5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Колосов_В_П_,_Добрых_В_А_,_Одиреев_А_Н_,_Луценко_М_Т_Диспергационный

качественных (визуальных) и количественных параметров и признаков сцинтигрированных изображений легких, полученных с помощью гамма-камеры МВ 9100-9101/А (Венгрия) и комплекса системы обработки данных ПЭВМ IBM 486 DX2 сразу после ингаляции аэрозоля (первый этап) и через 1 час (второй этап). Степень «поглощения» радиофармпрепарата в интересующей области легких определяли на основании установленных величин соотношения среднего числа импульсов в ячейке матрицы над всем изображением к среднему числу импульсов в ячейке матрицы над рассматриваемой зоной.

Изучали количественные величины показателя распределения радиофармпрепарата в центральной области бронхолегочных структур (ПРИА-центр, %), соответственно 3-4-й генерации бронхиального дерева, и в периферических отделах (ПРИА-периферия, %). Использовали коэффициент распределения радиофармпрепарата в центральной и периферической области (КР РФП, усл. ед.), его рассчитывали по формуле (А.Б. Пирогов и соавт., 1999):

КР РФП (усл. ед.) = ПРИА-центр (%) ПРИА-периферия (%)

Степень негомогенности распределения радиоактивного аэрозоля (НРРА) устанавливали по изображениям на пульмоносцинтиграммах (А.Б. Пирогов и соавт., 2002). Выявленные особенности НРРА были подразделены на три степени: I – незначительное снижение сцинтиграфического изображения легких в пределах 20-25% его интенсивности, границы определяются отчетливо; II – умеренно выраженное снижение изображения интенсивности картины легких в пределах 26-50%, границы легких «сужены»; III – значительно выраженное поглощение изображения легких в пределах 51-75%, границы легких «сужены и размыты».

Статистический анализ проводили с помощью экспертной системы (Н.Н. Ульянычев, 1993) на основе стандартных методов вариационной статистики с оценкой достоверности различий по парному и непарному параметрическому (t) критерию Стьюдента. Для определения достоверности различий в случаях негауссовых распределений использовали непараметрические критерии Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни. Анализ распространенности признака в сравниваемых группах (частоты альтернативного распределения) проводили по критерию 2 К. Пирсона. Использовали корреляционный, регрессионный и дискриминантный анализы.

Все исследования проведены с учетом требований Хельсинской декларации (Рекомендации для врачей по биомедицинским исследованиям на людях,

2000 г.), нормативных документов Министерства здравоохранения и социального развития РФ (Федерального закона «Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан» от 22.07.93, стандарта отрасли ОСТ 42- 511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации» от 29.12.98) и одобрены комитетом по биомедицинской этике Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания Сибирского отделения РАМН (ДНЦ ФПД СО РАМН). У всех здоровых и больных лиц было получено информированное согласие на проводимые процедуры.

Исходное клинико-функциональное обследование пациентов осуществляли в период клинических проявлений астмы (вводный период наблюдения), в основном в условиях стационара. Под наблюдением находилось 265 больных БА в возрасте от 18 до 64 лет. Средний возраст пациентов – 38,4 1,9 лет, длительность заболевания – 11,5 1,7 лет.

Диагноз астмы был выставлен с учетом Международной классификации болезней ВОЗ Х пересмотра (1992), Глобальной стратегии по лечению и профилактике БА (2002-2009) и требований комиссии Номенклатурного комитета Всемирной организации по аллергии (2003). Учитывали характерный для заболевания анамнез, наличие типичных клинических симптомов, обратимости бронхиальной обструкции при пробе с бронхолитиками более 15%. Согласно классификации ВОЗ, учитывающей этиологический фактор БА (экзогенная, аллергическая и эндогенная, неаллергическая), исследуемая совокупность больных была представлена преимущественно смешанной формой (J 45.8) астмы. Для диагностики степени тяжести заболевания учитывали выраженность и количество дневных и ночных симптомов астмы, потребность в применении 2- агонистов, уровень снижения показателей бронхиальной проходимости и их вариабельность в течение суток. В качестве критериев фармакотерапевтического контроля астмы использовали три уровня: контролируемой, частично контролируемой и неконтролируемой БА. Все больные находились в фазе обострения астмы – фармакотерапевтически неконтролируемого течения заболевания на протяжении недели.

