5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / КЛИНИЧЕСКАЯ_ПСИХОФАРМАКОГЕНЕТИКА

76.Ohara K., Tanabu S., Ishibashi K., Ikemoto K., Yoshida K., Shibuya H. CYP2D6* 10 alleles do not determine plasma fluvoxamine concentration/dose ratio in Japanese subjects // European journal of clinical pharmacology. 2003; 58(10): 659-61. doi:10.1007/s00228-002-0529-3

77.Bradford L.D. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants // Pharmacogenomics. 2002; 3: 229–43. doi:10.1517/14622416.3.2.229.

78.Carrillo J.A., Dahl M.L., Svensson J.O, et al. Disposition of fluvoxamine in human is determined by the polymorphic CYP2D6 and also by the CYP1A2 activity. ClinPharmacolTher. 1996; 60: 183–190. doi:10.1016/s0009- 9236(96)90134-4.

79.Gerstenberg G., Aoshima T., Fukasawa T, et al. Effects of the CYP 2D6 genotype and cigarette smoking on the steady-state plasma concentrations of fluvoxamine and its major metabolite fluvoxamino acid in Japanese depressed patients. Ther Drug Monit. 2003; 25: 463–468. doi:10.1097/00007691-200308000-00008.

80.Watanabe J., Suzuki Y., Fukui N., Sugai T., Ono S., Inoue Y., Someya T. Dose-dependent effect of the CYP2D6

genotype on the steady-state fluvoxamine concentration // Therapeutic drug monitoring. 2008;30(6):705-8. doi:10.1097/ftd.0b013e31818d73b3.

81.Hartter S., Wetzel H., Hammes E., Torkzadeh M., Hiemke C. Serum concentrations of fluvoxamine and clinical effects. A prospective open clinical trial // Pharmacopsychiatry. 1998; 31: 199–200. doi:10.1055/s-2007-979327.

82.Doran A., Obach R.S., Smith B.J., Hosea N.A., Becker S., Callegari E. et al. The impact of P-glycoprotein on the disposition of drugs targeted for indications of the central nervous system: evaluation using the MDR1A/1B knockout mouse model // Drug MetabDispos 2005; 33: 165–174.

90.Dono R. Fibroblast growth factors as regulators of central nervous system development and function // Am J PhysiolRegulIntegr Comp Physiol 2003; 284: R867–R881. doi:10.1152/ajpregu.00533.2002.

91.Kato M., Fukuda T., Wakeno M., Okugawa G., Takekita Y., Watanabe S. et al. Effect of 5 HT1A gene polymorphisms on antidepressant response in major depressive disorder // American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2009; 150(1): 115-23. doi:10.1002/ ajmg.b.30783.

92.Illi A., Setälä-Soikkeli E., Viikki M., Poutanen O.,

Huhtala H., Mononen N. et al. 5-HTR1A, 5-HTR2A, 5-HTR6, TPH1 and TPH2 polymorphisms and major depression // Neuroreport. 2009; 20(12):1125-8. doi:10.1097/wnr. 0b013e32832eb708.

93.Kato M., Fukuda T., Wakeno M., Fukuda K., Okugawa G., Ikenaga Y. et al. Effects of the serotonin type 2A, 3A and 3B receptor and the serotonin transporter genes on paroxetine and fluvoxamine efficacy and adverse drug reactions in depressed Japanese patients //Neuropsychobiology. 2006;53(4):186-95. doi:10.1159/000094727.

94.Tremblay P.B., Kaiser R., Sezer O., Rosler N., SchelenzC ,Possinger K. et al. Variations in the 5-hydroxy- tryptamine type 3B receptor gene as predictors of the efficacy of antiemetic treatment in cancer patients // J Clin Oncol. 2003; 21: 2147–2155. doi:10.1200/jco.2003.05.164.

95.Smeraldi E., Zanardi R., Benedetti F., Dibella D., Perez J., Catalano M. Polymorphism within the promoter of the serotonin transporter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine // Mol Psychiatry. 1998; 3:508– 511. doi:10.1038/sj.mp.4000425.

