаны. Им следует воздерживаться от перелетов до оценки специалистом вновь появившихся респираторных симптомов (уровень доказательств С). Пациенткам с выраженным ЛАМ следует определить необходимость кислородной поддержки во время перелета и посоветовать воздерживаться от перелетов до оценки специалистом вновь появившихся респираторных симптомов (уровень доказательств С). Пациенткам с наличием пневмоторакса или перенесшим его в течение предыдущего месяца авиаперелеты противопоказаны (уровень доказательств В).

Легочная реабилитация

Специальные исследования о роли легочной реабилитации при ЛАМ не проводились. Тем не менее можно экстраполировать на эту патологию результаты, полученные при других заболеваниях легких. Легочную реабилитацию можно рекомендовать пациентам с одышкой (уровень доказательств — экспертное мнение/В).

Вакцинация против гриппа и пневмококка

Эффект профилактической вакцинации при ЛАМ не изучался. Тем не менее ее можно рекомендовать пациентам со сниженной функцией легких. Пациентам с ЛАМ следует предлагать вакцинацию против гриппа и пневмококка (уровень доказательств — экспертное мнение/В).

86

Оценка и лечение остеопороза

Узначительной части пациентов с ЛАМ снижена минеральная плотность костной ткани. Учитывая быстрое падение минеральной плотности костной ткани после трансплантации легких, пациентам с ЛАМ, которым может потребоваться трансплантация легких, рекомендуется раннее назначение агрессивной терапии по поводу остеопороза любой локализации.

Убольных ЛАМ, особенно в период менопаузы и постменопаузы, следует периодически исследовать минеральную плотность костной ткани (уровень доказательств В); в случаях выявления остеопороза его следует лечить по существующим стандартам (уровень доказательств В).

Медикаментозная терапия

В настоящее время нет эффективного лечения ЛАМ [65].

Антиэстрогенная терапия, которая широко применялась при лечении ЛАМ в течение последних десятилетий, оказалась в большинстве случаев неэффективной и остается недоказанным методом лечения [14–16, 96].

Двустороннее удаление яичников также не продемонстрировало замедление темпов снижения функции легких при ЛАМ [9, 10, 15].

Гормональная терапия: прогестерон

Несмотря на широкое использование прогестерона при ЛАМ, рандомизированные плаце- бо-контролируемые исследования такого лечения не проводились. Применение прогестерона у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием, как правило, было неэффективным или даже приводило к ухудшению, и только в одном наблюдении незначительно замедлилось падение DLCO.

Рекомендации (ERS 2010):

1)прогестерон (внутрь или внутримышечно) не следует рутинно применять у пациентов с ЛАМ (уровень доказательств I);

2)в случаях быстрого ухудшения функции легких или симптомов может быть назначена пробная терапия прогестероном внутримышечно (уровень доказательств С);

3)лечение прогестероном следует продолжать 12 мес, каждые 3 мес исследуя функцию легких. Если выраженность симптомов и темпы падения функции легких в течение года не уменьшаются, лечение следует прекратить (уровень доказательств — экспертное мнение/С).

Ингаляционные бронхолитики

По стандартным объективным критериям, ответ на ингаляционные бронхолитики наблюдается у четверти пациентов с ЛАМ, а у еще большего числа больных может отмечаться клиническое улучшение. У пациентов, отвечающих на бронхолитики, обычно имеются нарушения проходимости бронхов и выше темпы падения ОФВ1. У неко-

мус более 6 мес, уровень концентрации препарата в крови был менее 5 нг/мл. По результатам исследования у 9 пациентов без хилоторакса улучшились годовые уровни ФЖЕЛ и ОФВ1 (101,0±190,0 мл/ год (p=0,046) и 115,4±127,8 мл/год (p=0,015), соответственно). Остальные 7 пациентов имели хилоторакс в начале лечения сиролимусом, который полностью разрешился у 6 пациентов в течение 1–5 мес лечения. Таким образом, получено четкое свидетельство улучшения или стабилизации легочной функции и исчезновения хилезных проявлений при лечении низкими дозами сиролимуса. Авторы делают выводы, что уровень концентрации сиролимуса в крови менее 5 нг/мл является достаточным с точки зрения эффективности, стоимости и безопасности терапии [101].

