5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Респираторная_медицина_Руководство_Том_3,_Чучалин

дострую, или пролиферативную; хотя одна фаза может перекрываться другой. Экссудативная фаза начинается в промежутке между 48 и 72 ч в зависимости от доли кислорода во вдыхаемом воздухе

ипроявляется периваскулярным, интерстициальным и альвеолярным отеком, ателектазами, а также альвеолярным кровотечением. Эта фаза обратима.

Пролиферативная фаза развивается с 4-го по 7-й день и характеризуется прогрессирующей резорбцией экссудата и гиперплазией альвеолоцитов II типа. Она сопровождается отложением коллагена и эластина в интерстиции и повреждением гиалиновых мембран. Обычно это необратимая фаза. Клинически прогрессирующая гипоксемия требует большей фракции вдыхаемого кислорода

ивспомогательной вентиляции, что усугубляет течение процесса. Рентгенологическая картина характеризуется неравномерным распределением альвеолярно-интерстициального рисунка и наличием неоднородных ателектазов.

Не существует клинических способов диагностики токсического действия кислорода. Биопсия легких может показать изменения повреждающего действия кислорода, но основная ее ценность заключается в том, чтобы исключить другие причины повреждения легких. Поддержание артериального

РО2 менее 80 мм рт.ст. или вдыхаемой доли кислорода от 0,40 до 0,50 сводит к минимуму вероятность повреждающего действия кислорода. Баротравма

ивентилятор-индуцированные повреждения могут иметь схожую клиническую картину.

Различные препараты

Лейкостаз, индуцированный рентгеноконтрастным веществом

Агрегацию гранулоцитов, вызванную рентгеноконтрастным веществом и приводящую к некардиогенному отеку легких, часто расценивают как аллергическую реакцию. При этом отсутствуют такие признаки анафилаксии как крапивница, отек гортани или бронхоспазм. Необязательно наличие аллергической реакции на йод в анамнезе. Клинически одышка и признаки гипоксемии появляются от нескольких минут до часа после введения рентгеноконтрастного вещества. Гистологическое исследование легких, проведенное в течение нескольких часов после реакции, показывает агрегаты гранулоцитов, обтурирующие микроскопические легочные артериолы и капилляры. Лечение поддерживающее, возможно назначение высоких доз кортикостероидов, хотя они могут быть и неэффективными.

Отек легких, индуцированный токолитиками

Токолитики — это β-адреномиметики, расслабляющие матку и широко использующиеся для предупреждения преждевременных родов. Наиболее часто используемые препараты — тербуталин, альбутерол , фенотерол, ритодрин и др.

Описано много случаев, когда эти препараты вызывали отек легких у здоровых женщин. Частота варьирует от 0,5 до 5%. Предрасполагающими факторами являются применение кортикостероидов, многоплодная беременность, гипергидратация (особенно изотоническим раствором натрия хлорида) и анемия. Гемодилюция может быть диагностирована по снижению уровня гемоглобина, гематокрита и альбумина. β-адреномиметики стимулируют β-адренорецепторы и повышают пульс матери и сердечный выброс, а также вызывают периферическую вазодилатацию, которая может привести к снижению артериального давления. Токолитики могут применяться длительно во время беременности, незадолго до родов их прием прекращают и назначают кортикостероиды в целях ускорения созревания легких плода. С отменой токолитических препаратов дилатированные сосуды возвращаются к нормальному тонусу. Во время родов сокращения матки приводят к аутотрансфузии. Увеличение венозного тонуса и увеличение объема крови может привести к отеку легких, как правило, в послеродовом периоде. Лечение проводят кислородом и диуретиками. В некоторых случаях целесообразно возобновление токолитиков для расширения периферических сосудов. Кортикостероиды усугубляют ситуацию за счет минералокортикоидного эффекта, который способствует задержке жидкости. Дифференциальный диагноз проводится между аспирацией желудочного содержимого, левожелудочковой сердечной недостаточностью, эмболией околоплодными водами и гипертрансфузией.

Гидрохлоротиазид

Описано более 40 случаев острого начала диффузных изменений в легких, связанных с гидрохлоротиазидом [200]. В 90% случаев они были зарегистрированы у женщин, которые принимали препарат не ежедневно, а периодически по поводу задержки жидкости. Неблагоприятные побочные реакции могут возникнуть сразу после применения первой дозы или в течение нескольких дней. Характерно быстрое начало одышки, которая уменьшается через 48–72 ч после отмены препарата. Может быть небольшая лихорадка. Эозинофилия и антиядерные антитела не были выявлены. На рентгенограмме определялись диффузные двусторонние альвеолярные-интерстици- альные изменения.

Метисергид , бромокриптин и каберголин

Метисергид , бромокриптин и каберголин структурно похожи и вызывают аналогичные плев- ро-легочные реакции. Метисергид в последнее время редко используется для лечения мигрени, так как существуют гораздо более эффективные препараты. Бромокриптин и каберголин применяются для лечения болезни Паркинсона. Они могут вызывать обратимые утолщение плевры и

129

плевральный выпот, развивающиеся постепенно, не сопровождающиеся болевым синдромом и исчезающие после отмены препарата [201].

