5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / КЛИНИЧЕСКАЯ_ПСИХОФАРМАКОГЕНЕТИКА

Olanzapine in a North Indian Schizophrenia sample // Psychiatry research. 2008;161(3):275-283. doi:10.1016/j.psychres.2007.09.010.

43. López-Rodríguez R., Cabaleiro T., Ochoa D., Román M., Borobia A.M., Carcas A.J. et al. Pharmacodynamic genetic variants related to antipsychotic adverse re-

no T., Hanzawa R. et al.The relationship between the response of clinical symptoms and plasma olanzapine concentration, based on pharmacogenetics. Therapeutic drug monitoring. 2008;30(1):35-40.doi:10.1097/ftd.0b013e31816336fd.

14(10): 1203-1214. doi:10.2217/pgs.13.106.

44. Ujike H., Nomura A., Morita Y., Morio A., Okahisa Y., Kotaka T. et al. Multiple genetic factors in olanzapine-in- duced weight gain in schizophrenia patients: a cohort study

tilsson L., Eliasson E. Carriers of the UGT1A4 142T> G gene variant are predisposed to reduced olanzapine exposure—an impact similar to male gender or smoking in schizophrenic patients // European journal of clinical pharmacology. 2010; 66(5):465-474.doi:10.1007/s00228-009-0783-8.

32.Laika B., Leucht S., Heres S., Schneider H., Steimer W. Pharmacogenetics and olanzapine treatment: CYP1A2* 1F and serotonergic polymorphisms influence therapeutic outcome // The pharmacogenomics journal. 2010;10(1):2029.doi:10.1038/tpj.2009.32.

33.Söderberg M.M., Haslemo T., Molden E., Dahl M.L. Influence of CYP1A1/CYP1A2 and AHR polymorphisms on systemic olanzapine exposure // Pharmacogenetics and genomics. 2013;23(5):279-285.doi:10.1097/ fpc.0b013e3283602876.

34.Cabaleiro T., López-Rodríguez R., Ochoa D., Román M., Novalbos J., Abad-Santos F. Polymorphisms influencing olanzapine metabolism and adverse effects in healthy subjects // Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 2013;28(3):205-214. doi:10.1002/hup.2308.

35.Yoshimura Y., Ohmura T., Komatsu Y. Two forms of synaptic plasticity with distinct dependence on age, experience, and NMDA receptor subtype in rat visual cortex // The Journal of Neuroscience. 2003; 23(16): 6557–6566. doi:10.1523/JNEUROSCI.23-16-06557.2003.

36.Ring B.J., Catlow J., Lindsay T.J., Gillespie T., Roskos L.K., Cerimele B.J. et al. Identification of the human cytochromes P450 responsible for the in vitro formation of the major oxidative metabolites of the antipsychotic agent olanzapine //Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 1996; 276(2) 658-666. PMID 8632334.

37.Srivastava V., Deshpande S.N., Nimgaonkar V.L., Lerer B., Thelma B.K. Genetic correlates of olanzapine-in- duced weight gain in schizophrenia subjects from north India: role of metabolic pathway genes // Pharmacogenomics. 2008; 9(8), 1055–1068. doi:10.2217/14622416.9.8.1055.

38.Houston J., Dharia S., Bishop J.R., Ellingrod V.L., Fijal B., Jacobson J.G. et al. Association of DRD2 and ANKK1 polymorphisms with prolactin increase in olanzapine-treat- ed women // Psychiatry research. 2011; 187(1-2):74-79. doi:10.1016/j.psychres.2010.10.020.

39.Houston J.P., Kohler J., Bishop J.R., Ellingrod V.L., Ostbye K.M., Zhao F. et al. Pharmacogenomic associations with weight gain in olanzapine treatment of patients without schizophrenia // The Journal of clinical psychiatry. 2012; 73(8):1077-1086.DOI: 10.4088/JCP.11m06916.

40.Hong C.J., Liou Y.J., Bai Y.M., Chen T.T., Wang Y.C., TsaiS.J.DopaminereceptorD2geneisassociatedwithweight gain in schizophrenic patients under long-term atypical antipsychotic treatment // Pharmacogenetics and genomics. 2010; 20(6):359-366.doi:10.1097/fpc.0b013e3283397d06.

41.Müller D.J., Zai C.C., Sicard M., Remington E., Souza R.P., Tiwari A.K. et al. Systematic analysis of dopamine receptor genes (DRD1–DRD5) in antipsychotic-induced weight gain // The pharmacogenomics journal. 2012; 12(2): 156-164. doi:10.1038/tpj.2010.65.

42.López-Rodríguez R., Cabaleiro T., Ochoa D., Román M., Borobia A.M., Carcas A.J. et al. Pharmacodynamic genetic variants related to antipsychotic adverse reactions in healthy volunteers // Pharmacogenomics. 2013; 14(10):1203-1214. doi:10.2217/pgs.13.106.

DOI: 10.4088/jcp.v69n0909.

45.Chagnon Y.C., Bureau A., Gendron D., Bouchard R.H., Merette C., Roy M.A., Maziade M. Possible association of the pro-melanin-concentrating hormone gene with a greater body mass index as a side effect of the antipsychotic olanzapine // American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2007; 144(8):1063-1069. doi:10.1002/ajmg.b.30554.

46.Tiwari A.K., Zai C.C., Likhodi O., Lisker A., Singh D., Souza R.P. et al. A common polymorphism in the cannabinoid receptor 1 (CNR1) gene is associated with antipsychotic-in- duced weight gain in Schizophrenia // Neuropsychopharmacology. 2010; 35(6):1315-1324.doi:10.1038/npp.2009.235.

