5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Респираторная_медицина_Руководство_в_3_томах_Том_1

Резидентные макрофаги

Резидентные АМ, так же как и ИМ, обеспечивают структурный гомеостаз РО, непосредственно выполняющего газообменную функцию легкого. Они обеспечивают независимый от иммунологических механизмов (врожденный) фагоцитоз чужеродного материала, попадающего на респираторную поверхность с воздухом или в интерстиций межальвеолярных перегородок со стороны крови. Альвеолярные макрофаги — самая большая субпопуляция МЛ. Именно эти клетки преобладают в материале БАЛ, который в настоящее время широко используют для цитологических исследо-

Альвеолярные макрофаги

Альвеолярные макрофаги — наиболее изученная субпопуляция МЛ. Среди функций, которые эти клетки выполняют в РО, следует выделить:

1)участие в метаболизме и поддержании гомеостаза ЛС;

2)защита внутриальвеолярного пространства от проникновения чужеродного материала;

3)подавление воспалительного процесса на поверхности респираторного эпителия. Альвеолярные макрофаги располагаются в гипофазе внеклеточной выстилки альвеол, которая образует

рецепторы — Clg [15]. Благодаря им, макрофаги могут захватывать молекулы нативного липопротеида или поглощают его ацетилированные производные, которые используют в качестве основного субстрата для окислительного фосфорилирования. Запасы метаболического топлива депонируются в цитоплазме АМ в виде нерастворимых в воде нейтральных липидов. Превращение альвеолярных мононуклеаров в характерные «пенистые клетки»-липофаги наблюдается при липидных пневмопатиях различного генеза, а также при экзогенном аллергическом альвеолите и туберкулезе легких. В последнем случае их относительное процентное содержание в материале БАЛ может достигать 4–6% всех макрофагальных элементов. Нарушение в АМ катаболизма ЛС приводит к его чрезмерному накоплению в альвеолах и развитию альвеолярного протеиноза [16]. В этом случае макрофаги, которые можно обнаружить в составе внутриальвеолярного содержимого, отличаются слабым развитием лизосомального аппарата и большим числом фагосом, сохраняющих структуру видоизмененных или разрушенных мембран сурфактанта (рис. 3.41).

К настоящему времени накоплен значительный фактический материал, свидетельствующий о непосредственном участии ЛС в процессе поглощения АМ различных объектов фагоцитоза, попадающих на респираторную поверхность [17, 18]. Экспериментально доказано, что длительная ингаляция животным ультрамелких частиц чужеродного материала (угля, кремнезема и др.) приводит к усилению внутриклеточной выработки сурфактанта альвеолоцитами II типа (А2) и повышению ФА АМ [19]. Очевидно, попадая на наружную пленку сурфактанта, каждая такая частица сначала окутывается фосфолипопротеидами и только после этого захватывается макрофагами. Благодаря специфическим белкам SPA и SPD, сурфактант выступает в качестве опсонизирующего факто-

ра [20]. Вместе с продуктами активации системы комплемента и АТ он принимает непосредственное участие в механизмах опсонинзависимого фагоцитоза различных микроорганизмов — основы естественной резистентности организма. Для этого на поверхности макрофагов имеются рецепторы СD35 и СD18/СD11С, распознающие фрагменты С3 компонента системы комплемента и рецепторы для Fс-фрагментов АТ СD16, СD23, СD32 [21]. Опсонинами также могут быть некоторые неиммунные молекулы, например фибронектин, СРБ, которые также распознаются Fc-рецептора- ми. Кроме того, АМ экспрессируют TLR неопосредованного фагоцитоза, среди которых большое значение имеет MMP, непосредственно взаимодействующий с липополисахаридами и пептидогликанами бактерий [22]. Частицы пыли, минерального масла, смолы (каолина) пассивно накапливаются в цитоплазме альвеолярных фагоцитов, которые затем дрейфуют с током сурфактанта и слизи в воздухоносные пути и ротовую полость. Денатурированные белки, иммунные комплексы, фрагменты слущенных эпителиоцитов, эритроциты и апоптозные клетки практически полностью перевариваются внутриклеточными протеазами, такими как кислая фосфатаза, неспецифическая эстераза, арилсульфатаза, бета-галактозидаза, бе- та-глюкуронидаза, N-ацетил-бета-D-глюкозами- нидаза, сконцентрированными в лизосомах.