Декстран

Низкомолекулярный декстран может вызвать некардиогенный отек легких. Он используется, главным образом, при гистероскопических операциях для повышения фертильности. Обычно в полость матки вводится 500 мл декстрана, и полость матки растягивается. Частота некардиогенного отека легких значительно увеличивается, если используется более 500 мл препарата или продолжительность процедуры составляет более 45 мин. При этом поверхность эндометрия чрезмерно раздражается. Помимо некардиогенного отека легких может развиться коагулопатия [202].

Амфетаминергические препараты

В1960-е гг. участились случаи ЛГ, связанные

сприменением мощных анорексигенных препа-

ратов. Наиболее часто ее вызывали дексфенфлурамин, фенфлурамин и фентерамин [203]. Также отмечалось поражение клапанов сердца при применении этих препаратов [204]. Одышка, шумы в сердце и сердечно-сосудистые симптомы сохранялись после прекращения применения этих препаратов. Изъяты с фармацевтического рынка они были только в 2004 г. [9]. Ретроспективное исследование 340 больных с ЛГ показало, что 29%

из них использовали стимуляторы, в том числе метамфетамин , амфетамин и кокаин. Как правило, данную информацию достаточно сложно получить от самих пациентов.

Склеротерапия варикозно-расширенных вен пищевода

Склеротерапия варикозно-расширенных вен пищевода при помощи натрия морруата , натрия тетрадецилсульфата или олеата этаноламина может привести к различным осложнениям. Обычно около 1 мл одного из этих веществ вводится внутрь или вокруг варикозных вен, в течение одной процедуры делается от 15 до 20 инъекций. В одном исследовании рентгенограмма грудной клетки выполнялась сразу же после процедуры. В 85% случаев были обнаружены те или иные изменения. Плевральный выпот был у 25–50% пациентов, расширение средостения — у 33%, ателектаз — у 12%, инфильтраты в легких — у 9% и ОРДС у менее 1% пациентов. После процедуры отмечались лихорадка, боль в груди и трудность при глотании, что редко имело серьезные последствия [205].

Фенитоин

Фенитоин обладает противоэпилептическим, противосудорожным, антиаритмическим и мио-

релаксирующим действием. В литературе имеются противоречивые данные по поводу того, вызывает ли фенитоин повреждение легких и увеличение лимфатических узлов средостения. Описаны два осложнения его применения: фенитоин-индуци- рованная СКВ и, в более редких случаях, гиперчувствительный пневмонит с преобладанием лимфоцитов в БАЛ или ткани легкого. С другой стороны, фенитоин является одним из наиболее часто используемых препаратов в течение весьма длительного периода времени, и нет достоверных данных о появлении серьезных болезней легких, связанных с его приемом [206, 207].

Дантролен

Дантролен является длительно действующим миорелаксантом, используемым в лечении больных со спастическими неврологическими расстройствами. Описаны несколько случаев плеврита и перикардита или их сочетания, связанных с применением этого препарата. У некоторых пациентов, принимавших дантролен, была отмечена эозинофилия в периферической крови [208].

Заключение

Клиницисты должны проявлять настороженность в отношении легочных симптомов и помнить, что необъяснимая болезнь легких может быть вызвана лекарствами. Уточнить, были ли случаи повреждения легких, связанные с конкретным лекарственным препаратом, можно на сайте: http://www.pneumotox.com.

Частота лекарственно-индуцированных повреждений легких может быть недооценена, потому что в подавляющем большинстве случаев диагноз ставится методом исключения и врачи не всегда сообщают о неблагоприятных побочных реакциях лекарственных препаратов. Сообщения врачей о случаях лекарственного повреждения легких помогут в накоплении информации и диагностике в дальнейшем. В случаях повреждений легких, индуцированных химиотерапевтическими препаратами, всегда следует проводить дифференциальную диагностику с диффузными заболеваниями легких. Рентгенологический скрининг и функциональные тесты, особенно мониторирование ДСЛ, могут помочь в раннем выявлении поражения легких на фоне химиотерапии. Повторное назначение подозреваемого препарата может быть опасно и не рекомендуется. Большинство лекар- ственно-индуцированных легочных реакций обратимы после отмены препарата. При необходимости возможно использование кортикостероидов.

Список литературы

См.

16.1. Профессиональная бронхиальная астма

О.С. Васильева

Введение

Профессиональная бронхиальная астма (ПБА) — важнейшая проблема общества индустриально развитых стран. В последние годы отмечается повсеместный рост заболеваний ПБА, что составляет 15–20% всех зарегистрированных случаев БА взрослого населения [1–3].

Профессиональная астма (или «астма на рабочем месте») все больше привлекает к себе внимание в связи с тем, что каждый случай заболевания создает серьезные медико-социальные проблемы как для работника, так и для работодателя. В современном обществе рыночной экономики заболевший работник не желает иметь диагноз профессиональной астмы, так как это нередко приводит

кпрекращению карьерного роста и материальным затруднениям.

