5 курс / Пульмонология и фтизиатрия / Бронхолегочные_осложнения_хронического_лимфолейкоза_и_множественной

Рис. 23. Диафрагма больного С. 63 г. Диагноз: хронический лимфолейкоз, селезеночная форма, cтадия С по классификации J. Binet (значительное увеличение размеров селезенки и печени). Разрастание соединительной ткани вокруг сосудов и в межмышечном пространстве. Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 160.

Рис. 24. Диафрагма больного С. 63 г. Диагноз: хронический лимфолейкоз, селезеночная форма, стадия С по классификации J. Binet (значительное увеличение размеров печени и селезенки). Липоматоз диафрагмы. Окр. гематоксилином и эозином. Ув. 160.

101

прижизненно было проведено полное инструментальное обследование бронхолегочной системы, после аутопсии изучены морфологические изменения в легких и бронхах. Результаты дискриминантного анализа следующие:

Статистически значимые признаки (Р<0,05): 1) Лейкоцитоз в периферической крови более 100×109/л (р = 0,0001); 2) Снижение ПМ при проведении эндобронхиальной ЛДФ менее 50 ПЕ (р = 0,001); 3) Снижение Ас при проведении эндобронхиальной ЛДФ менее 2,5 ПЕ (р = 0,0015); 4) Снижение Ад при проведении эндобронхиальной ЛДФ менее 2,5 ПЕ (р = 0,0025); 5) затяжное и рецидивирующее течение инфекций бронхолегочной системы (бронхиты, пневмонии) (р = 0,032); 6) В – симптомы, р = 0,035.

Сочетание вышеперечисленных показателей с большой степенью вероятности может указывать на наличие лейкостазов в сосудах микроциркуляторного русла бронхолегочной системы у больных ХЛЛ. Как было установлено ранее проведенными исследованиями, риск развития лейкостазов возникает при увеличении лейкоцитоза более 50×109/л, при лейкоцитозе более 200×109/л они развиваются почти всегда [226]. Снижение параметра микрогемоциркуляции, амплитуд колебаний в сердечном и дыхательном диапазонах при ХЛЛ во многом обусловлено наличием лейкостазов в сосудах микроциркуляторного русла. «В» симптомы (лихорадка, появление ночного пота и потеря веса) при ХЛЛ появляются на поздних этапах опухолевой прогрессии, когда опухолевый процесс выходит из под контроля цитостатиков и наблюдается прогрессирующий лейкоцитоз в крови. У этих же больных отмечается затяжное и рецидивирующее течение БОД.

Статистически не значимые признаки: 1) Снижение гемоглобина менее 100 г/л (р=0,2); 2) Увеличение бронхопульмональных лимфоузлов по данным КТ (р=0,28); 3) Снижение суммарного показателя МПКр при проведении реографии легких менее 50 ом/мин

(р=0,9).

При ХЛЛ снижение уровня гемоглобина может быть обусловлено не только инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками с вытеснением всех ростков кроветворения, но и аутоиммунным конфликтом. Увеличение лимфатических узлов, в том числе и бронхопульмональных, не всегда сопровождается высоким лейкоцитозом в периферической крови. При реографическом методе исследования легочного кровотока выявляются пульсаторные колеба-

103

ния крупных сосудов. Поэтому данные показатели для диагностики лейкостазов в сосудах легких и бронхов являются не достоверными.

Таблица 22 Коэффициенты классифицирующих функций.

Коэффициенты классифицирующих функций для группы 1 (больные ХЛЛ без лейкостазов) и группы 2 (больные ХЛЛ с наличием лейкостазов в сосудах легких и бронхов) приведены в таблице 22.

Классифицирующие функции:

Группа1=-1,21-0,57*Х1-1,62*Х2+0,87*Х3+1,77*Х4+0,74*Х5 +1,07*Х6+ 0,63*Х7+1,05*Х8+1,46*Х9. Группа2=-86,8+46,5*Х1+41,1*Х2+32,2*Х3+25,5*Х4+39,2*Х5- 9,7*Х6+4,7*Х7-2,8*Х8+1,9*Х9.

Полученные классифицирующие функции могут быть использованы для отнесения пациента к группе 1 или к группе 2. Для этого значения показателей, полученных от вновь поступившего больного, вводятся в классифицирующие функции для групп 1 и 2. Производится расчет классифицирующих функций, и пациент относится к той группе, для которой расчет дал большее значение.

Вкачестве примера приводим выписку из истории болезни

№12368. Больной С., 1940 г.р. Диагноз: Хронический лимфолейкоз,

104

селезеночная форма, стадия С по классификации Binet. Диагноз выставлен в 2002 г., летальный исход констатирован в 2006 г.