Достаточная фагоцитарная и протеолитическая активность АМ, обеспеченная различными опсонинами, возможностью неопосредованного фагоцитоза, позволяют избежать развития воспалительной реакции в ответ на проникновение в РО большого числа чужеродных объектов. Кроме того, АМ способны напрямую активировать экспрессию Foxp-3 (Treg) на Т-лимфоцитах [23]. Последние усиливают выработку IL-10, супрессируют продукцию IFN-γ, способствуя тем самым развитию иммунологической толерантности. В то

же время микроволокна хризотиласбеста и любой другой материал, обладающий фиброгенным действием, вызывают разрушение фагоцитов и развитие хронического воспаления [24]. Поскольку клеточные стенки некоторых микроорганизмов (Micobacteria, Leishmania, Pseudomonas) устойчивы к действию протеолитических ферментов, эти возбудители могут персистировать в цитоплазме АМ как пусковой механизм хронического воспалительного процесса.

Интерстициальные макрофаги

По своей ультраструктурной организации ИМ заметно отличаются от альвеолярных фагоцитов. В цитоплазме этих клеток фагосомные вакуоли

ифаголизосомы определяются достаточно редко, что одинаково характерно для лабораторных животных и человека. Вместе с тем количество

иразмеры этих структур возрастают, например, после однократного внутривенного введения мышам ультрамелких частиц углерода. Последние проходят через эндотелий и накапливаются в фагосомах ИМ (рис. 3.42), где продолжают определяться под электронным микроскопом в течение последующих нескольких месяцев. Эти данные свидетельствуют об участии макрофагов интерстиция в защите РО от проникновения с током крови различного абиогенного материала, который они долго сохраняют в своей цитоплазме. Количество лизосомоподобных гранул и митохондрий варьирует в разных ИМ, но в целом оно заметно меньше, чем у АМ. ИМ отличаются низким содержанием фосфолипаз, хотя сохраняют некоторую активность кислой фосфатазы, неспецифической эстеразы и других гидролаз [25]. Выработка свободных радикалов кислорода у них незначительная [26]. Наибольшего развития в цитоплазме ИМ достигают биосинтезирующие органеллы — канальцы гранулярной цитоплазматической сети и полирибосомы, которые распределены по всей клетке. Элементы комплекса Гольджи обычно представлены небольшим числом мелких везикул. В эктоплазме определяются варьирующие по числу и размеру, гладкие и окаймленные пузырьки со светлым содержимым, что указывает на определенную секреторную активность клеток, которая может быть связана с продукцией цитокинов, регулирующих фибриллогенез стромы. Известно, что любое повреждение респираторного эпителия приводит к значительному повышению уровня различных профиброгенных факторов, особенно тромбоцитарного фактора роста (ТФР), инсулиноподобного фактора роста 1

ик заметному утолщению интерстиция за счет продукции фибробластами фибриллярных белков [27]. Известна корреляция повышенного содержания инсулиноподобного фактора роста 1 в ИМ с давностью развития идиопатического фиброзирующего альвеолита [28]. ИМ продуцируют не

ФВ

Рис. 3.42. Интерстициальный макрофаг мыши, содержащий в крупной фагосоме (ФВ) частицы углерода через 3 мес после его внутривенного введения. Трансмиссионная электронная микроскопия, материал неконтрастирован, ×17 700

только ростовые факторы, но и вещества, блокирующие их синтез, — простагландины группы Е. Недостаточная выработка последних приводит к массивному фиброзу легочной паренхимы, как это наблюдается при силикозе, асбестозе и других профессиональных заболеваниях органов дыхания [24].