Всвязи с этим чрезвычайно важными являются раннее выявление предвестников БА и проведение профилактических мероприятий для предотвращения инвалидности и потери трудоспособности работника.

Несмотря на многолетнее изучение вопроса ПБА отечественными и зарубежными исследователями, диагностика заболевания остается сложной [4–6]. Во многом это связано с ежегодным увеличением биологически активных профессиональных агентов, способных вызвать аллергию и повреждение дыхательных путей. Механизм патогенного действия новых субстанций не всегда ясен, так как для его изучения требуется время. Кроме того, недостаточен контроль со стороны работодателя и органов санитарно-гигиенической службы за содержанием токсических и аллергоопасных веществ в зоне дыхания работников. В свою очередь, многообразие химических и биологических субстанций на рабочих местах привело

кпоявлению разных фенотипов ПБА, ранее не известных.

По-видимому, этим объясняется множество дефиниций профессиональной астмы, которые были даны в разные периоды изучения вопроса.

Классическим можно назвать следующее определение: профессиональная астма — это заболевание, характеризующееся гиперчувствительностью дыхательных путей и преходящим ограничением проходимости воздушного потока с развитием воспаления в ответ на экспозицию специфического агента (или в комбинации с другими факторами), присутствующего на рабочем месте в виде пыли, газов, аэрозолей или веществ токсико-аллергенного действия. При этом подчеркнуто, что заболевание не может быть вызвано другими причинными факторами вне рабочего места [7–10].

В2012 г. эксперты ERS разработали клинические рекомендации (Guidelines for the management of work-related asthma), в которых представили классификацию и алгоритм диагностики различных фенотипов ПБА (рис. 16.1). В документе подчеркнута значимость дифференциальной диагностики клинических форм астмы с различными патофизиологическими механизмами, а также своевременное проведение медико-социальной реабилитации больных.

ВРекомендациях ERS указано: «Астма на рабочем месте включает профессиональную астму и астму, аггравированную условиями труда. Профессиональная астма может быть вызвана аллергенами с развитием общей сенсибилизации организма или локальных аллергических реакций» [1].

Вэтом случае ПБА развивается по иммунному пути с наличием латентного периода сенсибилизации и вовлечением IgE-зависимого механизма.

Определение ПБА было опубликовано в документе консенсуса Американского колледжа пульмонологов: «Профессиональная астма — заболевание, приобретенное впервые на рабочем месте. Возможен вариант астмы, развитие которой относится к периоду детства или отдаленного прошлого, находящейся в состоянии устойчивой ремиссии и обострившейся под воздействием производственных факторов. Провоцирующими факторами могут быть как высокомолекулярные вещества (более 10 КД), вызывающие аллергическую астму, так и низкомолекулярные агенты, которые чаще вызывают ирритативную или неиммунную астму».

Ирритативная профессиональная астма, или астма без латентного периода, имеет несколько фенотипов. Быстрое развитие астмы — в течение нескольких часов после одиночной экспо-

зиции высокой концентрации раздражающего вещества — типичный вариант реактивной дисфункции дыхательных путей [синдром реактивной дисфункции дыхательных путей (reactive airway dysfunction syndrome — RADS)]. К другим фенотипам относятся RADS от низких доз раздражающих веществ, ирритативная астма медленного развития или ирритативная астма с латентным периодом [11–12].

Эпидемиологические аспекты

Частоту случаев ПБА с точностью установить не удается. На протяжении многих лет для этого используется целый ряд источников, включая перекрестные и проспективные исследования профессий риска, изучения регистров профессиональных заболеваний, научных программ результатов популяционных обследований. Анализ источников за 2007–2014 гг. указывает на то, что 17,6% всех случаев астмы вызваны неблагоприятными условиями труда.

Перекрестные исследования рабочих контингентов, подвергавшихся экспозиции аллергенов, свидетельствуют о большой вариабельности первичных случаев ПБА. Согласно проспективным исследованиям, среди лиц, работающих в контакте с лабораторными животными, латексом, зерном и мукой, первичные случаи ПБА диагностируются с частотой 1,8–4,1 в год на 100 работающих. Статистические данные указывают на ежегодное выявление от 24 до 174 случаев ПБА на 1 млн трудоспособного населения в разных странах [11–13]. Частота заболевания варьирует в разных профессиональных группах в зависимости от характера и

свойств вещества, вызвавшего астму. Несомненно, большая роль в развитии болезни принадлежит таким факторам, как атопия, генетическая предрасположенность к легочным заболеваниям, табакокурение. Неодинаковые показатели могут зависеть от различных географических условий и трудовой активности населения, а также от гетерогенности диагностических критериев и статистической обработки собранного материала.

ERS предоставляет достаточно высокие цифры заболеваемости астмой, связанной с условиями труда: от 250 до 478 первичных случаев в год на 1 млн населения. Расхождение данных указывает на то, что ПБА в ряде случаев остается нераспознанной ввиду недостатка тестов для объективизации диагноза [1, 14–17].

