5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Нарушения_сердечного_ритма_и_проводимости_при_бронхиальной

P.Stolley (1972) показал, что такое увеличение количества неблагоприятных исходов среди больных БА увеличилось исключительно в тех странах, где однократная доза ингаляционных симпатомиметиков превосходила рекомендуемую (0,08 мг) в несколько раз. В Северной Америке и ряде других странах, где применялись менее активные симпатомиметики, смертность практически не изменилась, несмотря на то, что продажа данных препаратов увеличилась в 2-3 раза. Описанная выше эпидемия смертельных исходов у больных БА привела к повышенному вниманию по применению симпатомиметиков. Основным патогенетическим механизмом подавляющего большинства летальных исходов была доказана электрическая нестабильность миокарда. Данные обстоятельства способствовали более активному поиску высокоселективных β-адреномиметиков, что однако, не до конца решило поставленную задачу.

Во многих органах и тканях имеются β2-адренорецепторы (табл. 2).

Поступление в организм β2-агонистов наряду с расширением бронхов может приводить к увеличению частоты сердечных сокращений, снижению диастолического артериального давления, усилению сократимости сердечной мышцы, повышению вероят-

20

ности возникновения суправентрикулярных и желудочковых аритмий, увеличению длительности корригированного интервала QT (QTc), снижению уровня ионов К+ в плазме крови и повышению уровня глюкозы в крови. Эти эффекты способствуют активации, либо усугублению уже имеющихся суправентрикулярных и желудочковых аритмий (вплоть до внезапной смерти), ишемии сердечной мышцы (вплоть до инфаркта миокарда), сердечно - сосудистой недостаточности. Очевидно, что клинические последствия воздействия β2-агонистов у различных категорий больных неодинаковы и зависят как от дозы препарата, так и от особенностей легочного и сопутствующего заболеваний, тяжести гипоксемии, выраженности феноменов десентизации и down - регуляции β-адренорецепторов, а также одновременного использования препаратов, усиливающих нежелательные воздействия β2-агонистов на сердечно-сосудистую систему и уровень калия в крови [83,94].

Если ещѐ в 70-80-х годах прошлого века именно теофиллин был тем препаратом, который прописывали наиболее широко и часто, то в середине 90-х годов лидирующее место стало принадлежать β2-адреномиметикам [124].

Ряд авторов предполагает, что высокая летальность среди больных БА связана в том числе и с назначением высоких доз β2- агонистов, при этом, в качестве одной из причин приводящей к смертельным случаям может быть их непосредственное кардиотоксическое действие. Было показано, что происходило уменьшение продолжительность слабоамплитудных сигналов дистальной части комплекса QRS при введении агонистов β2- адренорецепторов [147].

В ряде экспериментов были получены результаты, показывающие, что после парентерального введения сальбутамола (0,5 мг) частота сердечных сокращений увеличивалась более чем на 20 сокращений, систолическое АД через полчаса после поступления в кровь препарата возросло практически на 20 мм рт ст. Было показано, что содержание в плазме крови общей креатинфосфокиназы (КФК) осталось практически на том же уровне, в то время как МВ - фракция через 25-30 минут после введения сальбутамола достоверно увеличивалась. Данное обстоятельство

21

показывает высокий кардиотоксический эффект β2-агонистов короткого действия [96].

J.Maconochie et al. (1994) показал, что сальбутамол вызывает дозозависимое уменьшение количество ионов К+ в плазме крови, а также изменение содержания глюкозы. Однако не было доказано влияние дозы лекарственного препарата на концентрацию уровня магния и жирных в крови кислот, а также АД. Было выявлена тахифилаксия по отношению к тремору, а также уровню глюкозы крови [20,110,114,130]. В то же время ряд авторов, при длительном ингалировании β2-агониста в суточной дозировке не превышающей 84 мкг [132].

Использование β2-агонистов в течение длительного времени может оказывать более негативное влияние на миокард, чем их прерывистый прием. По мнению C.Metayer et al. (1995) достаточно продолжительное по времени использование β2- адреномиметиков может привести к развитию у пациента с БА дилатационной кардиомиопатии.

На степень неблагоприятного воздействия на сердечнососудистую систему действия также могут оказывать и способы поступления в организм лекарственного препарата. Было показано, что ингаляции сальбутамола с помощью небулайзера у пациентов с БА оказывали значительно более сильное проаритмогенное действие, по сравнению с дозирующим ингалятором

[104].

Действие β2-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему может изменяться в зависимости от концентрации эндогенных катехоламинов в крови. При наличии изначально сниженного уровня катехоламинов в плазме крови формотерол и сальметерол оказывают практически одинаковый стимулирующий эффект на β2 -адренорецепторы, в то время как при наличии высокого уровня катехоламинов данные лекарственные препараты оказывают достаточно выраженное β-блокирующее действие

[112].