Большинство исследований касаются сиролимуса, однако в настоящее время набирают темпы клинические исследования эффективности эверолимуса — представителя II поколения ингибиторов mTOR — у больных ЛАМ [102].

Оба лекарственных средства (сиролимус и эверолимус) являются макролидными производными со сходной химической структурой: эверолимус отличается от сиролимуса наличием в 40-м положении стабильной 2-гидроксиэтиловой цепи. Оба препарата ингибируют клеточную пролиферацию за счет блокирования перехода клеточного цикла из G1-фазы в S-фазу. Этот процесс осуществляется за счет связывания эверолимуса (сиролимуса) с FK506-связывающим протеином-12. Комплекс эверолимус–FK506-связывающий протеином-12 ингибирует протеинкиназу mTOR, что приводит к остановке клеточного цикла в фазе G1.

Однако, несмотря на сходство химической структуры и механизма действия, между этими двумя препаратами имеются существенные фармакокинетические различия [103–106]. Эверолимус обладает в сравнении с сиролимусом более высокой полярностью, несколько большей биодоступностью при пероральном приеме, меньше связывается с белками плазмы крови. Особенно важно, что период полувыведения эверолимуса значительно короче, чем у сиролимуса (28 ч по сравнению с 62 ч), а равновесное состояние достигается быстрее — через 4 дня от начала приема.

В связи с небольшим объемом доказательной базы препараты-ингибиторы mTOR пока не вошли в рутинную клиническую практику. Однако имеющиеся немногочисленные исследования, посвященные терапии ЛАМ, свидетельствуют об эффективности лечения ингибиторами mTOR: данная терапия приводила к уменьшению объема ангиомиолипом, лимфангиолейомиом, улучшению или стабилизации функции легких, уменьшению или прекращению хилезного выпота, улучшению качества жизни.

С учетом практической пользы от лечения ингибиторами mTOR, несмотря на отсутствие научного обоснования его применения, возможно

88

назначение препаратов отдельным пациентам: больным с нарушением функции легких, быстрым снижением ОФВ1 или DLCO, лимфатическими осложнениями.

В период лечения ингибиторами mTOR необходимо внимательно следить за переносимостью препарата и каждые 3 мес контролировать показатели ФВД. Лечение ингибиторами mTOR должно проводиться только в специализированных медицинских учреждениях, в которых занимаются лечением и наблюдением больных ЛАМ [3].

Кислородотерапия

Артериальная гипоксемия часто встречается у больных с ЛАМ, особенно по мере прогрессирования болезни. Исследование газового состава артериальной крови может быть выполнено при первоначальном обследовании больных ЛАМ для получения исходных данных и у пациентов с тяжелым заболеванием, в частности перед направлением на трансплантацию легких (уровень доказательств — экспертное мнение/А).

На основе экстраполяции данных по ХОБЛ, использование кислорода может продлить жизнь пациентов ЛАМ с гипоксемией:

•paO2 ≤55 мм рт.ст. и SaO2 ≤88%;

•paO2 55–59 мм рт.ст. и SaO2 89% при наличии ЛГ, отеков, полицитемии (Ht>55%).

Лечение хилоторакса

Метод лечения хилоторакса выбирают с учетом объема выпота, клинических проявлений и сопутствующих заболеваний. Для уменьшения выработки хилезной жидкости пациентам назначают безжировую диету (возможно, с добавлением среднецепочечных триглицеридов) или безжировое парентеральное питание. В случаях малого объема выпота показано наблюдение или торакоцентез.

Рекомендации (ERS 2010):

1)пациентам с хилотораксом назначают безжировую диету с добавлением среднецепочечных триглицеридов (уровень доказательств — экспертное мнение/С);

2)выбор вмешательства для лечения манифестного хилоторакса проводят индивидуально с учетом объема выпота, склонности к рецидиву, состояния пациента и возможности трансплантации легких в будущем (уровень доказательств — экспертное мнение/В).

Лечение пневмоторакса

Пневмоторакс, возникающий у большинства пациентов, служит причиной длительных госпитализаций и часто рецидивирует. При консервативном лечении рецидивы пневмоторакса развиваются чаще, чем после плевродеза. Трансплантация легких у пациентов, ранее подвергавшихся торакальным операциям, связана с техническими сложностями и более высоким риском кровотечения во время операции.