5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Колосов_В_П_,_Добрых_В_А_,_Одиреев_А_Н_,_Луценко_М_Т_Диспергационный

стой бронхов, снизилась секреция, произошло ограничение распространенности воспаления. Однако между группами на различных сроках наблюдения сохранялись статистически значимые различия в выраженности эндобронхита. Во 2- й группе средние значения ИАЭ оставались высокими в сравнении с показателями в 1-й группе как после 12 недель терапии, так и к завершению наблюдения. Статистически достоверная регрессия визуально определяемых признаков воспаления слизистой оболочки бронхов произошла и у больных тяжелой астмой, хотя эндоскопическая картина у них нормализовалась гораздо в меньшей степени, чем у пациентов с астмой средней тяжести. Отличия в эндоскопической картине у 7 (35%) пациентов 3-й группы выражались в более высокой интенсивности и значительной распространенности воспаления, основным признаком которого была сохраняющаяся гиперсекреция вязким слизистым и сли- зисто-гнойным секретом преимущественно на уровне дистальных бронхов.

Регрессия эндоскопических симптомов эндобронхита сочеталась с изменением цитологического состава БАЛЖ (табл. 61). В работе Л.И. Волковой, Д.В. Капитановой (2008) показана высокая информативность мониторинга показателей клеточного состава мокроты в оценке эффективности противовоспалительной терапии БА. В нашем исследовании характерным признаком для части пациентов с тяжелой астмой являлась низкая динамика снижения содержания нейтрофильных лейкоцитов в БАЛЖ.

Так, положительные изменения произошли у больных в 1-й и 2-й группах, где достоверно снизилось процентное содержание эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов, отражающих активность воспаления в дыхательных путях, однако при этом у больных во 2-й группе средние значения количества эозинофилов и нейтрофилов в БАЛЖ к 48-й неделе оставались более высокими, чем у пациентов с легким течением астмы. На этом фоне у больных БА в 1-й и 2-й группах произошло вполне закономерное увеличение содержания в БАЛЖ альвеолярных макрофагов и снижение лимфоцитоза. Совершенно иная картина наблюдалась в группе больных тяжелой БА. У них к завершению наблюдения достоверно снизилось только процентное содержание эозинофилов, а количество нейтрофильных лейкоцитов оставалось высоким и у разных больных колебалось в широких пределах.

Таким образом, произошедшие за 48 недель базисной терапии изменения эндоскопической картины и клеточного состава БАЛЖ свидетельствуют о снижении активности воспалительного процесса в бронхах преимущественно у больных с легким и среднетяжелым течением БА. У трети пациентов с тяжелой

астмой сохранялось подтвержденное эндоскопически активное воспаление и повышенное содержание в БАЛЖ нейтрофильных лейкоцитов. В работе D.E. Shaw et al. (2007) показано, что если эозинофильное воспаление в большей степени влияет на вариабельность показателей ПОС и бронхиальной гиперреактивности, то нейтрофилы вносят вклад в развитие необратимой обструкции дыхательных путей. Такое действие нейтрофилов объяснимо, поскольку они способны секретировать значительное число провоспалительных факторов, включая цитокины, протеазы и активные формы кислорода, что приводит к гиперсекреции

иповреждению стенок бронхов. Полученные авторами результаты свидетельствуют в пользу обнаруженных ранее данных об участии нейтрофилов в патогенезе тяжелой БА – фенотипе, который ассоциирован со стойкой обструкцией бронхов.

Вдругих исследованиях авторы подчеркивают предикторное значение повышения содержания эозинофилов в индуцированной мокроте для БА, в то время как количество нейтрофилов считают более характерным для ХОБЛ. Так, в исследовании G. Di Lorenzo et al. (2008) установлены определенные различия в характере воспаления в дыхательных путях у больных ХОБЛ и БА с наличием необратимой бронхиальной обструкции. У пациентов с астмой по сравнению с больными ХОБЛ в индуцированной мокроте наблюдалось более высокое содержание эозинофильного катионного белка, большее количество эозинофилов

именьшее – нейтрофилов.