Ингаляции β2-адреномиметиков как правило достаточно эффективны при купировании симптомов бронхиальной обструкции, однако контроль содержания ионов К в плазме крови и нарушений сердечного ритма и проводимости у пациентов, которые входят в группу риска (имеют в анамнезе сердечно-

22

сосудистые заболевания), говорит о том, что у данной группы больных нельзя не учитывать их индивидуальную чувствитель-

ность [92,100, 133].

Ещѐ одной немаловажной особенностью негативного влияния β2-адреномиметиков на микроциркуляцию в малом круге кровообращения. является возникновение вентиляционноперфузионного дисбаланса, который усугубляет уже имеющиеся гиперкапнию и гипоксия. Так, при ингаляции β2-агониста короткого действия – сальбутамола через небулайзер было замечено достоверное снижение парциального давления кислорода в артериальной крови у пациентов младшей возрастной группы с ост-

рым бронхиолитом [149]. S.Charoenratanakul et al. (1990) пока-

зал, что, ингаляция сальбутамола вызывала достоверное уменьшение рО2 крови у больных ХОБЛ, и только спустя 30-40 мин после ингаляции β2-адреномиметика рО2 возвращалось к исходному уровню [97].

Одним из возможных механизмов патогенеза проаритмогенного действия β2-агонистов является снижение уровня К+ в крови. Уровень инсулина и альдостерона в плазме крови, а также состояние функции почек также оказывают влияние на концентрацию ионов К+ в крови. Образование циклических монофосфатов способствует активации натрий-калиевого насоса, что способствует активному «закачиванию» ионов К+ в миофибриллы. Таким образом, количество калия в организме человека практически не изменяется, так как практически отсутствует повышенное выведение калия с мочой и калом. Увеличение количества ионов К+ в сыворотке крови способствует гиперполяризации клеточных мембран. Ряд авторов полагает, что данное обстоятельство и объясняет повышение частоты жизнеопасных сердечных аритмий у пациентов с острым инфарктом миокарда, уровень К+ у которых снижается в результате ответа на возрастание концентрации катехоламинов в крови.

Прослеживается достаточно четкая связь между частым использованием ингаляционных β-адреномиметиков и смертностью от БА. Было показано, что увеличение количества летальных исходов при БА связано с частым использованием β2- агонистов короткого действия [119]. При этом, количество летальных исходов было достоверно выше у пациентов с БА, ис-

23

пользующих фенотерол, чем среди пациентов ингалирующих другие β2-агонистов короткого действия. Количество летальных исходов резко возрастало при применении в течении месяца более 1,5 баллончиков фенотерола, содержащего по 20 тыс. мкг препарата. Было показано, что риск смертельного исхода выше в два раза среди пациентов с БА, которые ингалировали в течение месяца на один баллончик β2-агониста больше.

β2-агонисты могут потенциировать кардиотоксический эффект иных лекарственных средств. Так, в эксперименте на животных было продемонстрировано, что введение симпатомиметика (тербуталина) несколько усиливало проаритмогенный эффект сердечных гликозидов [139]. А при применении галотана был выявлено повышение проаритмогенного потенциала самих симпатомиметиков [56].

Высказывается мнение, что сердечные гликозиды часто оказывают проаритмогенный эффект у больных обструктивными заболеваниями легких. Было доказано, что токсическое влияние препаратов данной группы в условиях гипоксемии и гиперкапнии возрастает более чем на 20%. У больных имеющих хроническое легочное сердце при средней степени дыхательной недостаточности симптомы дигиталисной интоксикации выявляются достоверно чаще, чем при аналогичной степени декомпенсации у больных имеющих приобретенные пороки сердца. Сердечные гликозиды могут провоцировать практически все виды нарушений сердечного ритма и проводимости, а также их комбинации, поэтому проявление многих видов аритмий сердца при лечении гликозидами нужно считать признаком их токсического воздействия. Однако аритмии у больных, имеющих обструктивные заболевания легких, нельзя считать исключительно в качестве специфического проявления дигиталисной интоксикации, так как аналогичные нарушения сердечного ритма могут быть обнаружены и у больных, которым не были назначены данные лекарственные препараты [16].