Исходно группы больных были разделены на группы в соответствии со степенью тяжести болезни. В 1-ю группу включены 85 (32%) пациентов с легким персистирующим течением астмы. Во 2-ю группу вошли 112 (42%) больных БА средней степени тяжести. Группу 3-ю представляли 68 (26%) пациентов с тяжелым течением заболевания.

Среди больных астмой преобладали женщины – 160 (60%), мужчин обследовано 105 (40%). В группах распределение больных по половому признаку было следующим: в 1-й – 26 (31%) мужчин и 59 (69%) женщин; во 2-й – 47 (42%) мужчин и 65 (58%) женщин; в 3-й – 30 (44%) мужчин, 38 женщин (56%). Средний возраст больных 1-й группы составил 25,2±1,5 лет. Статистически достоверного различия в возрасте среди больных 2-й и 3-й групп не выявлялось – 41,4±1,8 лет и 44,8±3,2 года (р>0,05). На момент обследования курили 43 (16%) больных, из них 29 (67%) мужчин и 14 (33%) женщин. В 1-й группе курили 20 человек (24% от числа больных в группе), во 2-й – 18 (16%),

в 3-й – 5 (7%).

Контрольную группу представляли 24 практически здоровых добровольца, средний возраст которых составил 34,5 2,0 года, из них 10 (42%) мужчин и 14 (58%) женщин. Из них курили трое (13%), в их числе 1 женщина. При отборе пациентов для контрольной группы пользовались следующими критериями: отсутствие жалоб со стороны легочной и сердечно-сосудистой систем, отсутствие легочных заболеваний в анамнезе, отсутствие физикальных данных, подтверждающих легочную или сердечно-сосудистую патологию, нормальные показатели спирографии, отсутствие изменений в легких по данным крупнокадровой флюорографии грудной клетки.

На наш взгляд, следует более подробно охарактеризовать больных БА с клинических позиций. Важно отметить, что до поступления в клинику большинство их получали различное патогенетическое лечение – ингаляционные (ИГКС) и системные (СГКС) кортикостероиды, кромоны, теофиллины, в сочетании с 2-агонистами короткого и длительного действия.

Изучение предшествующей терапии среди больных 1-й группы указывало на ее зачастую нерегулярный характер. Только 32 (38%) пациента для поддержания контроля над заболеванием регулярно использовали низкие дозы ИГКС, а 15 (18%) принимали ИГКС лишь в периоды обострения. Кромоны регулярно использовали 10 (12%) больных. Несмотря на имеющиеся рекомендации, противовоспалительные препараты для базисной терапии не принимали 23 (27%) больных, в том числе 14 (17%) пациентов пользовались только β2- агонистами короткого действия, в режиме «по потребности», 9 (10,5%) вообще не использовали лекарственные препараты, что было связано с индивидуальными особенностями пациентов, социальными причинами и низким комплайнсом. У 5 (6%) пациентов диагноз БА установлен впервые.

Во 2-й группе регулярная противовоспалительная терапия ИГКС использовалась у 98 (88%) больных, 12 (10,7%) пациентов принимали ИГКС только в периоды обострения болезни, ограничиваясь β2-агонистами или комбинированными β2-агонистами и холинолитиками (беродуал) для купирования симптомов астмы, а у 2 (2%) обследованных диагноз БА был установлен впервые.

В 3-й группе 14 (21%) больных были стероидозависимы и находились на поддерживающей дозе пероральных кортикостероидов, (средняя доза составила 7,25±0,34 мг в перерасчете на преднизолон). Длительная терапия ИГКС, β2-агонистами пролонгированного действия и ИГКС в сочетании с длительно действующими β2-агонистами использовалась у 63 (93%) больных тяжелой астмой, тем не менее 5 (7%) пациентов по различным причинам принимали ИГКС не постоянно.

При поступлении в стационар ведущими клиническими симптомами являлись приступы удушья, купирующиеся ингаляцией β2-агониста или комбинированного β2-агониста и холинолитика, кашель с отделением мокроты и одышка.

Приступы удушья с затрудненным выдохом беспокоили 247 пациентов (93%), при этом у 215 (81%) они возникали преимущественно в дневное время, у 32 (12%) превалировали ночные приступы. Состояние, описываемое как дыхательный дискомфорт, отмечали 18 (7%) человек (рис. 26).