96.Heils A., Teufel A., Petri S., Stober G., Riederer P., Bengel D., Lesch K.P. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression // J Neurochem 1996; 66: 2621–2624. doi:10.1046/j.1471-4159.1996.66062621.x.

hsok B., Holsboer F., Czamara D. ABCB1 gene variants and antidepressant treatment outcome: A meta analysis // American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. 2015; 168(4): 274-83. https://doi:10.1002/ ajmg.b.32309.

87.Singh A.B., Bousman C.A., Ng C.H., Byron K., Berk M. ABCB1 polymorphism predicts escitalopram dose needed for remission in major depression // Translational psychiatry. 2012; 2(11): e198. doi:10.1038/tp.2012.115.

88.Schatzberg A.F., DeBattista C., Lazzeroni L.C., Etkin A., Murphy Jr G.M., Williams L.M. ABCB1 genetic effects on antidepressant outcomes: a report from the iSPOT-D trial // American Journal of Psychiatry. 2015; 172(8): 751-9. doi:10.1176/appi.ajp.2015.14050680.

89.Breitenstein B., Scheuer S., Pfister H., Uhr M., Lucae S., Holsboer F. et al. The clinical application of ABCB1 genotyping in antidepressant treatment: a pilot study // CNS Spectr. 2014; 19(2): 165e175. doi:10.1017/ s1092852913000436.

ceptor gene polimorphism associated with major depression and suicide // J Neurosci. 2003; 23(25): 8788–8799. doi:10.1523/jneurosci.23-25-08788.2003.

101.Parsey R.V., Olvet D.M., Oquendo M.A., Huang Y.Y., Ogden R.T., Mann JJ. Higher 5-HT(1A) receptor binding potential during a major depressive episode predicts poor treatment response: Preliminary data from a naturalistic study

//Neuropsychopharmacology. 2006; 31(8):1745–1749. doi:10.1038/sj.npp.1300992.

102.Stahl S. 5HT1A receptors and pharmacotherapy. Is serotonin receptor down-regulation linked to the mechanism of action of antidepressant drugs? // Psychopharmacol Bull.1994; 30(1):39–43.doi:10.1017/s1092852915000139.

103.Yu Y.W., Tsai S.J., Liou Y.J., Hong C.J., Chen T.J. Association study of two serotonin 1A receptor gene polymorphisms and fluoxetine treatment response in Chinese major depressive disorders // European neuropsychopharmacology. 2006; 16(7): 498-503. doi:10.1016/j.euroneuro.2005.12.004.

104.\ Serretti A., Mandelli L., Giegling I., Schneider B., Hartmann A.M , Schnabel A. et al. HTR2C and HTR1A gene variants in German and Italian suicide attempters and completers // Am J Med Genet Part B. 2007; 144B(3): 291–299. doi:10.1002/ajmg.b.30432.

105.\ Hong C.J., Chen T.J., Yu Y.W., Tsai S.J. Response to fluoxetine and serotonin 1A receptor (C-1019G) polymorphism in Taiwan Chinese major depressive disorder // Pharmacogenomics J. 2006; 6(1): 27–33. doi:10.1038/ sj.tpj.6500340.

106.\ Arias B., Catalan R., Gasto C., Gutierrez B., Fananas L. Evidence for a combined genetic effect of the 5-HT1A receptor and serotonin transporter genes in the clinical outcome of major depressive patients treated with citalopram // J Psychopharmacol. 2005; 19(2):166–172. doi:10.1177/0269881105049037.

107.\ Parsey R.V., Oquendo M.A., Simpson N.R., Ogden R.T., Van Heertum R., Arango V., Mann J.J. Effects of sex, age, and aggressive traits in man on brain serotonin 5-HT1A receptor binding potential measured by PET using [C-11]WAY- 100635 // Brain Res. 2002; 954(2): 173–182. doi:10.1016/ s0006-8993(02)03243-2.

108.\ Niitsu T., Fabbri C., Bentini F., Serretti A. Pharmacogenetics in major depression: a comprehensive me- ta-analysis // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2013; 45: 183-94. doi:10.1016/j.pnpbp.2013.05.011.