Дендритные клетки

ДК легкого представляют важную группу АПК, которые являются связующим звеном между врожденным и приобретенным иммунитетом. Они есть во всех отделах, начиная с бронхов и заканчивая межальвеолярными перегородками, где формируют плотную субэпителиальную сеть [29, 30]. Благодаря своим отросткам, обладающим способностью к сокращению, эти клетки проникают между эпителиоцитами. После встречи с антигеном ДК продвигаются в регионарные лимфатические узлы, где выступают в качестве стимулирующего или толерогенного сигнала для наивных Т-лимфоцитов [31]. Взаимодействие ДК

смикроорганизмами происходит за счет TLR, распознающих молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (PAMP). Доказано, что активация in vitro различных рецепторов этого класса (TLR2, TLR4, TLR9) ускоряет антигенпрезентирующую способность ДК, связанную

сэкспрессией белков MHC II класса [32, 33]. Эти молекулы обеспечивают транспортировку на клеточную поверхность переработанных до простых пептидов иммуногенных фрагментов микробов (Ia-белки), где они представляются Т-клеточному рецептору на СD+ Т-лимфоцитах. Кроме того, ДК выделяют цитокины, которые определяют Т-хелперный ответ. В присутствии IL-12 и -18 доминирует ответ Тh1-хелперов, а в присутствии IL-4 и -13 — Тh2-хелперов. Среди лимфоцитарных цитокинов большое значение имеют IFN-γ, КСФ-М, фактор некроза опухолей (ФНО), IL-4,

-13, а среди ингибирующих — IL-10 [34]. Если аэрогенные антигены не содержат PAMP, то активации ДК не происходит, они не выделяют провоспалительные цитокины, и адаптивного иммунного ответа не происходит. При этом мигрирующие в лимфатические узлы клетки содержат в составе MHC II класса фрагменты аутологичных молекул и обеспечивают развитие толерантности к проникшему агенту.

Постоянный источник ДК — промоноциты костного мозга, куда они попадают из эмбриональной печени. Отдельная субпопуляция резидентных антигенпрезентирующих ДК (клетки Лангерганса), очевидно, формируется непосредственно из гемопоэтических клеток-предше- ственников в печени зародыша (см. рис. 3.38). В легком здорового человека они составляют не более 1%, но могут накапливаться в РО при развитии лангергансоклеточного гистиоцитоза [35]. Известно, что АПК обладают способностью к пиноцитозу, поглощают фрагменты патогенов и после переработки встраивают их липопротеидные компоненты в состав мембранных молекул MHC II класса. При электронно-микроскопи-

ческом исследовании на их поверхности видны характерные утолщения плазмолеммы, профили которых, кроме того, определяются в эктоплазме в виде характерных мембранных образований палочковидной формы, иногда с расширением на конце — гранулы Бирбека (рис. 3.43, б). Здесь же располагаются многочисленные везикулы и мелкие вакуоли со светлым содержимым (рис. 3.43, а), что свидетельствует о значительной пиноцитозной способности этих клеток. Обращает внимание наличие хорошо развитых микротрубочек и микрофиламентов, тогда как лизосомоподобные включения и фагосомы не выражены. Гистиоцитоз из клеток Лангерганса встречается крайне редко (3–5% среди всех ИЗЛ) и диагностируется при электронно-микроскопи- ческом выявлении гранул Бирбека или в результате иммуногистохимического определения внутриклеточного протеина S100 и поверхностных рецепторов CDIa, CD68 [36].

Современные фундаментальные исследования указывают на то, что легочные ДК, несмотря на их единое миелоидное происхождение, отличаются по преимущественной топографии, способности

к быстрому перемещению, профилю рецепторов

[37].В легочной паренхиме здорового человека определены три разновидности ДК, которые экспрессируют CDIa, CD11c или CD123+ и располагаются в интерстициальной, периваскулярной и перибронхиальной соединительной ткани

[38].При развитии патологического процесса количество антигенпрезентирующих клеток увеличивается за счет рекрутированных моноцитов крови и их дифференцировки в ДК воспаления (см. рис. 3.38). Они инфильтруют аденокарциномы, области альвеолярной гиперплазии, наблюдаемые у курильщиков и пациентов с хроническими заболеваниями легких [36–38].