47.Ono S., Suzuki Y., Fukui N., Sugai T., Watanabe J., Tsuneyama N., Someya T. Association between the GIPR gene and the insulin level after glucose loading in schizophrenia patients treated with olanzapine // The pharmacogenomics journal. 2012; 12(6):507-512. doi:10.1038/ tpj.2011.28.

48.Brandl E.J., Tiwari A.K., Chowdhury N.I., Zai C.C., Lieberman J.A., Meltzer H.Y. et al. Genetic variation in the GCG and in the GLP1R genes and antipsychotic-induced weight gain // Pharmacogenomics. 2014; 15(4):423-431. doi:10.2217/pgs.13.247.

49.Herken H., Erdal M., Aydin N., Sengul C., Karadag F., Barlas O., Akin F. The association of olanzapine-induced weight gain with peroxisome proliferator–activated recep- tor-γ2 Pro12Ala polymorphism in patients with schizophrenia

//DNA and Cell biology. 2009; 28(10):515-519.doi:10.1089/ dna.2009.0893.

50.Kao A.C., Kuzman M.R., Tiwari A.K., Zivkovic M.V., Chowdhury N.I., Medved V. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and antipsychotic-in- duced weight gain and metabolic disturbances // Journal of psychiatric research. 2014; 54:36-42.doi:10.1016/j.jpsy- chires.2014.03.012.

51.Brandl E.J., Tiwari A.K., Lett T.A., Shaikh S.A., Lieberman J.A., Meltzer H.Y. et al. Exploratory study on association of genetic variation in TBC1D1 with antipsychotic induced weight gain // Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 2013; 28(2):183-187.doi:10.1002/ hup.2288.

52.Koller E.A., Doraiswamy P.M. Olanzapine-associat- ed diabetes mellitus // Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. 2002; 22(7):841-852. doi:10.1592/phco.22.11.841.33629

53.Verret L., Goutagny R., Fort P., Cagnon L., Salvert D., Léger L. et al. A role of melanin-concentrating hormone producing neurons in the central regulation of paradoxical sleep // BMC Neuroscience. 4(1): 19. doi:10.1186/1471- 2202-4-19.

54.Olanzapine Monograph for Professionals - Drugs. com. Retrieved 24 March 2017.

55.K. Mihara T., Kondo A., Suzuki, N., Yasui, U., Nagashima,S.,Ono,K.etal.Prolactinresponsetonemonapride, a selective antagonist of D2 like dopamine receptors, in schizophrenic patients in relation to Taq1A polymorphism of DRD2 gene // Psychopharmacology, 2000; 149(3), 246-250. doi:10.1007/s002139900364.

56.K. Mihara T., Kondo A., Suzuki, N.,Yasui, U., Nagashima,S.,Ono,K.etal.Prolactinresponsetonemonapride, a selective antagonist of D2 like dopamine receptors, in

schizophrenic patients in relation to Taq1A polymorphism of DRD2 gene // Psychopharmacology, 2000; 149(3), 246-250. doi:10.1007/s002139900364.

57.\ Lencz T., Robinson D.G., Xu K., Ekholm J., Sevy S., Gunduz-Bruce H. et al. DRD2 promoter region variation as a predictor of sustained response to antipsychotic medication in first-episode schizophrenia patients // American Journal of Psychiatry. 2006; 163(3):529-531. doi:10.1176/appi. ajp.163.3.529.

58.\ Blasi G., Selvaggi P., Fazio L., Antonucci L.A., Taurisano P., Masellis R. et al. Variation in dopamine D2 and serotonin 5-HT2A receptor genes is associated with working memory processing and response to treatment with antipsychotics // Neuropsychopharmacology. 2015; 40(7):16001608. 1600–1608. doi:10.1038/npp.2015.5.

59.\ Sumiyoshi T., Tsunoda M., Higuchi Y., Itoh T., Seo T., Itoh H. et al. Serotonin-1A receptor gene polymorphism and the ability of antipsychotic drugs to improve attention in schizophrenia //Advances in therapy. 2010; 27(5):307-313. doi:10.1007/s12325-010-0035-4.

60.\ Ramsey T.L., Liu Q., Massey B.W., Brennan M.D. Genotypic variation in the SV2C gene impacts response to atypical antipsychotics the CATIE study // Schizophrenia research. 2013; 149(1-3):21-25.doi:10.1016/j. schres.2013.07.008.

61.\ Campbell D.B., Ebert P.J., Skelly T., Stroup T.S., Lieberman J., Levitt P., Sullivan P.F. Ethnic stratification of the association of RGS4 variants with antipsychotic treatment response in schizophrenia // Biological psychiatry. 2008; 63(1):32-41.doi:10.1016/j.biopsych.2007.04.018.

62.\ Alenius M., Wadelius M., Dahl M.L., Hartvig P., Lindström L., Hammarlund-Udenaes M. Gene polymorphism influencing treatment response in psychotic patients in a naturalistic setting // Journal of psychiatric research. 2008; 42(11):884-893. doi:10.1016/j.jpsychires.2007.10.007.

63.\ Mancama D., Mata I., Kerwin R.W., Arranz M.J. Choline acetyltransferase variants and their influence in schizophrenia and olanzapine response // American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2007; 144(7):849-853.doi:10.1002/ajmg.b.30468.

64.\ McClay J.L., Adkins D.E., Åberg K., Bukszár J., Khachane A.N., Keefe R.S. et al. Genome-wide pharmacogenomic study of neurocognition as an indicator of antipsychotic treatment response in schizophrenia // Neuropsychopharmacology. 2011; 36(3):616-626. doi:10.1038/npp.2010.193.