Иммунная астма от воздействия аллергенов с высокой молекулярной массой является наиболее распространенной формой ПБА. Случаи заболевания с высокой частотой регистрируются среди лиц, работающих в контакте с органической пылью (растительной, животного происхождения), лабораторными животными, протеолитическими ферментами и детергентами, зерновой, мучной

икомбикормовой пылью. Так, по данным отечественных и зарубежных авторов, cреди лиц, занятых обработкой зерна и зернопродуктов, астма встречается с частотой 7,5–12,8 случаев на 100 работающих. У животноводов и птицеводов — 4,5–13,8 случаев; среди сельскохозяйственных работников, применяющих пестициды

иудобрения, ПБА диагностируется с частотой 1,9–3,2 случаев на 100 работающих [18–20]. При работе с волокнистой пылью в текстильной промышленности — 1,0–4,6 случаев; в производстве

моющих средств — от 2,7 до 12 случаев; среди пекарей, кондитеров, булочников регистрируется заболевание у 3,2–5,9 человек на 100 работающих. В последние десятилетия значительно растет количество медицинских работников, заболевших БА от аллергенов латекса, присутствующих в перчатках и других предметах, изготовленных из натурального каучука, — от 1,5 до 6,0 случаев [21–28].

Не менее опасны для развития астмы и химические вещества с низкой молекулярной массой — гаптены, которые, соединяясь с белком-конъю- гантом в организме человека, представляют собой полный аллерген с высокой биологической активностью.

Частота случаев ПБА от воздействия низкомолекулярных веществ недостаточно изучена. Тем не менее ряд исследователей сообщают о 1,8–3,9– 8,4 случаев развития заболевания на 100 работников, подверженных экспозиции формальдегида, изоцианатов, эпоксидных смол, полиуретанов, фенолов и др. В частности изоцианаты вызывают развитие астмы у 2–10% лиц, работающих с ними, красный кедр и некоторые другие породы древесины — у 10% работников [26–28]. Другие субстанции, например глютаралдегид, моющие средства, персульфаты, являются причиной возникновения астматических реакций у 1,6–9,7% медработников и работников сферы бытовых услуг. Случаи развития острого RADS от экспозиции высоких доз раздражающих веществ регистрируются у 1,5–9,6% лиц, работающих в госпиталях [16, 18, 20].

Астма, аггравированная условиями труда (АА), характеризуется усилением симптомов ранее существующего заболевания под воздействием различных агентов, присутствующих на рабочем месте. При этом у больного появляются астматические приступы, частота и выраженность которых возрастает при контакте с профессиональными триггерами. Параллельно снижаются показатели ОФВ1, возрастает неспецифическая гиперреактивность бронхов (ГРБ), увеличивается потребность приема высоких доз противоастматических препаратов. После работы, как правило, заметна существенная положительная динамика. Частота случаев АА в структуре производственно обусловленной астмы достигает 13–58%, по данным разных авторов. Исследования, проводимые среди больных астмой, выявили 14% лиц, у которых достоверно снижались показатели пиковой скорости выдоха (ПСВ) во время работы по сравнению с базовыми значениями (до работы). На основании этого были сделаны заключения, что 21,5% от всех случаев астмы аггравированы условиями труда [11, 24, 25, 27].

В последние годы все чаще регистрируются случаи профессиональной астмы и ХОБЛ, вызванные однородными производственными агентами. Это — изоцианаты, алюминий, кадмий, метал- лы-аллергены, аммоний, зерновая пыль и различные виды волокнистой пыли, эндотоксины.

Несмотря на то, что астма и ХОБЛ — заболевания с разными патофизиологическими механизмами, возможно одновременное присутствие постоянного и обратимого компонента бронхообструкции у одного и того же работника. Нередко также наблюдается последовательное формирование бронхолегочной патологии с первоначальной клинической картиной астмы и с последующим переходом в ХОБЛ. По данным зарубежных исследователей, аттрибутивный риск развития ПБА и ХОБЛ почти одинаков и составляет около 15% [20–23].

Существуют и другие формы заболеваний дыхательных путей, которые рассматриваются отдельными авторами (и подтверждены Рекомендациями ERS) как варианты ПБА: эозинофильный бронхит, астмоподобные синдромы при работе с комбинированными аэрозолями (токсический синдром от органической пыли, алюминиевая астма), профессиональные риниты [16–18, 25].

Причинные факторы профессиональной астмы

Огромное число производственных агентов (более 400) могут вызвать бронхиальную астму. Они подразделяются на 2 основные группы: 1-я группа — вещества с высокой молекулярной массой; 2-я группа — агенты с низкой молекулярной массой.

Сенсибилизирующие вещества с высокой (>5000 дальтон) молекулярной массой являются протеинами или гликопротеинами биологического происхождения. Вещества с низкой (<5000 дальтон) молекулярной массой представлены естественными или синтетическими химическими соединениями.

К1-й группе относятся продукты животного, растительного и микробного происхождения, которые способны вызвать IgE-опосредованную аллергическую реакцию.