Другой группой препаратов, которые оказывают довольно значительный проаритмогенный эффект, считаются метилксантины [127]. Исследования, проведенные на животных показали, что парентеральное введение эуфиллина уменьшает порог возникновения фибрилляции желудочков (ФЖ), что может усугу-

24

биться гипоксемией и дыхательным ацидозом. В ряде исследований было установлено, что эуфиллин может увеличивать ЧСС, а также провоцировать возникновение суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол. Так, при одноразовом введении эуфиллина 16 пациентам с БА происходило ухудшило течение уже имеющихся нарушений сердечного ритма, но в тоже время не вызвало их у больных, имеющих нормальную ЧСС. Рядом авторов высказывается мнение о взаимосвязи многофокусной предсердной тахикардии у пациентов с обструктивными заболеваниями легких и приема эуфиллина. По их данным, отмена эуфиллина у 16 пациентов с предсердной многофокусной тахикардией привела к исчезновению нарушения сердечного ритма и восстановлению нормального синусового ритма практически у всех пациентов. При возобновлении в/в введения препарата у 5 больных произошел рецидив тахикардии, хотя метаболические и клинические параметры оставались не измененными [16,23].

Высказывается мнение, что в терапевтических концентрациях парентеральное введение эуфиллина не увеличивает риск возникновения нарушений сердечного ритма и проводимости, особенно при его в/в введении. Поскольку терапевтический диапазон концентрации в крови его довольно незначительный (примерно 10-20мкг/мл), то рекомендуется его достаточно медленное в/в введение, что позволит исключить транзиторные пики концентрации данного препарата в крови. Уровень эуфиллина в плазме крови более 35мкг/мл связывают с возникновением угрожающих жизни аритмий. В настоящее время в клинической практике используется ряд лекарственных препаратов из данной группы с различным содержанием и скоростью выведения препарата. Когда концентрация теофиллина в плазме крови значительно превышает 20 мг/л, то частота предсердных и желудочковых нарушений сердечного ритма увеличивается. Показано, что нарушения сердечного ритма, вызванные пероральным приемом теофиллина, могут возникать даже, если концентрация препарата в плазме не превышает среднетерапевтическую, а многофокусная предсердная тахикардия, которая развивается при его передозировках, может приводить к внезапной смерти [90].

При наличии в анамнезе нарушений сердечного ритма и проводимости считается более целесообразным поддерживать более

25

низкий уровень эуфиллина в сыворотке крови - не более 10-15 мкг/мл [16]. Наиболее частыми клиническими признаками теофиллиновой интоксикации являются расстройства желудочнокишечного тракта, а также синусовая тахикардия и суправентрикулярные нарушения ритма [163]. По некоторым данным, при пероральном приеме аминофиллин оказывал проаритмогенное и хронотропное действие, однако авторами не было выявлено влияния на степень тяжести уже имеющихся нарушений сердечного ритма [136].

Лекарственные препараты данной группы блокируют ряд ферментов, которые отвечают за разрушение циклических мононуклеотидов, что приводит к накоплению ц-АМФ. Избыток циклического аденозин-монофосфата резко увеличивает работу сердечной мышцы. На фоне теофиллинов может возникнуть относительная ишемия миокарда даже при отсутствии подверженных атеросклерозу коронарных сосудах.

Также высказываются предположения, что нарушения сердечного ритма и проводимости могут провоцировать разнообразные ингредиенты, которые входят в состав большинства ингаляционных препаратов. Одним из таких компонентов, наиболее часто встречающихся в ингаляторах, являются фтористые углеводороды (фреоны). Считается, что они практически не токсичны. Однако, в настоящее время высказываются определенные сомнения, что данные вещества не оказывают негативного влияния на здоровье пациентов, использующих ингаляторы. Так , было доказано, что фреоны уменьшают сократительную способность сердечной мышцы, а также изменяют проведение по миокарду. Патогенетическим механизмом является повышение чувствительности миокарда к проаритмогенному действию катехоламинов, в частности, адреналина [102].

Практически здоровые люди также могут иметь повышенную чувствительность даже к незначительной концентрации фтористых углеводородов. F.Speizer et al. (1975) сообщили о высокой встречаемости нарушений сердечного ритма среди пациентов, которые часто используют аэрозоли фтористых углеводородов для заморозки биоптатов. На ЭКГ данных пациентов были зарегистрированы как предсердные, так и желудочковые ЭС, а также пароксизмы фибрилляции предсердий.

26

Чрезмерно частое использование этих аэрозолей, содержащих фтористые углеводороды, особенно среди пациентов, находящихся в состоянии глубокой гипоксии, может повышать вероятность развития различных нарушений сердечного ритма. Если в данной ситуации еще имеются показания к назначению симпатомиметиков и метилксантинов, то риск возникновения опасных для жизни аритмий сердца значительно возрастает. Однако, ряд авторов высказывает мнение, что опасность проаритмического действия, оказываемого фтористыми углеводородами в настоящее время значительно преувеличена. Так, рядом исследователей не было выявлено различий при сравнении эффектов β2- агонистов, где в качестве газа использовался флюорокарбон, с β2-агонистами без пропеллента [101].