65.\ Huang E., Hettige N.C., Zai G., Tomasi J., Huang J., Zai C.C. et al. BDNF Val66Met polymorphism and clinical

doi:10.1038/s41397-018-0041-5.

Палиперидон (ПАЛ), или 9-гидрокси-риспе- ридон,относится к химическому классу производных бензизоксазола, ЛС из класса АПIIге- нерации(ААП)—основной активный метаболит рисперидона. ПАЛ является эффективным ЛС для терапии большинства клинических вариантов шизофрении. ПАЛ применяется также при лечении шизоаффективногорасстройства [1] и одобрен для применения как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнения к терапии нормотимиками или антидепрессантами [2]. Несколько 6-недельных исследований продемонстрировали значительную, быструю и устойчивуюредукцию симптомов у взрослых пациентов с шизофренией, получавших ПАЛ (3–15 мг/день) [3,4]. Пациенты с шизофренией, которые были стабилизированы и получали ПАЛ, также продемонстрировали значительную длительность ремиссии [5]. Последующие анализы плацебо-кон- тролируемых исследований демонстрируют, что ПАЛтакже эффективен у пациентов с шизофренией с преимущественно негативными симптомами, особенно трудно поддающихся лечению [6]. В трех рандомизированных плацебо-кон- тролируемых двойных слепых многоцентровых исследованиях была оценена эффективность и безопасность ПАЛ при лечении мании у пациентов с биполярным аффективным расстройством.

В двух исследованиях эффективности лечения ПАЛ в режиме монотерапии зарегистрирована значительная редукция маниакальных симптомов с быстрым началом терапевтического эффекта уже на второй день приема [7,8].

ПАЛ был впервые одобрен в США 19 декабря 2006г. в форме таблеток пролонгированного действия в качестве нового терапевтического средства для лечения шизофрении под коммерческим названием Invega. На год позже ПАЛ был одобрен в Европейском союзе [9].В связи с высоким уровнем безопасности, Министерством здравоохранения Российской Федерации в апреле 2013 г. препарат «Инвега» был одобрен для лечения шизофрении у подростков в возрасте от 12 до 17 лет [10].

Количество ПАЛ-индуцированных НР не так велико, как у рисперидона, ввиду отсутствия у ПАЛ печеночного метаболизма, что позволяет назначать препарат больным с нарушениями функции печени и значительно снижает необходимость титрования дозы [12]. Однако при приеме ПАЛ регистрируются дозозависимые НР, такие как прибавка веса, гиперлактинемия, гипергликемия, тремор, акинезия и ЭПС [13,14]. Эффективность и относительная безопасность ПАЛ была продемонстрирована в нескольких краткосрочных двойных слепыхплацебо-кон-

151

тролируемых рандомизированных исследованиях. Распространенными НР, возникающими при лечении, которые чаще встречались в группе принимавшихПАЛ по сравнению с группой плацебо, являются: головокружение (2,5% против 1,2%), седативный эффект (2,3% против 0,6%), боль в конечностях (1,6% против 0%) и миалгия (1,0% против 0%).Потенциально НР, связанные с пролактином, проявлялись у 3% пациентов, в основном у женщин. ЭПСбыли зарегистрированы у 6% пациентов [15,16].

Механизм действия

Механизм действия ПАЛ, как и многих других препаратов, которые обладают эффективностью при лечении шизофрении, в настоящее время до конца не изучен, однако было высказано предположение, что терапевтическая активность ПАЛ опосредуется комбинацией антагонизма к D2-рецептору дофамина и 5HT2A-рецептору серотонина [17]. ПАЛ также является активным антагонистом в отношении адренергических рецепторов a a1- и a2-,H1-гистаминергических рецепторов, но не имеет сродства к холинергическим мускариновым или b1- и b2-адренерги- ческим рецепторам. Фармакологическая активность энантиомеров (+)- и (-)-ПАЛ сходна[18].

ПАЛ может оказывать влияние на митохондриальные белки, связанные с цепью транспорта электронов, и прямо или косвенно влиять на GSK-3 (гликогенсинтазакиназу-3) и сигнальный путь WNT, что предположительно может играть роль в блокировании синтеза проапоптотических факторов, способствующих потере нейронов. ПАЛ предположительно увеличивает кластеризацию синаптического белка SYN1 (в пресинаптических окончаниях) и активирует связанный с ним белок GAP-43 (нейромодулин), что может оказывать влияние на регенерацию нейронов [11].

Лекарственные формы

ПАЛ представлен на рынке в нескольких лекарственных формах: в таблетках (пролонгированного действия) и инъекциях (ПАЛпальминат). При приеме таблеток равновесная концентрация ПАЛ в ПК достигается через 4-5 суток после начала терапии благодаря использованию технологии осмотического высвобождения ЛС(OROS).Запатентованная система OROS выпускается в виде таблетки, которая содержит ядро ЛС, окруженное полупроницаемой мембраной. Это позволяет воде попадать внутрь таблетки, создавая силу, которая выталкивает ЛС из отверстий, сформированных лазером. Система доставки OROS не зависит от рН или наличия пищи [13].При внутримышечном введении

медиана достижения наибольшей концентрации ПАЛ в ПК после однократной дозы составляет 14 дней [10].

ПАЛ выпускается в таблетках cсодержанием активного вещества 1,5, 3, 6 и 9 мг. Согласно инструкции, рекомендуемая начальная доза ПАЛ для лечения шизоаффективного расстройства составляет 6 мг/сут. Также указано, что титрование дозы не требуется и рекомендуется обычная терапевтическая доза 3-12 мг/сут. Максимальная дозировка составляет 12 мг/сут [19].