Каллергенам животного происхождения относятся продукты жизнедеятельности млекопитающих (сельские, домашние и лабораторные животные), птиц (экскременты, яйца), членистоногих (насекомые, клещи), рыб и рептилий.

Широко известными аллергенами растительного происхождения являются зерно и мука (пшеница, рожь), бобовые (соя, кофе, перечница), цветы, специи, травы, овощи, фрукты, а также натуральный каучуковый латекс (Hevea brasiliensis), красный кедр (пликатиковая кислота), акация (растительный клей) [15–18, 32].

Кпродуктам микробного происхождения относятся споры и мицелий грибов, бактерий, другие микробиологические агенты, которые могут обсеменять продукты питания или корм, увлажнители воздуха, кондиционеры. Особой категорией высокоаллергенных веществ микробиологического происхождения являются ферменты (такие как протеазы, амилаза и др.), которые все больше

133

используются при изготовлении промышленных

ибытовых товаров (детергенты, очистительные средства, комбикорма, фармацевтические товары)

ит.д. [21, 22, 33–36].

2-я группа — агенты с низкой молекулярной массой, вызывающие развитие ПБА. Известно, что сенсибилизация низкомолекулярными веществами происходит в результате связывания гаптенов с белками хозяина с последующими иммунологическими реакциями. Однако точный

механизм этого процесса до сих пор до конца не изучен, в частности не всегда удается установить участие IgE-антител в развитии астмы. Вещества с низкой молекулярной массой являются высокореактивными электрофильными соединениями, которые способны связываться с гидроксильными, тиоловыми и аминогруппами белков дыхательных путей [19, 20, 30].

Наиболее распространенные агенты, вызывающие ПБА, представлены в табл. 16.1.

Перечень химических веществ, способных вызвать профессиональную астму, постоянно увеличивается с внедрением новых технологий. Эта категория веществ представлена не только синтетическими соединениями, но также металлами и некоторыми природными агентами. К ним относятся следующие [31, 32, 34].

•Изоцианаты наиболее распространены в различных отраслях, используются для производства полиуретана, пластичных, гибких или жестких соединений, широко применяются в производстве изоляции, сидений, фурнитуры, подошв, ковровых основ, оболочки кабеля, изготовлении верхней одежды, клеев, в составе полиролей, красителей и прочей продукции [37].

•Ангидриды кислот, такие как фталиевый и триметиловый ангидрид, применяются при производстве эпоксидных смол, некоторых акрилатов и реактивных красок. Входят в состав поливинилхлорида, который широко используется в строительной, пищевой промышленности,

вбытовых целях. Нами получены данные, что предварительное нагревание поливинилхлорида до 150–200 °С в целях его использования как оберточного материала для пищевых продуктов сопровождается выделением в зону дыхания работника фталатов и хлорсодержащих веществ, которые способны вызвать развитие ПБА как иммунного, так и неиммунного генеза.

•Персульфаты, которые применяются для осветления волос и являются частой причиной развития астмы у парикмахеров.

•Природные химические вещества, содержащиеся

вдеревьях, например в западном красном кедре (пликатиковая кислота), смоле сосны (канифоль), акации (растительный клей), которые широко используются в электротехнической промышленности при паяльных работах [38–40].

•Некоторые металлические агенты: соли платины (используются при обработке драгоценных металлов), а также кобальт, хром и никель.

•Агенты токсико-раздражающего действия

(газы, пары кислот, дым токсических продуктов). Чаще они выполняют роль триггеров астмы, провоцируя бронхоконстрикцию у лиц с гиперчувствительностью дыхательных путей. В очень высоких концентрациях летучие и газообразные соединения способны вызвать синдром реактивной дисфункции дыхательных путей (RADS), обозначаемый в зарубежной литературе термином «RADS» [16–18, 19, 30].

Патогенез профессиональной бронхиальной астмы

Иммунная, IgE-зависимая профессиональная бронхиальная астма

Риск развития ПБА зависит от дозы экспонированного вещества, необходимой для вовлече-

ния IgE-зависимого механизма. Это относится не только к высокомолекулярным агентам, но и к таким низкомолекулярным, как платиновая соль и ангидриды кислот. Наибольшая подверженность к заболеванию отмечена после первого года контакта с агентом, особенно при появлении симптомов риноконъюнктивита. Существует предположение о взаимодействии ирритантов и сенситизаторов. В частности, курение усиливает аллергенное действие платиновой соли и тетрахлорфталевого ангидрида. Экспозиция озона может потенцировать развитие бронхиальной гиперреактивности к ангидридам кислот [11, 18–20].

Большинство высокомолекулярных веществ, которые вызывают ПБА, являются белками животного или растительного происхождения, а также гликопротеинами, действующими с вовлечением IgE-зависимого механизма. Эти белки представляют собой полные аллергены, которые стимулируют продукцию IgE [41–42].