Циркулирующие моноциты и макрофаги воспаления

Источником циркулирующих моноцитов крови является стволовая клетка костного мозга, который обеспечивает необходимый уровень гемопоэза во взрослом организме (см. рис. 3.38). Время генерации промоноцитов в костном мозгу составляет 2–3 дня, после чего они поступают в кровь и составляют пул циркулирующих моноцитов. 95% этих клеток представляют «классические» моноциты, экспрессирующие CD14СD16–, а остальные 5% «неклассические» — СD14СD16+. Последние находятся в микроциркуляторном русле легкого, могут взаимодействовать с рецепторами эндотелия и обеспечивают адгезию клеток крови при развитии воспаления [39]. Субпопуляция «классических» моноцитов поступает в ткани легкого при повреждении в ответ на появление макрофагального хемотаксического протеина 1 и дифференцируется в МВ и ДК [40]. Эти же клетки являются короткоживущим источником для «неклассических» моноцитов. Недавно установлено, что моноциты СD14СD16– могут заходить в капиллярную сеть легкого без дифференцировки

втканевые макрофаги или ДК. Моноциты, попавшие в интерстициальную ткань, сохраняют способность к 1–2 делениям, и если не будут простимулированы, то произойдет их запрограммированная гибель (апоптоз). При наличии индукторов дифференцировки моноциты активируются, перемещаются в зону воспаления, где формируют характерные скопления (рис. 3.44), в составе которых проходят все стадии созревания и приобретают признаки МВ.

Макрофаги воспаления обладают необходимой провоспалительной активностью, способствуют развитию приобретенного иммунного ответа против «серьезной» респираторной инфекции. Они имеют больший, чем у резидентных макрофагов, протеолитический потенциал, так как способны продуцировать оксид азота и его суперактивные соединения — пероксинитриты, которые

вэкспериментах на мышах элиминируют даже

M. tuberculosis [41, 42].

Рис. 3.44. Характерное скопление активированных моноцитов и макрофагов с ультраструктурными признаками созревания в зоне формирования туберкулезной гранулемы. Трансмиссионная электронная микроскопия, ×9400

В зависимости от природы и характера патогенного воздействия МВ могут дифференцироваться в разных направлениях, запуская адаптивный иммунный ответ по клеточному (Th1) или гуморальному (Th2) типу. При взаимодействии с антигенами внутриклеточных микроорганизмов (бактерии, вирусы) МВ продуцируют значительное количество провоспалительных цитокинов, среди которых большое значение имеют IL-12, -23, ФНО-α. Антигены внеклеточных паразитов (гельминты, грибы, простейшие) активируют выработку этими клетками антивоспалительных цитокинов, таких как IL-10, КСФ и TGF [43, 44]. В обоих случаях МВ выделяют хемокины, привлекающие в очаг воспаления нативные Т-лимфоциты (Th0). В зависимости от цитокинового спектра макрофагов происходит развитие этих клеток в Th1 или Th2. В процессе формирования Т-кле- точного иммунитета продуцируется IFN-γ, который повышает бактерицидные свойства МВ за счет выработки продукции NO и O¯. Во время развития Th2-гуморального иммунитета вырабатывается значительное количество IL-4, -13, которые усиливают продукцию АТ В-лимфоцитами. В современной литературе М1-фенотип относят к классическому типу активации макрофагов, тогда как М2 — к альтернативному [45]. Основными маркерами макрофагов М1 фенотипа являются МАРКО-рецептор, В7, TLR, Fc-рецептор, СD16, СD32, тогда как М2 фенотипа — MMP, CD163, различные фагоцитарные рецепторы. Клетки этого фенотипа участвуют в активации фибриллогенеза, привлекают в очаг воспаления эозинофилы и базофилы. Макрофаги М2 экспрессируют инсулиноподобный фактор роста 1, обладают аргиназной активностью, вырабатывают пролин, с помощью которого они стимулируют восстановление внеклеточного матрикса [46, 47].