Фармакокинетика и фармакодинамика

ПАЛ не подвергается интенсивному метаболизму в печени, о чем свидетельствует выделение 55% дозы препарата с мочой через неделю после приема 1мг препарата. Известны 4 пути метаболизма ПАЛinvivo: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщепление бензизоксазола. Исследованияinvitro свидетельствуют о том, что ПАЛ является субстратом Р-гликопротеина и слабо ингибирует его в высоких концентрациях.

Было показано, что изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A5 цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме препарата, а изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 могут играть определенную роль в метаболизме ПАЛ, однако в исследованиях invivo данные подтвердить не удалось. В общей популяции активность изофермента CYP2D6 существенно варьирует, но несмотря на это популяционные фармакокинетические исследования не выявили существенных различий кажущегося клиренса ПАЛ у быстрых и у медленных метаболизаторов изофермента CYP2D6 [19].

ПАЛ проявляет линейную, пропорциональную дозе фармакокинетику в пределах суточных доз от 3 до 15 мг [20]. Постоянные концентрации ПАЛ обычно достигаются в течение 4-5 дней. Препарат на 74% связан с белками ПКи имеет абсолютную биодоступность при пероральном приеме 28%. Cmax и AUC ПАЛ были увеличены на 60% и 54% по сравнению с уровнями натощак, когда ПАЛ принимали с пищей с высоким содержанием жиров. Препарат достигает пиковых концентраций в сыворотке в течение приблизительно 24 часов и имеет средний период полувыведения 23 часа [19].

Фармакогенетика

Спектр НРи эффективность терапии при приеме АП детерминированы генетически, а учет носительства полиморфных вариантов генов, участвующих в биотрансформации ЛС,может существенно облегчить подбор дозы выбор препарата для каждог оконкретного пациента. На

данный момент для фармакогенетической оценки эффективности и безопасности ПАЛ можноусловно выделить следующие приоритетные направления:

1.Фармакогенетические маркеры безопасности терапии ПАЛ(табл. 1):гены Р-гликопро- теина (ABCB1), белка-переносчика дофамина (SLC6A3).

2.Фармакогенетические маркеры эффективности терапии ПАЛ(табл. 2):гены белка Adck1 (ADCK1), белка ErbB-4 (ERBВ4), Р-гликопроте- ина (ABCB1).

1.Фармакогенетические маркеры безопасности терапии ПАЛ

Влияниеносительства полиморфных вариантов некоторых генов, оказывающие влияние на частоту развития НР при приеме ПАЛ, представлены в таблице 1

Таблица 1

Ген ABCB1 Ген ABCB1 кодирует мембранный белок с широкой субстратной специфичностью из семейства ABC-транспортеров, также известный как Р-гликопротеин [23]. Белок высоко экспрессируется в кишечнике и почках, где он оказывает влияние на всасывание

ивыведение многих ЛС, и также обнаружен в эндотелиоцитах гистогематических барьеров (гематоэнцефалического, гематоовариального, гематотестикулярного и гематоплацентарного). Большинство АПII генерации являются субстратами Р-гликопротеина [24]. Для гена ABCB1 установлен ряд вариантовносительство которых может оказывать влияние на развитие

истепень выраженности НР при приеме ПАЛ. Установлено, что носительство полиморфных вариантов гена ABCB1 влияет на частоту возникновения ЭПС и повышение уровня пролактина у пациентов, принимающих ПАЛ. Носи-

субстрата он фосфорилирует. Показано, что носительство минорной аллели A гена ADCK1ОНВ rs12590199 ассоциировано с низкой эффективностью терапии ПАЛ, а носительство минорной аллели G ОНВ rs11159291 ассоциировано с высокой эффективностью терапии ПАЛ. Исследователи указывают на необходимость дальнейших исследований, которые должны проводиться для выяснения функции ADCK1 и влияния генетических вариаций на эту функцию, поскольку это поможет понять механизм действия ПАЛ[27].

ГенERBB4 ГенERBB4кодирует рецепторную тирозинкиназу, которая связывается с фактором роста нейрегулином 1 (NRG1) [30]. Связывание NRG1 активирует киназуErbB4, запуская многочисленные пути передачи сигналов, включая путь Pi3K / Akt / GSK3 [31]. Появляется все больше доказательств участия пути NRG1 – ErbB4 в патофизиологии шизофрении и в механизме действияАП[32,33]. Ассоциация носительства ОНВrs6435681 ERBB4 с ответом на ПАЛ интересна, потому что, хотя он был ранее идентифици-

рован как потенциальный генетический маркер для шизофрении [34], это первый случай, когда носительство ОНВ данного гена было связано с ответом на терапиюАП. Следует отметить, что rs6435681 является интроннымОНВ, находящимся в другом положении, чем ранее идентифицированные ОНВERBB4, связанные с шизофренией. Показано, что носительство генотиповGG или AGОНВrs6435681 гена ERBB4 ассоциировано с эффективностью терапии на ПАЛ, а носительство генотипаAA ассоциировано с ответом на плацебо[29].

Ген ABCB1ОНВrs2235048 гена ABCB1 расположен на 27-м интроне 3’-конца.Как сообщалось ранее, он может оказывать влияние на структуру и функциональную способность Р-гликопротеи- на [35].Было показано, что у носителей аллели С (генотипы CT и CC) ОНВ rs2235048 гена ABCB1 была выявлена менее значимая редукция симптомов шизофрении, регистрируемых с помощью PANSS, и у носителей генотипа ТТ была выявленавысокая эффективность ПАЛ [21].