Холинолитики на данный момент являются одними из самых широко используемых лекарственных средств при лечении хронических обструктивных заболеваний легких. Данные препараты обладают собственным бронходилатирующим эффектом и могут использоваться как в сочетании с другими бронхолитиками (в частности для потенцирования действия ингаляционных симпатомиметиков), так и без комбинаций с другими препаратами. Основным механизмом действия препаратов данной группы является угнетение тонуса парасимпатической нервной системы, вследствие чего они могут вызывать синусовую тахикардию и способствовать развитию нарушений сердечного ритма и проводимости. Данное неблагоприятное влияние холинолитиков на сердечно-сосудистую систему может потенциироваться эффектом иных бронхолитических препаратов [16].

27

ГЛАВА 3. БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА

Отмечается высокое значение возрастного фактора в возникновении нарушений сердечного ритма и проводимости при хронических обструктивных заболеваниях лѐгких. Рядом авторов было обнаружено, что средний возраст пациентов с БА, у которых зарегистрированы нарушения ритма сердца, составил 40 лет, тогда как средний возраст больных аналогичной группы без аритмии – 24 года [118]. D. Sideris et al. (1975), обследовав около 100 больных с обструктивными заболеваниями и дыхательной недостаточностью, также выявил, что частота желудочковых нарушений сердечного ритма находилась в прямой зависимости от возраста обследуемых. Такую взаимосвязь объясняют возможностью сочетания хронических обструктивных заболеваний легких с ишемической болезнью сердца [13,50]. Однако, в настоящее время, все же нет убедительных данных именно о ведущей роли ИБС в возникновении нарушений сердечного ритма и проводимости у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких. В литературе встречаются диаметрально противоположные мнения о влиянии БА на сопутствующую ИБС. Так по данным И.А. Синопальникова и др. (1991), в период обострения БА был отмечен регресс как клинических, так и ЭКГ - признаков сопутствующей ИБС, а после купирования легочного процесса отмечается возврат симптомов ИБС и отчетливо чаще регистрируются эпизоды преходящей ишемии миокарда и нарушений сердечного ритма. При обследовании 47 больных авторами была отмечена ваготония в период обострения БА достоверным повышением внутриклеточной циклической ГМФ (ц-ГМФ), чем и объясняли выявленную закономерность [12]. Одновременно авторы отметили усугубление блокады β-адренорецепторного аппарата, о чем свидетельствовало снижение ц-АМФ. При достижении ремиссии БА, все указанные выше сдвиги характеризовались прямо противоположной динамикой, т.е. повышением симпатической активности и снижением выраженности ваготонии. Вследствие этого, авторами было высказано предположение, что ваготония и усугубление функциональной блокады β- адренорецепторного аппарата, в том числе и сердца, ведет к улучшению коронарной перфузии и снижению потребности

28

миокарда к кислороду, предотвращает желудочковые эктопические аритмии, в т.ч. желудочковые тахикардии [55]. Подтверждением этого тезиса может служить предположение, что у некоторых больных, страдающих БА, имеется врожденная или приобретенная функциональная блокада β - адренорецепторов, в том числе в сердце, что обеспечивает снижение потребности миокарда в кислороде, в связи с чем происходит нивелирование симптомов ИБС, включая нарушения сердечного ритма при обострении БА [12].

Однако, данное утверждение среди большинства других авторов не находит подтверждения. Высказывается мнение, что измененные вследствие атеросклероза коронарные артерии не всегда адекватно расширяются в ответ на гипоксемию, гиперкапнию, нарушения кислотно-щелочного равновесия. Возникшая в результате этого ишемия миокарда может привести к развитию серьѐзных нарушений сердечного ритма, вплоть до летального исхода [16]. В одном из исследований, проведенном J.I. Steel с соавт. (1988) были обнаружены выраженные изменения коронарных артерий у всех больных, умерших от хронических обструктивных заболеваний легких, тогда как клинические и ЭКГ - признаки ИБС имелись только у 50% пациентов. Среди пациентов с обструктивными заболеваниями легких развитие ишемии миокарда, вплоть до развития летальных аритмий, протекает более тяжело и чаще, чем без сопутствующей обструкции [22]. ИБС у больных БА чаще, чем в основной популяции, протекает обычно в виде безболевых форм и составляет более 60% [40]. По данным А.Л. Верткина (1992) безболевая ишемия миокарда (БИМ) встречается в 3-4 раза чаще, чем болевые формы ИБС, а диагностика этих вариантов течения вызывает определенные трудности, тогда как общая смертность при БИМ составляет 1,5- 2% [12,13,44]. Так, в одном из исследований, проведенным О.И.Клочковым (1993) было показано, что смертность больных ХОЗЛ и БА в старших возрастных группах в 75% случаев наступает от заболеваний, которые не связаны с бронхолегочным процессом или его осложнениями, а в ряде экстрапульмональных причин смерти этой категории пациентов наибольший удельный вес составила ИБС.

29