Необходимо отметить, что при развитии ряда инфекционных заболеваний (цитомегаловирусная, стрептококковая пневмонии), злокачествен-

ных новообразований МВ могут одновременно сочетать признаки классической и альтернативной активаций, т.е. отмечается смешанный М1|М2-фе- нотип [48–50]. Кроме того, функциональный фенотип МВ может включать МФ, еще не достигшие определенного уровня дифференцировки. Такое явление наблюдается, например, при прогрессировании диссеминированного туберкулеза легких, когда в условиях действия факторов специфического воспаления (интоксикация, гипоксия и др.) происходит задержка нормального созревания мононуклеаров и в популяции накапливаются активированные «биосинтезирующие» макрофаги (рис. 3.45, а) без признаков фагоцитоза. Из-за высокого содержания рибонуклеопротеидов они отличаются базофильной окраской цитоплазмы при использовании обычных адсорбционных красителей (рис. 3.45, б). В материале БАЛ биосинтезирующие макрофаги составляют 34–38% всех макрофагальных элементов, что является диагностическим признаком этой формы заболевания [2].

С учетом всех рассмотренных данных разделение активированных МВ только на М1- и М2-фе- нотипов при инфекционных заболеваниях легких представляется недостаточным, нуждается в развернутой структурно-функциональной характеристике субпопуляций.

ПЛ

Роль легочных макрофагов в развитии хронической воспалительной реакции

Макрофаги респираторной системы включаются в патогенез различных хронических заболеваний органов дыхания, где они играют ключевую роль в прогрессировании или заживлении воспалительного процесса. Начало заболевания часто связано с несостоятельностью резидентных макрофагов, нарушением тканевого гомеостаза РО. В частности, развитие ХОБЛ, которую также называют болезнью «курильщиков», многие исследователи связывают с дисбалансом различных протеиназ (металлопротеиназы цистеиновой, сериновой аминокислот) и их ингибиторов в АМ, загруженных частицами каолина и другими продуктами сигаретного дыма [51, 52]. Повышенная протеиназная активность макрофагов приводит к лизису эластина, развитию эмфиземы. Наблюдается прямая связь между количеством макрофагов, содержащих так называемые включения курильщиков (рис. 3.46), и степенью поражения мелких воздухоносных путей и легочной паренхимы при ХОБЛ. Деструктивные изменения РО способствуют привлечению циркулирующих моноцитов и их трансформации в МВ. Последние выделяют провоспалительные цитокины (IL-6, -8, ФНО-α),

ВК

ВК

ВК

ВК

ВК

Рис. 3.46. Альвеолярные макрофаги, содержащие включения курильщика (ВК), в материале бронхоальвеолярного лаважа, при хронической обструктивной болезни легких. Трансмиссионная электронная микроскопия, ×19 500

которые являются маркерами М1-фенотипа макрофагальной поляризации [53]. Прекращение курения частично изменяет провоспалительный цитокиновый спектр макрофагов на антивоспалительный, характерный для М2-фенотипа [54].

Типичным примером хронического инфекционного воспаления является гранулематозная реакция легких, вызванная Mycobacterium tuberculosis. Установлено, что палочковидные формы этого возбудителя могут долго находиться в цитоплазме АМ, где сохраняют свою жизнеспособность (рис. 3.47), и после разрушения фагоцита могут длительно персистировать в организме хозяина, попадая в другие МФ. Низкая биоцидность макрофагов, расположенных на поверхности респираторного эпителия, и высокая устойчивость клеточных стенок возбудителя к ферментативному расщеплению — причина внутриклеточного паразитирования не только МБТ, но также и Leishmania, Legionella, Pseudomonas

[24]. Патогенетически важно, что часть АМ с незавершенным фагоцитозом попадают в богатый

МБТ

МБТ

сосудами интерстиций, где становятся «горячей точкой» — центром привлечения лимфоцитов