1.\ Janssen LPJ, Division of Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals,Inc.,. Invega (R), paliperidoneextendedrelease prescribing information.Titusville, NJ 2010 (revised)

2.\ Canuso C.M., Battisti W.P. Paliperidone extendedrelease: a review of efficacy and tolerability in schizophrenia, schizoaffective disorder and bipolar mania // Expert OpinPharmacother. 2010 Oct; 11(15): 2557-67. DOI: 10.1517/14656566.2010.495387;

3.\ Davidson M., Emsley R., Kramer M., Ford L., Pan G., Lim P., Eerdekens M. Efficacy, safety and early response of paliperidone extended-release tablets (paliperidone ER): results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study // Schizophr Res. 2007 Jul; 93(1-3): 117-30. DOI: 10.1016/j. schres.2007.03.003;

4.\ Marder S.R., Kramer M., Ford L., Eerdekens E., Lim P., Eerdekens M., Lowy A. Efficacy and safety of paliperidone extended-release tablets: results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study // Biol Psychiatry. 2007 Dec 15; 62(12): 1363-70. DOI: 10.1016/j.biopsych.2007.01.017;

5.\ Kramer M., Simpson G., Maciulis V., Kushner S., Vijapurkar U., Lim P., Eerdekens M. Paliperidone extendedrelease tablets for prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // J ClinPsychopharmacol. 2007 Feb; 27(1): 6-14. DOI: 10.1097/JCP.0b013e31802dda4a;

6.\ Canuso C.M., Bossie C.A., Turkoz I., Alphs L. Paliperidone extended-release for schizophrenia: effects on symptoms and functioning in acutely ill patients with negative symptoms // Schizophr Res. 2009 Aug; 113(1): 56-64. DOI: 10.1016/j.schres.2009.05.021;

7.\ Berwaerts J., Xu H., Nuamah I., Lim P., Hough D. Evaluationoftheefficacyandsafetyofpaliperidoneextendedrelease in the treatment of acute mania: a randomized, double-blind, dose-response study // J Affect Disord. 2012 Jan; 136(1-2): e51-e60. DOI: 10.1016/j.jad.2010.06.030;

8.\ Vieta E., Nuamah I.F., Lim P., Yuen E.C., Palumbo J.M., Hough D.W., Berwaerts J. A randomized, placeboand active-controlled study of paliperidone extended release for the treatment of acute manic and mixed episodes of bipolar I disorder // Bipolar Disord. 2010 May; 12(3): 230-43. DOI: 10.1111/j.1399-5618.2010.00815.x;

9.\ Álamo C., López-Muñoz F. The Pharmacological Role and Clinical Applications of Antipsychotics’ Active Metabolites: Paliperidone versus Risperidone // ClinExpPharmacol. 2013; 3(1): 117. DOI: 10.4172/21611459.1000117;

10.\ Инструкция по применению лекарственного препарата Инвега®, согласованная с Минздравом России 09.04.2013 г., регистрационный номер ЛСР001646/07

11.\ Corena-McLeod Mdel P., Oliveros A., Charlesworth C., Madden B., Liang Y.Q., Boules M. et al. Paliperidone as a mood stabilizer: a pre-frontal cortex synaptoneurosomal proteomics comparison with lithium and valproic acid after chronic treatment reveals similarities in protein expression // Brain Res. 2008 Oct 3; 1233: 8-19. DOI: 10.1016/j. brainres.2008.07.021;

12.\ Dolder C., Nelson M., Deyo Z. Paliperidone for schizophrenia // American Journal of Health-System Pharmacy. 2008;65(5), 403-41; DOI: 10.2146/ajhp070261; 13.\ Meyer J., Kramer M., Lane R., Lim P., Eerdekens M. Metabolic out-comes in patients with schizophrenia treated with oral paliperidone extended-release tablets: polled analysis of three 6-week placebo-controlled studies // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2006 Jul. Vol. 9 (Suppl. 1): 282. 14.\ Janssen-Cilag Ltd. Summary of product characteristics – Invega 3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg prolonged

release tablets (paliperidone). – June 2007 (last accessed 05.02.2008)

15.\ Pandina G.J., Lindenmayer J.P., Lull J., Lim P., Gopal S., Herben V. et al. A randomized, placebo-controlled study to assess the efficacy and safety of 3 doses of paliperidone palmitate in adults with acutely exacerbated schizophrenia // J ClinPsychopharmacol. 2010 Jun; 30(3): 235-44. DOI: 10.1097/JCP.0b013e3181dd3103;

16.\ Gopal S., Hough D.W., Xu H., Lull J.M., GassmannMayer C., Remmerie B.M. et al. Efficacy and safety of paliperidone palmitate in adult patients with acutely symptomatic schizophrenia: a randomized, doubleblind, placebo-controlled, dose-response study // IntClinPsychopharmacol. 2010 Sep; 25(5): 247-56. DOI: 10.1097/YIC.0b013e32833948fa;

17.\ Seeman P. An update of fast-off dopamine D2 atypical antipsychotics // Am J Psychiatry. 2005 Oct; 162(10): 1984-5. DOI: 10.1176/appi.ajp.162.10.1984-a;

18.\ Shayegan D.K., Stahl S.M. Atypical antipsychotics: matching receptor profile to individual patient’s clinical profile // CNS Spectr. 2004 Oct; 9 (10 Suppl 11): 6-14. DOI: 10.1017/s1092852900025086;