Вполне вероятно, что в нашем исследовании препятствием к достижению хорошего результата противовоспалительной терапии стали изначально высокая активность воспаления слизистой оболочки бронхов, тяжелое ремоделирование структуры дыхательных путей, выраженные нарушения в мукоцилиарной системе. Может быть, для более существенной динамики регрессии этих процессов было недостаточно стандартных доз базисных препаратов или они не в полной мере поступали в мелкие бронхи. Возможно, имело место и сочетание этих факторов.

При проведении анализа основных показателей вязкоэластических свойств секрета бронхов в исследуемых группах в процессе терапии нами выявлены следующие закономерности (табл. 62).

У больных тяжелой астмой не было достоверной положительной динамики и со стороны основных показателей вязкоэластических свойств секрета бронхов, у них имелась лишь тенденция к уменьшению вязкости секрета на протяжении всего периода наблюдения. Вместе с тем у пациентов с легким и среднетяжелым течением астмы произошли более значительные изменения как

показателей вязкоэластических свойств секрета, так и параметров, характеризующих физическую однородность секрета, что свидетельствует о положительных качественных изменениях физических свойств трахеобронхального секрета вследствие приобретения большей однородности внутренней структуры и снижении его вязкости.

Таблица 62

Динамика средних значений показателей вязкоэластических свойств секрета бронхов в группах больных БА в процессе 12 и 48 недель терапии

При анализе параметров бронхобиопсии после проведенного курса противовоспалительной базисной терапии в выборке 92 больных БА, полностью обследованных в течение 48 недель, у 64 (70%) отмечалось снижение активности воспалительного процесса, проявлявшееся уменьшением или полным отсутствием отека соединительной ткани и клеточной инфильтрации, уменьшением обусловленного отеком утолщения базальной мембраны, нормализацией деятельности железистого аппарата подслизистого слоя и заметным снижением количества бокаловидных клеток. В работе C. Ward et al. (2002) установлено, что только при длительном постоянном использовании ИГКС (в течение 48 недель) происходит достоверное уменьшение толщины базальной мембраны и максимальное снижение интенсивности проявлений воспалительного процесса в слизистой оболочке бронхов и связанных с ним бронхиальной гиперреактивности и процессов ремоделирования.

Внашем исследовании у 17 (70%) из 24 больных с легким течением БА и

у20 (42%) из 48 пациентов с астмой средней тяжести эпителий частично восстановил свою структуру и на некоторых участках биоптатов приобрел черты ближе к цилиндрическому, стали встречаться зоны с наличием реснитчатой каймы. Вместе с тем таких выраженных положительных изменений у больных тяжелой астмой не наблюдалось (табл. 63).

Таблица 63

Характеристика динамики средних значений морфометрических показателей бронхобиоптатов в группах больных

с различной тяжестью БА исходно и через 48 недель терапии

Таким образом, тяжесть течения астмы оказывала значительное влияние на темпы снижения интенсивности воспаления в дыхательных путях и регенераторную способность эпителиального покрова слизистой оболочки бронхов.

В работах других авторов можно найти подтвержение этому суждению. Исследования Т.Р. Дулиной и М.В. Самсоновой (2007) указывают, что у детей с астмой средней тяжести даже в период ремиссии заболевания в индуцированной мокроте и БАЛЖ обнаруживается высокое процентное содержание эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов, а в биоптатах бронхов сохраняется утолщение базальной мембраны и нарушение соотношения реснитчатых и бокаловидных клеток в пользу последних. Наблюдения Г.И. Непомнящих и соавт. (2007) продемонстрировали, что у больных БА, получающих стандартную медикаментозную терапию, медленная и не всегда отчетливая положительная динамика индукции регенераторных реакций эпителия бронхов может наступать в сроки только от 1,5 до 2 месяцев от начала лечения, выражается она в частичном восстановлении целостности эпителиального покрова преимущественно за счет плоскоклеточной метаплазии. Более отчетливая и быстрая позитивная динамика имела место при формировании в стенке бронхов лимфоидных агрегатов, а минимальная динамика наблюдалась при выраженных атрофическисклеротических изменениях слизистой оболочки бронхов.