В случае IgE-зависимой ПБА ингалированные антигены связываются со специфическими антителами на поверхности тучных клеток, базофилов и, возможно, макрофагов, эозинофилов и тромбоцитов. Специфическая реакция между аллергеном и IgE вызывает каскад реакций, в результате которых происходит активация провоспалительных клеток. Активация тучных клеток ведет к немедленной аллергической реакции — бронхоконстрикции — вследствие высвобождения провоспалительных медиаторов: гистамина, лейкотриенов — С4, D4, E4, простагландина D2. Наряду с этим происходит экспрессия цитокинов, хемокинов и адгезивных молекул, вовлекаемых в модулирование поздних воспалительных реакций после ингаляции аллергена.

При экспозиции веществ с низкой молекулярной массой IgE-антитела могут как выявляться, так и отсутствовать. В литературе описаны разные механизмы, лежащие в основе развития ПБА от низкой молекулярной массы с вовлечением иммунного ответа, в частности: высвобождение гистамина из базофилов с помощью тирозинкиназазависимого механизма; конъюгация гаптенов с человеческим сывороточным альбумином [43–44].

Иммунная, IgE-независимая профессиональная бронхиальная астма

Клеточные реакции играют не менее важную роль при воздействии веществ с низкой молекулярной массой. Несмотря на то что иммунный ответ на химические агенты обусловлен, в основном, Т-хелперами II типа, другие клетки также имеют большое значение в его регуляции. К ним относятся CD4- и CD8-положительные Т-клетки, различные цитокины, как, например, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-15, которые были найдены в биопсийном материале, БАЛ, индуцированной мокроте пациентов с ПБА, вызванной изоцианатами. Нейтрофилы также могут быть вовлечены

135

в механизм развития астмы от изоцианатов. Об этом свидетельствуют повышенный уровень миелопероксидазы и ИЛ-8 после экспозиции толуен диизоцианата. Смешанная Th1/Th2-продукция цитокинов была выявлена у лиц с астмой от контакта с красным кедром [45–47]. Более того, специфический ингаляционный провокационный тест вызвал смешанный Th1/Th2-ответ, при котором СD8+ клетки были основными источниками продукции интерферон гамма. Очевидна способность низкомолекулярных веществ, в частности изоцианатов, стимулировать иммунный ответ путем активации рецепторов моноцитов и повышения уровня хемокинов. Последние, в свою очередь, регулируют миграцию моноцитов/макрофагов (фактор ингибиции миграции макрофагов), а также моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1. Повторная антигенная стимуляция мононуклеаров индуцирует синтез ФНО-α и моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1, но не ИЛ-4 или ИЛ-5 [49–50].

Существует гипотеза о том, что иммунная ПБА развивается, а в дальнейшем поддерживается благодаря персистенции активированных Т-клеток памяти, сенситизированных против профессиональных аэроаллергенов.

При непрофессиональной астме большинство Т-клеток представлены СD4+, в то время как у больных с ПБА преобладают CD8+ [11].

Следует отметить, что некоторые низкомолекулярные субстанции могут функционировать как гаптен-протеиновые комплексы после объединения с белками-носителями и так же стимулировать выработку IgE.

В противоположность к аллергенным белкам низкомолекулярные субстанции, которые способны вызвать астму, являются неполными антигенами (гаптенами). Для индукции иммунного ответа им необходимо соединиться с другими молекулами. Эти агенты известны своей высокой реактивностью и способностью к конъюгации со специфическами белками в дыхательных путях.

Большинство низкомолекулярных субстанций действуют наподобие аллергенов и вызывают иммунную астму без вовлечения IgE. Характерно появление специфических антител — IgG и IgG4, которые характеризует, в первую очередь, не само заболевание, а уровень экспозиции вещества. При этом чаще развиваются замедленные аллергические реакции клеточного типа с участием CD4 лимфоцитов. Последние могут продуцировать IgE посредством B-лимфоцитов, а также вызывать воспалительный процесс, секретируя ИЛ-5. ИЛ-5 является потенциальным стимулятором и активатором эозинофилов в течение двойного аллергического ответа. В бронхиальных биоптатах пациентов с ПБА от низкомолекулярных веществ обнаруживается возросшее число активированных Т-лимфоцитов (которые экспрессируют рецепторы для ИЛ-2), активированных эозинофилов и тучных клеток [51–54].

Патогенез неиммунной профессиональной бронхиальной астмы

Cубстанции c низкой молекулярной массой могут оказывать неиммунный провоспалительный эффект. Если они связывают глютатион, то, соответственно, вызывают его внутриклеточный дефицит, который проявляется снижением антиоксидантной защиты. К примеру, при воздействии изоцианатов наблюдается повышение концентрации пероксида. Таким образом, происходит повреждение клеток слизистой бронхов при экспозиции токсических аэрозолей.

Низкомолекулярные субстанции могут вызвать развитие астмы прямым фармакологическим эффектом. К примеру, изоцианаты блокируют β2-а- дренергические рецепторы, а высокие концентрации пликатиковой кислоты могут активировать комплемент. Ангидриды кислот и изоцианаты также способны стимулировать сенсорные нервы, приводя к реализации субстанции Р и другие нейропептиды. Они могут ингибировать нейтральную эндопептидазу, которая в норме инактивирует эти субстанции. Таким образом, поражаются различные клетки дыхательных путей, что клинически проявляется кашлем, спазмом гладкой мускулатуры и гиперпродукцией слизи [39, 55–56].