19.\ Invega (paliperidone) package insert (2007) Titusville, N.J. Janssen Pharma

20.\ Vermeir M., Naessens I., Remmerie B., Mannens G., Hendrickx J., Sterkens P. et al. Absorption, metabolism, and excretion of paliperidone, a new monoaminergic antagonist, in humans // Drug MetabDispos. 2008 Apr; 36(4): 769-79. DOI: 10.1124/dmd.107.018275;

21.\ Mi W., Liu F., Liu Y., Du B., Xiao W., Li L. et al. Association of ABCB1 Gene Polymorphisms with Efficacy and Adverse Reaction to Risperidone or Paliperidone in Han Chinese Schizophrenic Patients // Neurosci Bull. 2016 Dec; 32(6): 547-549.DOI: 10.1007/s12264-016-0050-9;

22.\ Osmanova D.Z., Freidin M.B., Fedorenko O.Y., Pozhidaev I.V., Boiko A.S., Vyalova N.M. et al. A pharmacogenetic study of patients with schizophrenia from West Siberia gets insight into dopaminergic mechanisms of antipsychotic-induced hyperprolactinemia // BMC Med Genet. 2019 Apr 9; 20 (Suppl 1): 47. DOI: 10.1186/s12881- 019-0773-3;

23.\ Sharom F.J. The P-glycoprotein multidrug transporter // Essays Biochem. 2011 Sep 7; 50(1): 161-78. DOI: 10.1042/bse0500161;

24.\ Boulton D.W., DeVane C.L., Liston H.L., Markowitz J.S. In vitro P-glycoprotein affinity for atypical and conventional antipsychotics // Life Sci. 2002 May 31; 71(2): 163-9. DOI: 10.1016/s0024-3205(02)01680-6;

25.\ Sander T., Berlin W., Ostapowicz A., Samochowiec J., Gscheidel N., Hoehe M.R. Variation of the genes encoding the human glutamate EAAT2, serotonin and dopamine transporters and Susceptibility to idiopathic generalized epilepsy // Epilepsy Res. 2000 Aug; 41(1): 75-81. DOI: 10.1016/s0920-1211(00)00120-0;

26.\ Gorwood P., Limosin F., Batel P., Hamon M., Adès J., Boni C. The A9 allele of the dopamine transporter gene is associated with delirium tremens and alcohol-withdrawal seizure // Biol Psychiatry. 2003 Jan 1; 53(1): 85-92. DOI: 10.1016/s0006-3223(02)01440-3;

27.\ Su Y.A., Bousman C., Li Q., Li J.T., Lin J.Y., Si T.M. Genetic variations in the ADCK1 gene predict paliperidone palmitate efficacy in Han Chinese patients with schizophrenia // J Neural Transm (Vienna). 2019 Jan; 126(1): 19-25. DOI: 10.1007/s00702-018-1953-6;

28.\ Li Q., Wineinger N.E., Fu D.J., Libiger O., Alphs L., Savitz A. et al. Genome-wide association study of paliperidone efficacy // Pharmacogenet Genomics. 2017

155

Savitz A. et al. Large-scale candidate gene study to identify genetic risk factors predictive of paliperidone treatment response in patients with schizophrenia // Pharmacogenet Genomics. 2015 Apr; 25(4): 173-85. DOI: 10.1097/ fpc.0000000000000122;

30.Buxbaum J.D., Georgieva L., Young J.J., Plescia C., Kajiwara Y., Jiang Y. et al. Molecular dissection of NRG1-ERBB4 signaling implicates PTPRZ1 as a potential schizophrenia susceptibility gene // Mol Psychiatry. 2008 Feb; 13(2): 162-72. DOI: 10.1038/sj.mp.4001991

31.Mei L., Xiong W.C. Neuregulin 1 in neural

development, synaptic plasticity and schizophrenia // Nat Rev Neurosci. 2008 Jun; 9(6): 437-52. DOI: 10.1038/ nrn2392

DOI: 10.1007/s00213-013-3003-2;

33.Voineskos D., De Luca V., Macgregor S., Likhodi O., Miller L., Voineskos A.N., Kennedy J.L. Neuregulin 1 and age of onset in the major psychoses // J Neural Transm (Vienna). 2009 Apr; 116(4): 479-86. DOI: 10.1007/s00702- 008-0182-9;

34.Shiota S., Tochigi M., Shimada H., Ohashi J., Kasai K., Kato N. et al. Association and interaction analyses of NRG1 and ERBB4 genes with schizophrenia in a Japanese population // J Hum Genet. 2008; 53(10): 929-35. DOI: 10.1007/s10038-008-0332-9

35.Kimchi-Sarfaty C., Oh J.M., Kim I.W., Sauna Z.E., Calcagno A.M., Ambudkar S.V., Gottesman M.M. A “silent” polymorphism in the MDR1 gene changes substrate

Рисперидон (РСП) – АПII генерации (ААП), производное бензизоксазола, известен также под торговым названием Рисполепт. РСП применяется преимущественно для лечения продуктивной симптоматики при шизофрении и органических психотических расстройствах, поведенческих нарушенийпри деменции, олигофрении и аутизме, а также мании при биполярном аффективном расстройстве I типа в качестве монотерапии или в комбинации с нормотимиками [1, 2, 3]. Пытаясь создать препарат, превосходящий по эффективности им же созданный галоперидол, еще в 1961 году Пауль Янссен синтезировал пипамперон, ставший первым АП, способным блокировать 5-HT2А рецепторы и обладающим свойством улучшать социальные навыки больных. Более чем двадцать лет спустя, в 1984 году, был синтезирован РСП, обладающий схожим с пипампероном фармакологическим и клиническим профилем, но превосходящий его по эффективности в 100 раз. В 1993 году РСП был одобрен FDA к использованию при шизофрении.