Отдельно характеризуя функциональное состояние мерцательного эпителия у обследованных пациентов после 48 недель терапии, следует отметить достоверное увеличение средних значений частоты биения обнаруженных на поверхности биоптатов ресничек в большей степени в 1-й (с 5,45 0,38 до

7,23 0,25 Гц; р 0,001) и во 2-й (с 3,52 0,17 до 5,03 0,62 Гц; р 0,05) группах. У

этих больных сохранялась динамическая гетерогенность биения, но колебания ресничек носили ритмичный и стабильный по силе характер. В группе больных

тяжелой БА частота биения ресничек мерцательного эпителия увеличилась недостоверно (с 2,43 0,21 до 3,13 0,25 Гц; р>0,05). В большинстве случаев у пациентов в 3-й группе сохранялся асинхронизм мерцания ресничек и динамическая гетерогенность. Таким образом, восстановление цилиарной активности у больных тяжелой БА даже после 48 недель лечения происходит наименее активно, что обусловлено персистированием хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке бронхов, дискринией и повышением вязкости трахеобронхиального секрета.

В заключение следует особо отметить, что, несмотря на спланированную регулярную терапию, совокупность выраженных патофизиологических и морфологических нарушений в дыхательных путях у части больных БА даже после 48 недель лечения не позволила в достаточной мере нормализовать или значительно улучшить функционирование МЦК. Так, в общей совокупности больных БА после 48 недель лечения количество пациентов с показателями МЦК в пределах нормальных значений (отсутствием МЦН) увеличилось с 14 до 25 ( 2=3,93; р<0,05), число больных с МЦН I степени повысилось с 20 до 33 ( 2=4,47; р<0,05), значительно снизилось количество пациентов с МЦН II степени – с 38 до 21 ( 2=7,21; р<0,01). Вместе с тем число больных с МЦН III степени уменьшилось с 20 только до 13 ( 2=1,80; р>0,05), что свидетельствует о недостаточной обратимости у пациентов данной категории изначально низкого МЦК в ответ на длительную базисную терапию.

3.4. Роль мукоцилиарной недостаточности в контроле течения бронхиальной астмы

При динамическом наблюдении за больными БА установлены определенные различия ответа на стандартную базисную терапию в общей совокупности 92 полностью завершивших исследование пациентов.

В результате 48-недельного мониторинга были определены значительные различия ответа пациентов на стандартную базисную терапию по параметрам количества дневных и ночных симптомов астмы, потребности в препаратах для купирования приступов, вариабельности ПСВ. Проведена оценка эффективности противоастматической терапии в зависимости от степени тяжести заболевания (табл. 64).

Полный или частичный контроль над симптомами астмы был получен у 23 (96%) из 24 пациентов с исходно установленным легким течением БА, у 33 (69%) из 48 больных среднетяжелой астмой и только у 9 (45%) из 20 больных тяжелой БА. В итоге у 65 (71%) участников исследования установлена фарма-

котерапевтически контролируемая или частично контролируемая астма (группа А), у 27 (29%) больных течение болезни расценено как неконтролируемое (группа В). Методом ретроспективного анализа у больных в указанных группах были зафиксированы статистически значимые отличия параметров исходных клинико-функциональных симптомов и зарегистрирована динамика их изменения в течение 48 недель терапии (табл. 65).

Таблица 64

Результаты базисной терапии больных с различной тяжестью течения БА

Таблица 65

Сравнительная характеристика значений основных клинико-функциональных показателей в группах больных в процессе 12 и 48 недель мониторирования

Примечание: здесь и далее * – р 0,05; ** – р 0,01; *** – р 0,001 – уровень значимости различий показателей между группами А и В на различных этапах наблюдения.