ициркулирующих моноцитов. Направленное продвижение мононуклеаров в зону гранулемы связано с формированием градиента концентрации хемокинов, которые выделяют пораженные возбудителем резидентные макрофаги [55]. К ним относятся такие медиаторы воспаления, как ФНО, IL-1, фактор активации тромбоцитов, макрофагальный хемокин (MDC — от англ. macrophage derived chemokine), лейкотриены [22, 34]. Одновременно сигнал к развитию гранулематозной реакции поступает на Т-лимфоциты и от ДК. Т-хелперные лимфоциты становятся эффекторами гиперчувствительности замедленного типа. Среди цитокинов, которые они вырабатывают, большое значение для гранулемогенеза имеют фактор торможения миграции моноцитов

иIL-2. Они ускоряют приток и закрепляют моноциты в очаге инфекции, регулируют их трансформацию в МВ. В настоящее время доказано, что при туберкулезной инфекции отмечается преимущественное развитие Th0 по гуморальному типу, что, в свою очередь, приводит к дифференцировке МВ по М2-фенотипу, т.е. с низкой выработкой NO и O [56]. Кроме того, для усиления протеолитической активности макрофагов

изавершения процесса фагоцитоза необходим достаточный уровень IFN, продуцируемых при развитии Th1-иммунного ответа. В экспериментах на нокаутных животных IFN-γ (–/–) показано, что нарушение одного из этапов регуляции его синтеза либо, также удаление генов IL-1 или -18, стимулирующих секрецию этого цитокина, ведет к ослаблению противоинфекционной защиты органов дыхания [57]. Известно наличие в материале БАЛ экспериментальных животных

ибольных туберкулезом легких значительного числа макрофагов с большим числом фагоцитированного материала, но слабым развитием лизосомального аппарата (рис. 3.48). Эти данные со всей очевидностью указывают на необходимость

ФВ

подбора эффективной иммунотерапии, обеспечивающей целенаправленное репрограммирование макрофагов с М2на М1-фенотип.

Другим показателем несостоятельности макрофагальных механизмов элиминации чужеродного материала является фиброз очага воспаления — вторая защитная функция гранулематозной реакции, обеспечивающая локализацию очага поражения. В этом случае сенсибилизированные Т-лимфоциты активируют секреторную функцию макрофагов, особенно эпителиоидных клеток и клеток Пирогова–Ланхганса. При изучении их ультраструктурной организации обращает на себя внимание редукция лизосом и фагосом на фоне большого числа секреторных везикул в эктоплазме (рис. 3.49). С этими клетками связывают продукцию в гранулеме ростовых факторов и цитокинов, усиливающих аттракцию, пролиферацию и синтез фибриллярных белков фибробластами [58]. Одни (IL-1, IFN-γ, ФНО, КСФ-М) подготавливают (коммитируют) фибробласт к синтезу, другие (ТФР, фактор роста фибробластов) — его запускают. Замечено, что один и тот же модулятор может по-разному коммитировать клетки в разные фазы воспаления. Например, в период усиленного роста гранулемы IL-1 побуждает фибробласты к выработке коллагеназы, разрушающей коллаген. Впоследствии он может активировать ТФР, ускоряющий синтез белков в этих же клетках [2, 58]. В свою очередь, фибробласты, индуцированные макрофагами, вырабатывают цитокины, стимулирующие секреторную функцию МФ. Повышенная продукция фиброзной ткани происходит также при концентрации в РО гиперактивных, секретирующих IL-2 Тh1. К числу таких заболеваний можно отнести саркоидоз легких, для которого характерно преобладание в гранулеме эпителиоидных клеток разной степени зрелости [2, 9]. Это находит свое отражение в макрофагальной формуле БАЛ (подсчет относительного процентного содержания макрофагов с разным структурно-функциональным фенотипом), где секретирующих макрофагов почти в 3 раза больше, чем при диссеминированном туберкулезе, а ультраструктурная организация эпителиоидных клеток (см. рис. 3.49) отражает более выраженную гиперсекреторную активность.