Данные клинического исследования от 2005 г. Периферические лимфоузлы всех групп до 2 – 3 см. в диаметре, мягкоэластической консистенции. Селезенка значительно увеличена, занимает всю левую половину живота. Нижний край печени пальпируется на 14 см ниже правой реберной дуги. Клинический анализ крови: гемоглобин – 106 г/л, эритроциты – 3,3 × 1012/л, тромбоциты – 50 × 109/л, лейкоциты 150 × 109/л, лимфоциты – 80%, сегментоядерные – 12%, эозинофилы – 3%, моноциты – 5%. Иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови – CD5+, CD19+, CD20+, CD22+, CD23+. Рентгенографическое исследование грудной клетки: лимфоузлы средостения не увеличены, высокое стояние купола диафрагмы. Данные эндобронхиальной ЛДФ: ПМ – 23,8 ПЕ, σ – 11,7ПЕ, Кv –

45,1%, Аэ – 6,1 ПЕ, Ан – 3,5 ПЕ, Ам – 3 ПЕ, Ад – 2,4ПЕ, Ас – 1,65 ПЕ.

При проведении зональной реографии МОВр(сум) -70 ом/мин, МПКр(сум) – 65 ом/мин.

При проведении дискриминантного анализа имели следующие данные: лейкоцитоз > 100×109/л (1), ПМ < 50 ПЕ (1), Снижение Ас < 2,5 ПЕ (1), Снижение Ад < 2,5 ПЕ (1), рецидивирующее и затяжное течение БОД (1), В-симптомы (1), МПКр <50 ом/мин (0), Снижение гемоглобина < 100 г/л (0), увеличение бронхопульмональных лимфоузлов при КТ (0).

Рассчитывали классифицирующие функции:

Группа 1 = -1,21-0,57*1-1,62*1+0,87*1+1,77*1+0,74*1 +1,07*1 +0,63*0+1,05*0+1,46*0 =2,19.

Группа 2=-86,8+46,5*1+41,1*1+32,2*1+25,5*1+39,2*1-9,7*1+4,7*0- 2,8*0 +1,9*0=88,0.

Как видно из результатов расчета, значение классифицирующей функции для группы 2, равное 88,0, больше значения функции для группы 1 (2,19). Следовательно, пациент был отнесен к группе 2, сочетание перечисленных признаков с большой вероятностью указывало на наличие лейкостазов в сосудах легких и бронхов.

Морфологическое исследование легких, бронхов и диафрагмы после аутопсии. При гистологическом исследовании была обнаружена лимфоидная инфильтрация интерстициальной ткани легкого. Диагностирована лимфоидная инфильтрация бронхов всех калибров. Очаги опухолевых инфильтратов определялись в перибронхиальной ткани. Отмечено расширение и полнокровие кровеносных

105

сосудов, просветы многих сосудов были заполнены лимфоцитами с формированием лейкостазов. Наблюдались кровоизлияния в межуточную и респираторную ткань. Множественные ателектазы лѐгочной ткани чередовались с участками эмфизематозного расширения альвеол. Имели место отѐк и склероз межальвеолярных септ, перибронхиальный, периваскулярный, межуточный склероз. Слизистая оболочка бронхов на значительном протяжении была истончена, склерозирована, сохранившийся эпителий частично метаплазирован в многослойный плоский.Толщина диафрагмы 3,7 мм. Преобладали миоциты средних размеров. Но отмечено увеличение миоцитов большого и малого размеров (15,2 и 39,1%), значительное разрастание стромы вокруг сосудов, в межмышечном пространстве и большие участки липоматоза. Выявлена лимфоидная инфильтрация диафрагмы и лимфоцитарные стазы в мелких сосудах.

Проанализировав и сопоставив данные изучения регионарной вентиляции и лѐгочного кровотока с рентгенологическими и морфологическими исследованиями бронхолѐгочной системы у больных ХЛЛ, сделан вывод о прямой зависимости функциональных расстройств дыхательной системы от морфологических изменений в лѐгких, бронхах и диафрагме у этих пациентов на разных этапах опухолевой прогрессии. В процессе опухолевой прогрессии гемобластоза появляется лимфоидная инфильтрация лѐгких и бронхов, в лѐгких отмечается пневмосклероз, локализованная эмфизема. Вследствие этого происходит морфологическое изменение альвеол и нарушение их функциональной способности. Отмечается значительное нарушение эндобронхиальной микрогемоциркуляции, одной из причин которого является высокий лейкоцитоз, способствующий формированию лейкостазов в сосудах бронхолегочной системы. Нарушения микрогемоциркуляции прогрессируют при развитии анемического синдрома. В результате страдает трофика тканей. Нарушается обмен веществ в клетках слизистой оболочки бронхов. Происходит истончение, склерозирование слизистой оболочки. На этом фоне вследствие выраженного иммунодефицита присоединяется воспалительный процесс. У 60% больных с прогрессирующим течением ХЛЛ отмечается латентное течение хронического необструктивного бронхита. Уменьшается экскурсия диафрагмы вследствие ее компрессии значительно увеличенными печенью и селезенкой и специфического лейкемического поражения. Нарушается ге-

106

модинамика малого круга кровообращения. Все вышеперечисленное приводит к нарушениям общей и регионарной вентиляции и перфузии легких. Прогрессированию нарушений вентиляции легких в терминальной стадии ХЛЛ, кроме всего вышеперечисленного, способствуют саркомная трансформация лимфоузлов средостения с развитием компрессионного синдрома, кровоизлияния в легочную ткань и бронхи вследствие развития тромбоцитопении.