Варианты механизмов формирования ПБА представлены в табл. 16.2.

Факторы риска профессиональной бронхиальной астмы

ПБА развивается в результате взаимодействия факторов окружающей среды и генетических факторов индивидуальной предрасположенности работника.

Факторы окружающей (профессиональной) среды

Интенсивность экспозиции сенсибилизирующих агентов на рабочем месте — важный фактор риска развития ПБА. Для развития иммунной, IgE-индуцированной астмы имеет значение дозозависимый эффект экспозиции веществ высокой молекулярной массы. Подобный эффект нередко наблюдается и при контакте с веществами низкой молекулярной массы, как, например, с платиновой солью, ангидридами кислот, изоцианатами. Заслуживает внимания тот факт, что характер ответной реакции на экспозицию может меняться в зависимости от индивидуальной предрасположенности к агенту и временного фактора воздействия. К примеру, роль генетических маркеров подверженности заболеванию астмой — HLA аллелей II класса — может быть более выражена при воздействии низких доз профессиональных агентов. Симптомы астмы, вызванной веществами высокой молекулярной массы, более выражены в первые 1–4 года контакта с сенситизаторами, так же как и синдром экспозиции и элиминации аллергена

отчетливо заметен в ранний период работы с профессиональными агентами. Рядом исследований показано, что курение сигарет может повысить риск IgE-индуцированной cенситизации к некоторым агентам высокой и низкой молекулярной массы, однако очевидной связи курения с развитием ПБА не установлено. Роль других факторов окружающей среды (к примеру, нереспираторных путей экспозиции агентов) и совместное воздействие эндотоксинов с поллютантами в развитии ПБА остается недоказанной [11, 42, 49].

Генетические факторы

Атопия — доказанный фактор риска развития IgE-зависимой астмы, в том числе и ПБА, но только в отношении агентов с высокой молекулярной массой. Предварительная сенситизация аллергенами в быту, которые впоследствии могут встретиться на рабочем месте (к примеру, собаки и кошки в лабораторных условиях), является более опасным фактором риска, чем атопия [50].

Проспективные когортные исследования показали, что наличие неспецифической ГРБ и ринита до начала контакта с агентами высокой молекулярной массы создает серьезные предпосылки для запуска IgE-индуцированной сенситизации к этим веществам. С другой стороны, очевидно, что развитие профессионального ринита значительно увеличивает риск формирования ПБА. Однако пропорция лиц с профессиональным ринитом, который неизбежно приведет к развитию ПБА, до настоящего времени остается неизвестной. Например, среди лиц, работающих с лабораторными животными, назальные симптомы аллергии, предшествующие симптомам ПБА, зарегистрированы только в 11,4% случаев за период, охватывающий 30–42 мес [51–53].

Не до конца ясна роль выявленной группы молекул HLA класса II (HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP аллелей), которая вовлечена в процесс представления антигена Т-лимфоцитам: с одной стороны, они повышают чувствительность к про-

фессиональным агентам (высокой и низкой молекулярной массы), а с другой — защищают от развития ПБА. Существует предположение, что ассоциация генов с дифференцированными Тh2клетками (т.е. полиморфизм ИЛ-4 рецептора аль- фа-цепи, ИЛ-13 и CD-4 [C159T] генов) могут играть значимую роль в развитии ПБА. DRB1*13 маркер указывает на имеющийся риск развития астмы от бобов сои, а наличие нарастающих фенотипических DR1 и DR4 выявляется у лиц, сенсибилизированных латексом.

Гены, вовлеченные в защиту от оксидативного стресса, такие как глютатион-S-трансферазы и N-ацетилтрансферазы (NAT), замечены в разной роли: как с повышением риска возникновения астмы от контакта с изоцианатами (недействительный генотип GSTM1 и вялый N-ацетилированный фенотип), так и с защитой от развития заболевания (GSTP1*Val/Val аллели).

Нашими исследованиями установлен генетический фактор риска развития астмы у работников мясокомбината от воздействия моно- и дифталатов, содержащихся в упаковке мясопродуктов из поливинилхлорида и попадающих в зону дыхания в виде паров. У рабочих, больных астмой, был обнаружен полиморфизм в генном коде энзима глютатион-S-трансферазы с генотипами GSTM1 и GSTT1 [51–53]. Эти данные согласуются с результатами других исследований, показавших активное участие генов глютатион-S-трансферазы и N-ацетилтрансферазы в формировании ПБА от ингаляции низкомолекулярных веществ [54–55].

Таким образом, очевидно, что целый ряд разнообразных факторов окружающей среды, взаимодействуя с генетическими детерминантами, оказывает влияние на индивидуальную подверженность профессиональной астме.