Дневные приступы Ночные приступы Дыхательный дискомфорт

6,8%

12,1%

81,1%

Рис. 26. Характерные клинические симптомы, установленные у больных БА.

Для мониторирования пиковой скорости выдоха (ПСВ) использовали пикфлоуметр фирмы «Erich Jaeger» (Германия). Вариабельность ПСВ – важный диагностический признак стабильности и тяжести течения астмы. Суточные колебания ПСВ рассчитывали по формуле:

При правильно подобранной терапии суточные колебания не должны превышать 20%. Вариабельность ПСВ более 20% считали ненормальной.

В исследуемых группах средние значения количества дневных и ночных приступов удушья, потребности в 2-агонистах для их купирования и вариабельности ПСВ были представлены следующим образом (табл. 24).

Таблица 24

Количество дневных и ночных приступов удушья, потребность в препаратах для купирования симптомов и вариабельность ПСВ

Примечание: здесь и далее р – уровень значимости различий показателей по отношению к здоровым лицам; р1 – уровень значимости различий между 1-й и 2-й группами, р2 –между 1-й и 3-й группами, р3 – между 2-й и 3-й группами.

Помимо приступов удушья, 237 (89%) больных беспокоил кашель. Из них у 215 (91%) пациентов кашель был умеренной интенсивности, у 22 (9%) интенсивность кашля носила выраженный характер, который в наибольшей степени (р<0,01) был зафиксирован в группе больных с тяжелой астмой. На кашель с выделением мокроты жаловались 215 (91%) пациентов, в большинстве (р<0,01) это были больные тяжелой и среднетяжелой астмой. У 155 больных (59%) отделялась слизистая мокрота, и если такой характер мокроты преобладал у больных во всех исследуемых группах (р>0,05), то слизисто-гнойные и гнойные выделения из дыхательных путей были более характерны (р<0,01) для пациентов с тяжелой БА. Только у 22 (9%) обследованных отмечены жалобы на сухой кашель. На одышку различной интенсивности предъявляли жалобы 254 (96%) больных. Выраженность одышки зависела, главным образом, от тяжести обострения и течения астмы.

Вентиляционная функция легких оценивалась по данным кривой «потокобъем» форсированного выдоха.

При оценке средних параметров, характеризующих объемы легких, у больных с легким течением БА достоверного снижения ЖЕЛ и ФЖЕЛ в сравнении с показателями здоровых лиц не установлено (табл. 25).

Таблица 25

Показатели функции внешнего дыхания у больных БА и здоровых лиц (в % от должных величин)

Не отличались от значений, зафиксированных у здоровых лиц, и средние показатели интегрального индикатора обструкции дыхательных путей – ОФВ1. Вместе с тем уже у пациентов с легким течением астмы установлено достоверное снижение параметров, характеризующих бронхиальную проходимость на уровне крупных, средних, а особенно мелких бронхов.

У больных среднетяжелой и тяжелой астмой показатели вентиляционной функции легких были значительно снижены в сравнении со здоровыми лицами. Хотя достоверное нарастание бронхиальной обструкции отмечалось уже при переходе от легкой тяжести БА к средней, наиболее выраженное снижение функциональных параметров бронхиальной проходимости наблюдалось у больных во 2-й и 3-й и группах. У последних зафиксировано более выраженное снижение показателей бронхиальной проходимости, по всей видимости, обусловленное тяжелыми воспалительными и морфологическими изменениями в

Так, у 216 (82%) больных установлена реакция на фенотерол, у 186 (70%)