Возможности коррекции фенотипической пластичности макрофагов

Изучение возможности своевременного репрограммирования макрофагов в зоне воспаления имеет большой практический интерес. Направленное воздействие на Th1или Th2-иммунный ответ, т.е. активацию МФ по классическому или альтернативному пути развития, должно способствовать наиболее полной реализации их защит-

ВЗ

ВЗ

ВЗ

ВЗ

ВЗ

ВЗ

Рис. 3.49. Фрагмент цитоплазмы эпителиоидной клетки с большим числом секреторных везикул (ВЗ) в эктоплазме. Трансмиссионная электронная микроскопия, ×16 200

ной функции и инициации компенсаторно-вос- становительных процессов РО.

Внастоящее время изучаются различные факторы, которые в той или иной степени могут ремоделировать фенотип макрофага. Установлено, что формированию М1-фенотипа, помимо известных цитокинов Th1-ответа, способствуют липопротеины и липополисахариды, белок теплового шока, компоненты внеклеточного матрикса, тогда как на развитие М2-фенотипа — глюкокортикоиды,

иммунные комплексы, витамин D3, апоптотические клетки [45, 59]. Могут стимулировать поляризацию МФ в направлении М1-фенотипа и такие молекулы, как 7-оксо-холестерол (7-oxo-C от англ. 7-oxo-cholesterol), Р50 ядерный фактор, которые стимулируют наращивание их провоспалительного профиля [60]. Другие молекулы выступают в роли транскрипционных факторов для М1 (интерферонрегулирующий фактор 5) и М2 (интерферонрегулирующий фактор 4) фенотипов [61].

Вкачестве природного фактора репрограммирования МФ в настоящее время рассматривают и специфические белки ЛС, в частности его тяжелый белок D (SPD). Установлено, что именно этот белок «узнает» широкий спектр патогенных микроорганизмов (бактерии, микобактерии, вирусы, грибы) и связывается с ними в качестве опсонизирующего фактора, повышающего эффективность макрофагального фагоцитоза [62–64]. Показано, что, находясь в мономерной форме, SPD способствует программированию МФ на М1-фенотип,

ав мультимерной — на М2. Интересны экспериментальные работы Ляминой [65], которой удалось репрограммировать макрофаги, выделенные из материала БАЛ больных ХОБЛ или саркоидозом органов дыхания и помещенные в культуральную среду, где их инкубировали с SP-D. Представленные возможности SP-D зависимого M1/ M2-репрограммирования МФ открывают новые мишени для коррекции нарушений воспалительной реакции легких — перспективного направления современной терапии.

Заключение

Макрофаги и ДК легких — гетерогенная популяция мононуклеаров, обеспечивающая единую систему защиты органа от экзогенных и эндогенных нарушителей тканевого гомеостаза. Резидентные интерстициальные и альвеолярные макрофаги участвуют в реакциях врожденного иммунитета, супрессируют развитие нежелательного воспаления на поверхности респираторного эпителия, адаптируют иммунитет к стабильному состоянию. Главным источником противовоспалительных цитокинов и хемокинов являются макрофаги воспаления, которые дифференцируются в очаге инфекции из циркулирующих в крови моноцитов. Вместе с антигенпрезентирующими клетками они запускают адаптивный иммунный ответ по клеточному (Th1) или гуморальному (Th2) типу, что во многом зависит от природы и характера патогенного воздействия. Установ-

лены важные функциональные характеристики макрофагов М1- и М2-фенотипов, которые отличаются по экспрессии поверхностных маркеров, продукции цитокинов, способности инициировать иммунный ответ и разрешать воспаление, обеспечивать репарацию поврежденных тканей. МФ легких включаются в патогенез таких хронических заболеваний, как ХОБЛ, туберкулез, саркоидоз, легочный фиброз, где они играют ключевую роль, как в прогрессировании, так и в заживлении воспалительного процесса. В этой связи актуальны исследования факторов репрограммирования фенотипической пластичности макрофагов — основы нового направления патогенетической терапии хронических воспалительных заболеваний органов дыхания.

Список литературы

См.