Сейчас РСП является одним из наиболее часто назначаемых АП в Европе и США [4, 5]. Частота назначения среди пациентов в странах Европы и США составляет в среднем 25% [6], в некоторых странах отмечена тенденция к снижению частоты назначения (до 11%), тогда как для кветиапина и оланзапина она, наоборот, увеличилась [7].РСП в меньшей степени, чем классические АП, угнетает двигательную активность, индуцирует каталепсию и реже вызывает появление ЭПС.РСП

может вызывать гиперпролактинемию, гиперсекрецию антидиуретического гормона; изменяет структуру сна, усиливает глубокий медленноволновой сон (антисеротониновое действие). Блокируя α-адренорецепторы, вызывает дозозависимую гипотензию и рефлекторную тахикардию. Обладает потенциальным проаритмогенным эффектом, т.к. удлиняет интервал QT. Имеются данные о снижении или подавлении РСП секреции слюны, что способствует развитию кариеса, болезней пародонта и кандидоза полости рта; однако у некоторых пациентов отмечаетсягиперсаливация [3, 8].

Механизм действия

РСП селективно блокирует (характеризуется высокой аффинностью) 5-HT2-серотонинерги- ческие, D2-дофаминергические, α1-адренерги- ческие, в меньшей степени α2-адренергические и H1-гистаминовые рецепторы в ЦНС. Обладает слабо выраженной аффинностью к 5-НТ1А-,

5-НТ1С-, 5-НТ1D-серотонинергическим, D1-до- фаминергическим рецепторам, незначительной

аффинностью к 5-НТ1В- и 5-НТ3-рецепторам. Не обладает способностью взаимодействовать

сM-холинергическими и β1-, β2-адренергически- ми рецепторами.Оказывает антипсихотическое, седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Антипсихотический эффект обусловлен блокадой D2-дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной систем. Седативное действие является следствием

блокады адренорецепторов ретикулярной формации ствола ГМ, противорвотное — блокады D2-дофаминергических рецепторов триггерной зоны рвотного центра, гипотермическое — блокады дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Подавляет бред, галлюцинации, уменьшает тревогу, агрессивность [3, 8, 9].

Лекарственные формы

РСП выпускается в форметаблеток (в дозировках 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4 и 6 мг) и растворимых таблеток (0,5, 1 и 2 мг), в растворе для приема внутрь (бутыли 30 и 100 мл с содержанием вещества 1 мг/мл), а также в форме депо длительного действия (25, 37,5 и 50 мг) [10].

Фармакокинетика

После приема внутрь быстро и полностью всасывается, скорость и полнота абсорбции не зависят от приема пищи. Относительная биодоступность при приеме таблеток по сравнению с раствором — 94%, абсолютная биодоступность при приеме внутрь — 70%. Cmax достигается через 1–2 ч. Исследования invitro показали, что CYP2D6

– основной энзим, вовлеченный в метаболизм РСП до его основного метаболита 9-гидроксиР- СП. CYP3A4 и CYP3A5 также участвуют в метаболизме РСП до 9-гидроксиРСП. Другой метаболит РСП, 7-гидроксиРСП, образуется в меньшей степени. Молекула 9-гидроксиРСП имеет хиральный центр, что обуславливается появлением энантиомеров в процессе метаболизма. Результаты исследованийinvivoпродемонстрировали, что CYP2D6 преимущественно участвует в формировании

Таблица 1

(+)-9-гидроксиРСП, тогда как CYP3A4 преимущественно вовлечен в формирование (-)-9-ги- дроксиРСП. РСП является относительно слабым ингибитором CYP2D6. РСП и 9-гидроксиРСП обладают значительной аффинностью к гликопротеину Р и являются его ингибитором. Связывание с белками ПК составляет 88% (РСП) и 77% (9-гидрокси-РСП). Выводится преимущественно почками (70%) и с фекалиями (15%). РСП и его активный метаболит проникают в грудное молоко и определяются в нем в концентрациях, превышающих или сопоставимых с уровнем в ПК (по данным исследований на животных) [3, 8, 9, 11].

Фармакогенетика

Можно условно выделить следующие группы фармакогенетическихмаркеров, в качестве которых выступают полиморфные вариантыследующих генов.

1. Фармакогенетические маркеры эффективности терапии РСП(табл. 1): гены гликопротеина-P (ABCB1), протеинкиназы-В1(AKT1), нейротрофического фактора мозга(BDNF), катехол-O-ме- тилтрансферазы(COMT), изоформ рецептора дофамина (DRD2, DRD3, DRD4), метаботропногоглутаматногорецептора(GRM3), изоформ рецептора серотонина 1A, 2А, 2С (HTR1A, HTR2A, HTR2C), транспортера серотонина\ (SLC6A4).

2. Фармакогенетические маркеры безопасности терапии РСП(табл. 2): гены нейротрофического фактора мозга(BDNF), изоформ рецептора дофамина (DRD2, DRD3), изоформ рецептора серотонина (HTR2A, HTR2C, HTR6), лептина(LEP), регулятора передачи сигнала G-белка (RGS2).