Установлено, что у больных группы А в течение всего периода наблюдения в основном сохранялась клиническая ремиссия БА. Показаний к госпитализации не возникало, поскольку для купирования легких и нечастых обострений коррекция лечения осуществлялась в амбулаторных условиях. Совершенно другой была картина течения заболевания у больных в группе В. Клинические

проявления астмы у этих пациентов появлялись гораздо чаще, обострения характеризовались как тяжелые и требовали лечения в условиях стационара, увеличения дозы ИГКС и подключения СГКС. У 7 (26%) больных этой группы оставалась потребность в постоянном приеме СГКС (средняя доза преднизолона по истечении 48 недель составила 5,2 0,3 мг/сут, начальная – 12,4 1,2 мг/сут), а у 14 (52%) пациентов, несмотря на использование высоких доз ИГКС, возникала необходимость в назначении коротких (7-14 дней) курсов СГКС в дозе, не превышающей 15 мг/сут преднизолона.

У больных в группе А к 12-й неделе наблюдения параметры ОФВ1 значительно увеличились в сравнении с исходными значениями, и на протяжении всего периода исследования были достоверно выше, чем у пациентов в группе В. Такая динамика восстановления бронхиальной проходимости отмечалась на фоне частичной регрессии признаков воспаления слизистой бронхов и относительной нормализации цитологического состава БАЛЖ (табл. 66).

Таблица 66

Динамика изменения средних значений параметров активности эндобронхита и некоторых показателей цитологического состава БАЛЖ в группах больных БА через 12 и 48 недель терапии

К завершению наблюдения у 30 (46%) больных группы А была достигнута полная ликвидация признаков обострения эндобронхита, у 28 (43%) пациентов отмечалась существенная положительная динамика с сохранением остаточных явлений обострения воспалительного процесса, и только у 7 (11%) больных изменений в эндоскопической картине не получено (табл. 66).

В то же время у 8 (30%) пациентов группы В выявлялись признаки обострения воспалительного процесса, частичная регрессия воспаления отмечена у 17 (63%) больных, а у 2 (7%) наблюдалась отрицательная динамика. У 19 (70%)

больных в этой группе содержание эозинофилов и нейтрофилов в БАЛЖ к 48-й неделе оставалось значительно более высоким, чем у пациентов в группе А.

Неконтролируемое течение астмы требовало дополнительного назначения муколитических, мукорегулирующих препаратов и лечебных бронхоскопий, поскольку у 19 (70%) больных группы В сохранялись клинические признаки МЦН (хрипы при аускультации, непродуктивный кашель, выделение вязкой мокроты). Анализ результатов пульмоносцинтиграфии выявил отличия показателей МЦК, качественных и количественных параметров изображения легких между группами А и В на различных этапах наблюдения (табл. 67).

Таблица 67

Характеристика динамики изменения функциональных параметров мукоцилиарной системы в группах больных БА через 48 недель терапии

В сравнении с группой А у пациентов в группе В исходно установлено преобладание содержания радиофармпрепарата в центральной зоне легких и снижение его поступления в периферические отделы дыхательных путей, что свидетельствует о наличии более тяжелой бронхиальной обструкции. При этом для 25 (92,5%) больных группы В в основном была характерна II и III степени НРРА, в то время как в группе А ни в одном случае III степени НРРА не установлено. У них, по мере снижения интенсивности симптомов астмы и улучшения клинико-функциональных показателей, уменьшалась выраженность признаков неравномерного распределения радиоактивного аэрозоля в дыхательных путях, что проявлялось появлением более отчетливых контуров границ легких и относительно гомогенным отложением радиофармпрепарата, у 20 (31%) больных установлена I степень НРРА. Кроме того, у пациентов в группе А с высокой степенью достоверности (р<0,01) по отношению к исходным показателям повысились темпы МЦК (табл. 67).