Нарушениями регионарной вентиляции и лѐгочного кровотока объясняется уменьшение рО2 в процессе опухолевой прогрессии ХЛЛ. Тяжѐлое и затяжное течение обструктивных процессов в бронхах, рестриктивных процессов в лѐгких, нарушение функции диафрагмы и гемодинамики МКК, патология микроциркуляторного русла, способствуют развитию гипоксемии и лѐгочной гипертензии. Поэтому в процессе опухолевой прогрессии ХЛЛ повышается давление в системе лѐгочной артерии.

107

При диагностике заболевания у 31 пациента (25,1%) была диагностирована IA стадия, у 12 (9,8%) IIА стадия, у 55 (44,7 %) IIIА стадия. У 25 больных на момент постановки диагноза выявлена миеломная нефропатия, осложнившаяся хронической почечной недостаточностью: IВ стадия диагностирована у 3 (2,4 %), IIВ у 5 (4,1%), IIIВ у 17 (13,9 %) пациентов (таблица 24). Стадирование проводилось по классификации B. Durie и S. Salmon [310].

Основные характеристики больных ММ на момент выявления заболевания приведены в таблице 24.

Для лечения солитарной миеломы применяли радикальное хирургическое или/и лучевое лечение, химиотерапия не проводилась. В дальнейшем у 4 пациентов была отмечена генерализация солитарной миеломы. У 10 пациентов с «тлеющей» миеломой длительно преобладала выжидательная тактика. При появлении признаков нарастания опухолевой массы назначалась химиотерапия. Продолжительность жизни больных с «тлеющей» миеломой – 10 – 15 лет.

Для пациентов с IА стадией медиана выживаемости равнялась 79 месяцам, независимо от протокола лечения. В группе пациентов со IIА стадией медиана выживаемости составила для больных леченных по протоколу МР 47,6 месяцев, для больных леченных по протоколам полихимиотерапии 1-й линии (М2-VBMCP, AVBMCP, VMCP/VBAP, ABCMP, CBMP, AVMP, ABCM) 53 месяца. В группе пациентов с IIIА стадией медиана выживаемости составила для больных, леченных по протоколу МР – 33,9 месяцев, для больных, леченных по протоколам полихимиотерапии 1-й линии – 50 месяцев. Так как протоколы полихимиотерапии резерва (VAD, VAMP, VCAD, CEVAD, пульстерапия дексаметазоном и др.) проводились больным с агрессивным течением ММ с первичной и вторичной резистентностью к другим протоколам, выживаемость таких больных редко превышала 36 месяцев.

С весны 2006 г. для лечения рецидивирующих и резистентных форм ММ в гематологическом отделении Амурской областной клинической больницы используется препарат велкейд (бортезомиб). В качестве второй линии терапии лечение этим препаратом

109

проведено 20 пациентам с ММ. В 13 случаях имел место рецидив заболевания, у 7 пациентов констатирована первичная резистентность к проводимой терапии. В 17 случаях имела место IIIА, в 3 случаях IIIB стадия (по классификации B. Durie и S. Salmon, 1975). Продолжительность заболевания пациентов взятых на лечение бортезомибом составила от семи лет до шести месяцев. В зависимости от возраста и соматического статуса больных, велкейд назначался как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками - протоколы VMP (велкейд, мелфалан, преднизолон), Velc+dexa (велкейд и дексаметазон), PAD (велкейд, дексаметазон и адриабластин). Всем больным в настоящее время полностью проведено необходимое лечение. У 4 пациентов констатирован летальный исход, вследствие прогрессирования основного заболевания. У 10 больных удалось достигнуть фазы «плато». У 6 пациентов достигнута полная ремиссия заболевания. Полную ремиссию у больных ММ, до начала использования велкейда, при проведении химиотерапии, удавалось достичь крайне редко, в большинстве случаев только после проведения аутологичной трансплантации костного мозга. Особенно обнадеживает то, что полную ремиссию удалось добиться у больных с длительностью заболевания более 5 и 7 лет. Комбинированная терапия оказалась гораздо более эффективной, чем монотерапия бортезомибом. Из 6 пациентов, у которых удалось добиться полной ремиссии, четырем проводилась комбинированная терапия.

С июня 2008 г. в гематологическом отделении Амурской областной клинической больницы велкейд используется в качестве первой линии терапии в комбинации с другими препаратами (протоколы VMP, Velc+dexa, PAD). К настоящему времени (сентябрь 2009 г.) в качестве первой линии терапии эти протоколы назначены 7 пациентам. У всех пациентов терапия начата в IIIА стадии заболевания. Полная ремиссия достигнута у 2 и частичная ремиссия у 3 человек, минимальный ответ у одного пациента. При этом у трех больных полный курс лечения еще не закончен. Только у одного пациента поступившего в отделение с наличием множественных висцеральных поражений отмечается прогрессирование заболевания.

У всех больных отмечено два побочных действия препарата: периферическая сенсорная нейропатия 2-й и 3-й степеней и тромбоцитопения. Реже были диагностированы: парез кишечника, обострение хронического панкреатита, снижение остроты зрения. У всех

110