Особенности воздействия раздражающих и токсических веществ

Характер ответной реакции легких на воздействие ирритантов зависит от целого ряда факто-

ров: от интенсивности экспозиции, физического состояния вещества (давление газов, паров, растворимость), химического состава и свойств. Кроме того, многие ирританты имеют едкий неприятный запах. Биологический эффект ирритантов зависит от места их депозиции — в верхних дыхательных путях или в нижних. Растворимые частицы с аэродинамическим размером более 5 мкм оседают преимущественно в верхних отделах респираторного тракта. Водонерастворимые субстанции размерами от 0,5 до 5 мкм могут достигать дистальных отделов дыхательных путей и альвеол, не вызывая особой к ним чувствительности и раздражения.

Развитие острой ирритативной астмы или RADS ассоциировано с экспозицией высоких концентраций раздражающих газов, дыма, паров химических веществ и даже пылевых частиц. Часто это происходит в результате выброса летучих веществ, находящихся под давлением, при недостаточной вентиляции в закрытых помещениях, где находятся раздражающие агенты, а также во время пожаров, когда попадают в дыхательные пути продукты горения [56–58].

Ингаляция ирритантов вызывает повреждение эпителиальных клеток слизистой дыхательных путей с развитием воспаления, десквамацией эпителия и последующим ремоделированием. Однако до конца не ясны патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития персистирующей астмы от воздействия раздражающих веществ. Массивное поражение эпителия слизистой бронхов, возможно, обусловлено прямой активацией сенсорных нервов, что приводит к нейрогенному воспалению. Это не только индуцирует изменения сосудистой проницаемости, но и провоцирует увеличение секреции слизи, приводя к развитию хронического воспаления, заметного при гистологии биоптатов. Отмечено присутствие лимфоцитов в большом количестве и депозиция коллагена в стенках бронхов. По некоторым наблюдениям, исход острой астмы, вызванной ирритантами, во многом напоминает характер воспаления у пациентов с иммунной астмой после отстранения от контакта с аллергенами. В биоптатах присутствуют эозинофилы и нейтрофилы. Тем не менее у пациентов с ирритативной астмой более выражен субэпителиальный фиброз [16, 18, 19, 30].

Факторы риска ирритантной астмы (синдром реактивной дисфункции дыхательных путей)

Эпидемиологические исследования, проведенные в разных странах, показывают, что RADS и ирритативная астма составляют от 5 до 18% всех зарегистрированных случаев астмы, связанной с условиями труда [11, 24, 44]. В развитии ирритативной астмы не доказана роль атопии и табакокурения.

По результатам длительных наблюдений Европейский комитет респираторного здоровья

пришел к заключению, что RADS является риском развития иммунной БА. Проведенными перекрестными исследованиями было установлено, что астматики чаще здоровых лиц указывают в анамнезе на случай экспозиции высоких доз раздражающего вещества. К примеру, через 5–6 лет после вдыхания дыма с большим содержанием частиц золы (в результате взрыва Торгового центра

вНью-Йорке) у спасателей, имевших в первые месяцы RADS, диагностировали БА [11, 27].

Другими исследованиями показано, что риск развития БА возрастает после экспозиции высоких концентраций хлора, озона, диоксида серы

впроцессе обработки металла и переработки целлюлозы. Однако в последние годы все чаще встречаются сообщения о развитии ирритативной астмы в результате повторных и даже хронических экспозиций небольших доз раздражающего вещества. В литературе встречаются термины «низкодозный RADS», «невнезапная ирритативная астма» или ирритативная астма с латентным периодом в результате контакта с невысокими дозами раздражающих агентов [59–63].

Всвязи с этим появилось предположение, что для развития респираторного заболевания основную роль играет длительность воздействия раздражающего вещества. Зависимость ГРБ от концентрации вдыхаемого агента была доказана только отдельными авторами на примере лабораторных работников, имевших контакт с парами уксусной кислоты и рабочих целлюлозно-бумажного комбината, подвергавшихся воздействию паров хлора. Замечено также, что среди пожарников симптомы острой астмы, по типу ирритативной астмы или RADS, выявляются преимущественно у лиц, находившихся более продолжительное время в зоне воздействия токсических агентов [64].

Патогенез и факторы риска астмы, аггравированной условиями труда

Патофизиология АА во многом зависит от типа триггеров, вызывающих обострение заболевания. Если триггерами являются аллергены, то механизм развития приступа удушья и воспаления дыхательных путей не отличается от такового при иммунной ПБА. В случаях провокации заболевания ирритантами патофизиологические механизмы АА аналогичны ирритативной астме. Повреждение эпителия дыхательных путей при АА играет ведущую роль, интенсивность которого коррелирует с нарушением функции дыхания. В эксперименте на животных было показано, что оксидативный стресс играет ведущую роль в развитии ирритантной астмы от экспозиции хлора. Последующее введение антиоксидантов способствовало активности репаративных процессов. На модели животных было показано, что степень повреждения эпителия бронхов зависит от дозы раздражающего агента. Триггерами АА, как правило, являются химические агенты, пары дыма,