К завершению наблюдения между больными в группах сохранялись достоверно значимые различия практически по всем показателям, в той или иной мере характеризующим деятельность мукоцилиарной системы (табл. 68).

Таблица 68

Сравнительная характеристика средних значений показателей, характеризующих деятельность мукоцилиарной системы

в группах больных БА с различным ответом на 48-недельную терапию

Примечание: * – р 0,05; ** – р 0,01; *** – р 0,001 – уровни значимости различий показателей между 1-й и 2-й группами на различных этапах наблюдения; р1 – уровень значимости различий исходных показателей и через 48 недель терапии в группе А; р2 – уровень значимости различий исходных показателей и через 48 недель терапии в группе В.

Наиболее существенные сдвиги среди рассматриваемых параметров мукоцилиарной системы произошли в активизации цилиарной активности мерцательного эпителия бронхов. У больных в группе В наряду с отсутствием значимой динамики морфологических изменений, сохранялись выраженные нарушения цилиарной активности мерцательного эпителия и оставались довольно высокими параметры вязкоэластичности секрета бронхов (табл. 68).

При этом показатели МЦК у больных с неконтролируемым течением астмы, хотя и достоверно повысились в сравнении с исходными параметрами (табл. 67), но были гораздо ниже, чем у больных в группе А, что указывало на недостаточную обратимость МЦК под действием стандартной базисной терапии (табл. 69). Так, в группе А при завершении наблюдения доля пациентов с сохраняющимися признаками МЦН составляла 66%, в то время как МЦН в группе В определялась у 89% больных (χ2=4,98; р<0,05). Оценочный риск (А. Петри, К. Сэбин, 2003) развития неконтролируемой БА в выборке пациентов с наличием МЦН равнялся 0,36, в выборке больных с отсутствием МЦН – 0,12. Таким образом, оценочный относительный риск формирования неконтролируемой астмы, связанный с МЦН, составил 3,0 (другими словами, вероятность развития неконтролируемой астмы у пациентов, течение болезни которых подвержено влиянию МЦН, втрое выше, чем у пациентов с отсутствием МЦН). При этом выраженность проявлений МЦН у больных с неконтролируемой БА оставалась более высокой (табл. 69).

Таблица 69

Характер обратимости МЦН у больных БА с различным ответом на 48-недельную терапию (количество больных в абс. значениях и %)

Примечание: * – р 0,05; ** – р 0,001 – уровни значимости различий показателей между группами А и В на различных этапах наблюдения.

Действительно, если в группе А завершению наблюдения МЦН III и II степеней сохранялась только у 18 (28%) больных, то в группе В – уже у 16 (59%) ( 2=8,15; р<0,01). При этом относительный риск формирования неконтролируемой БА у пациентов с наличием МЦН III и II степеней составил 2,61, а у больных с МЦН I степени – только 0,75. Таким образом, среди пациентов с наличием МЦН, именно МЦН III и II степеней оказывала существенное влияние на исходы лечения. Атрибутивный риск развития неконтролируемой БА у пациентов с МЦН III и II степеней составил 0,62. Следовательно, у 60% больных с МЦН III и II степеней формирование неконтролируемой БА непосредственно связано с данным прогностическим фактором.

Врезультате дискриминантного анализа было установлено, что группы А

иВ изначально, с достоверностью 99% различались по интегральному показателю МЦК. На основании установленных закономерностей разработана модель прогнозирования предполагаемого уровня фармакотерапевтического контроля БА с использованием дискриминантного уравнения:

d = -0,651 × МЦК (% за 1 час),

где d – дискриминантная функция, граничное значение которой составляет (-17,52). Мы пришли к заключению, что при d менее (-17,52) можно прогнозировать фармакотерапевтически контролируемое или частично контролируемое течение БА, при d более (-17,52) – неконтролируемое течение астмы с вероятностью правильного прогноза 92,5%.

При дискриминантном анализе между указанными группами были установлены не менее значимые различия по исходным значениям параметров, взаимосвязанных с интегральным показателем МЦК. Для прогнозирования пред-