– на ипратропиума бромид. Преобладало число случаев с положительным бронходилатационным ответом на адреномиметик ( 2=9,3; р<0,01). В 1-й группе положительная реакция на фенотерол получена у 56 (66%) обследованных – большинства больных данной группы ( 2=17,2; р<0,001), на ингаляцию ипратропиума бромида – у 51 (60%) пациента ( 2=6,8; р<0,01). Во 2-й группе положительная реакция на фенотерол была выявлена у 92 (82%) пациентов ( 2=92,6; р<0,001), а на ингаляцию ипратропиума бромида получено 67 (60%) положительных проб ( 2=8,6; р<0,01). В третьей группе у всех 68 (100%) больных пробы на фенотерол и ипратропиум бромид были положительными. Обращает на себя внимание снижение медиаторной функции холинореактивных структур бронхиальной стенки по мере нарастания тяжести заболевания, что выражалось в уменьшении интенсивности дилатационной реакции дистальных бронхов на ингаляцию ипратропиума бромида у больных с тяжелым течением астмы, при этом прирост показателей в пробах с фенотеролом увеличивался с нарастанием степени тяжести БА. Таким образом, во всех группах наибольшая величина прироста скоростных показателей форсированного выдоха была получена в пробе с фенотеролом с максимальной величиной на уровне мелких бронхов. Сохранение бронходилатационной реакции в ответ на β2-адренергический стимул при среднетяжелой и тяжелой астме свидетельствует, что, наряду с процессами ремоделирования бронхиальной стенки, в большей степени характерными для ХОБЛ и связанными со структурной перестройкой, сохраняется мощный сократительный потенциал гладкой мускулатуры.

Таким образом, представленные клинические данные свидетельствуют, что по мере прогрессирования тяжести течения заболевания нарастает выраженность симптомов астмы и проявлений бронхообструктивных нарушений, зачастую принимающих частично необратимый характер. Вполне логичным было бы предположить, что такая ситуация может возникать вследствие взаимодействия воспалительных и морфофункциональных реакций, участвующих в ремоделировании стенки дыхательных путей и являющихся одной из причин снижения фармакотерапевтического контроля и развития обострения заболевания. И не последнее место в этом сложном сочетании патологических процессов могут занимать, на наш взгляд, нарушения деятельности мукоцилиарной системы.

Действительно, выполненная нами оценка картины «поведения» ингалированного радиофармпрепарата в различных зонах легких позволила выявить некоторые особенности характера распределения и элиминации аэрозоля у больных БА.

Прежде всего представленные количественные параметры результатов пульмоносцинтиграции у пациентов с астмой в фазе клинического обострения болезни свидетельствуют о значительном снижении у них поступления аэрозоля в просвет бронхиальной системы в сравнении со здоровыми лицами (табл. 27).

Таблица 27

Различия показателей ингаляционной пульмоносцинтиграфии у здоровых лиц и больных БА

При этом нарушения поступления, распределения и элиминации радиоактивного аэрозоля имели прогрессирующий характер в зависимости от тяжести БА (табл. 28).

Таблица 28

Показатели ингаляционной пульмоносцинтиграфии у здоровых лиц и больных БА с различной тяжестью течения заболевания

Примечание: здесь и далее: р – уровень значимости различий с показателями здоровых лиц; р1 –между показателями больных с легким и среднетяжелым течением БА, р2 – между показателями больных с легким и тяжелым течением астмы, р3 – между показателями больных со среднетяжелым и тяжелым течением БА.

Скорее всего, неравномерность фиксации радиоактивного аэрозоля у больных БА обусловлена нарушением архитектоники бронхов в результате персистирующего хронического аллергического воспаления и ремоделирования их структуры. Кроме того, имеются сведения относительно «мозаичности» таких изменений за счет разной по интенсивности воспалительной реакции на различных участках бронхов (И.К. Есипова, Ю.Г. Алексеевских, 1994; А.Л. Черняев, М.В. Самсонова, 2001; М.Т. Луценко и соавт., 2002; J.R. Reader et al., 2003).

Следует подчеркнуть, что у пациентов с астмой снижение поступления радиофармпрепарата в периферические отделы дыхательных путей практически всегда регистрировалось в сочетании с диффузным негомогенным распределением аэрозоля в виде различного сочетания гиперили гипофиксированных меченых частиц альбумина в разных областях легких, визуально определяемых на пульмоносцинтиграммах. Выраженность НРРА у больных БА усиливалась пропорционально тяжести течения болезни (рис. 27).

Рис. 27. Зависимость степени негомогенности распределения радиоактивного аэрозоля (НРРА) от тяжести течения БА.

Так, в группе здоровых лиц только у 4 (17%) обследованных установлена I степень НРРА, в остальных 20 случаях (83%) картина распределения аэрозоля в легких была относительно равномерной. У больных БА в сравнении со здоровыми признаки неравномерного отложения радиофармпрепарата в бронхиальной системе были значительно более выраженными ( 2=176,6; р<0,001), а гомогенность распределения радиоактивного аэрозоля в легких явно снижалась с прогрессированием тяжести заболевания. Среди всех 67 выявленных случаев с