1. Фармакогенетические маркеры эффективности терапии РСП

Гены изоформ рецептора серотонина и его пе-

реносчика (HTR2A, HTR2C, HTR1A, SLC6A4)Исследование invitro показало, что носительство генотипа СТ и ТТ (rs6311) гена HTR2A были связаны с изменениями активности четырех ААП (арипипразола, клозапина, кветиапина и РСП) на клеточном уровне [12, 18]. Носительство генотиповCC и TTОНВгена серотонинового рецептора 2C (HTR2C) (rs518147, rs1023574 и rs9698290 соответственно) было ассоциировано с лучшим ответом на РСП по сравнению с носителями генотипов СG и GG [12, 19]. ОНВ rs6295 гена серотонинового рецептора 1A (HTR1A) может считаться маркером эффективноститерапии в отношении негативных симптомов у пациентов с шизофренией при лечении РСП. Пациенты с шизофренией, имеющие генотип СС, лучше отвечали на РСП, чем пациенты с генотипом CG и GG [17]. Ассоциация наблюдалась также между носительством полиморфного вариантаLPR серотонинового транспортера (SLC6A4) и ответом на лечение РСП. Пациенты с шизофренией, являющиеся гетерозиготными носителямиL- и S-аллели, лучше отвечали на терапию РСП по сравнению с гомозиготными по L-аллели пациентами [20, 21, 22].

Гены изоформдофаминового рецептора (DRD2, DRD4)ОНВ генаDRD2 (rs1799978) и генапротеинкиназыB1 (AKT1) (rs3803300, rs2494732) являются важными предикторами ответа на лечение РСП. Установлено, что у пациентов с шизофренией - носителей аллели Т(rs1799978) гена DRD2 регистрируется лучший ответ на терапию РСП по сравнению с носителямиаллели С, а у пациентов с шизофренией - носителейгенотипа ТТ и СТ (rs3803300 и rs2494732 соответственно) - лучший ответ на терапию РСП по сравнению с носителямигенотипа СТ и СС. Выявлено, что полиморфные варианты дофаминового рецептора D4 (DRD4) также могут быть предикторамиэффективности терапии РСП или пероспироном: пациенты, имеющие 120-bpаллель, лучше отвечали на терапию РСП [13, 16, 18].

Ген BDNF,GRM3 и COMTУстановлено, что пациенты, имеющие 230-bp аллель гена BDNF,имели лучший ответ на терапию РСП, чем пациенты с другими вариантами [14, 19]. Варианты генаметаботропногоглутаматного рецептора (GRM3) и генакатехол-O-метилтрансферазы (COMT) являются маркерами эффективноститерапии РСП у пациентов с шизофренией. В первом случае носительство аллелиGОНВrs724226 было ассоциировано с лучшим ответом на РСП у пациентов с шизофренией. Носительство алле-

лиGОНВrs165599 гена COMTтакже было связано с лучшим ответом на РСП у пациентов с шизофренией [15, 23].

2.Фармакогенетические маркеры безопасности терапии РСП

Антипсихотик-индуцированный набор веса. Носительство генотипаDRD2 rs4436578-CС связан с высоким риском увеличения массы тела, вызванного длительным лечением ААП (клозапин, оланзапин или РСП), у пациентов с шизофренией. Также с высоким риском развития АИНВ ассоциировано носительство ОНВ гена лептина (LEP) (-2548G / A) у детей и подростков, принимавших РСП [24, 26] (табл. 2).

Таблица 2

Антипсихотик-индуцированные экстрапирамидные нарушения Носительство ОНВгена дофаминового рецептора D3 (DRD3) rs167771 ассоциировано с индуцированными РСП ЭПС: носительство аллелиG ассоциировано с высоким риском развития ЭПС при лечении РСП у пациентов с шизофренией и биполярным аффективным расстройством по сравнению с носителями аллелиA. Также носительство ОНВrs4606 генарегулятора передачи сигнала G-белка 2 (RGS2) связано с АП-индуцирован- ным паркинсонизмом у пациентов, получающих РСП, оланзапин или клозапин [25, 27, 28, 29].

Антипсихотик-индуцированная гиперпролактинемия. Носительство полиморфных вариантовгенов

HTR2A, HTR2C, HTR6 иBDNF ассоциировано с повышением уровня пролактина в крови (табл. 2) [12].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.\ Janssen P.A., Niemegeers C.J., Awouters F., Schellekens K.H., Megens A.A., Meert T.F. Pharmacology of risperidone (R 64 766), a new antipsychotic with serotonin-S2 and dopamine-D2 antagonistic properties // Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 1988; 244(2): 685-93. doi:10.1016/0014-2999(90)91911-t.

2.\ Willner P. The neurobiology of aggression: implications for the pharmacotherapy of aggressive challenging behaviour by people with intellectual disabilities // Journal of Intellectual Disability Research. 2015; 59(1): 82-92. doi:10.1111/jir.12120.

3.\ Инструкция по применению лекарственного препарата Рисполепт®, согласованная с Минздра-

вом России 5.06.2013 г., регистрационный номер П N014824/01-270711

4.\ Awouters F.H., Lewi P.J.. Forty years of antipsychotic Drug research–from haloperidol to paliperidone–with Dr. Paul Janssen // Arzneimittelforschung. 2007; 57(10): 62532. doi:10.1055/s-0031-1296660.

5.\ Sean P. Kane B. The Top 300 of 2019. Clincalc.com. https://clincalc.com/DrugStats/Top300Drugs.aspx. Published 2019. Accessed September 7, 2019.

6.\ Opolka J.L., Rascati K.L., Brown C.M., Gibson P.J. Ethnicity and prescription patterns for haloperidol, risperidone, and olanzapine //Psychiatric Services. 2004;55(2): 151-156. doi:10.1176/appi.ps.55.2.151.

159