109.\ Drago A, De Ronchi D, Serretti A. 5-HT1A gene variants and psychiatric disorders: a review of current literature and selection of SNPs for future studies // International Journal of Neuropsychopharmacology. 2008; 11(5): 701-21. doi:10.2174/092986707781368450.

110.\ Albert P.R., Lemonde S. 5-HT1A receptors, gene repression, and depression: guilt by association // Neuroscientist. 2004; 10: 575–593. doi:10.1177/1073858404267382.

111.\ Parsons M.J., D’Souza U.M., Arranz M.J., Kerwin R.W., Makoff A.J. The −1438A/G polymorphism in the 5-hy- droxytryptamine type 2A receptor gene affects promoter activity // Biol Psychiatry. (2004).; 56: 406–410. doi:10.1016/j. biopsych.2004.06.020.

112.\ Bray N.J., Buckland P.R., Hall H., Owen M.J., O’Donovan M.C. The serotonin-2A receptor gene locus does not contain common polymorphism affecting mRNA levels in adult brain // Mol Psychiatry. 2004; 9: 109–114. doi:10.1038/ sj.mp.4001366.

113.\ Minov C., Baghai T.C., Schule C., Zwanzger P., Schwarz M.J., Zill P. et al. Serotonin-2A-receptor and -trans- porter polymorphisms: lack of association in patients with major depression // Neurosci Lett. 2001; 303: 119–122. doi:10.1016/s0304-3940(01)01704-9.

114.\ Sato K., Yoshida K., Takahashi H., Ito K., Kamata M., Higuchi H. et al. Association between –1438G/A promoter polymorphism in the 5-HT 2A receptor gene and fluvoxamine response in Japanese patients with major depressive disorder // Neuropsychobiology. 2002; 46: 136–140. doi:10.1159/000066394.

115.\ Banes A., Florian J.A., Watts S.W. Mechanisms of 5-hydroxytryptamine(2A) receptor activation of the mito- gen-activated protein kinase pathway in vascular smooth muscle // J PharmacolExpTher. 1999; 291: 1179–1187. doi:10.3390/ijms10073194.

116.\ Yoshida K., Naito S., Takahashi H., Sato K., Ito K., Kamata M. et al. Monoamine oxidase A gene polymorphism, 5-HT 2A receptor gene polymorphism and incidence of nausea induced by fluvoxamine // Neuropsychobiology. 2003;

48:10–13. doi:10.1159/000071822.

117.\ Niesler B., Flohr T., Nothen M.M., Fischer C., Riet-

schel M., Franzek E. et al. Association between the 5-НTR variant C178T of the serotonin receptor gene HTR3A and bipolar affective disorder // Pharmacogenetics. 2001; 11: 471–475. doi:10.1097/00008571-200108000-00002.

118.\ Pollock B.G., Ferrell R.E., Mulsant B.H., Mazumdar S., Miller M. et al. Allelic variation in the serotonin transporter promoter affects onset of paroxetine treatment response in late-life depression // Neuropsychopharmacology. 2000; 23: 587–590. doi:10.1016/s0893-133x(00)00132-9.

119.\ Rausch J.L., Johnson M.E., Fei Y-J., Li J.Q., Shendarkar N., Mac Hobby H. et al. Initial conditions of serotonin transporter kinetics and genotype: Influence on ssri treatment trial outcome // Biol Psychiatry. 2002; 51: 723– 732. doi:10.1016/s0006-3223(01)01283-5.

120.\ Yoshida K., Ito K., Sato K., Takahashi H., Kamata M., Higuchi H. et al. Influence of the serotonin transporter gene-linked polymorphic region on the antidepressant response to fluvoxamine in Japanese depressed patients // Prog NeuropsychopharmacolBiol Psychiatry. 2002; 26: 383– 386. doi:10.1097/00001756-200001170-00042.

121.\ Kim D.K., Lim S.W., Lee S., Sohn S.E., Kim S., Hahn C.G., Carroll B.J. Serotonin transporter gene polymorphism and antidepressant response // NeuroReport. 2000; 11: 215– 219. doi:10.1097/00001756-200001170-00042.

122.\ Lesch K.P., Bengel D., Heils A., Sabol S.Z., Greenberg B.D., Petri S. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region // Science. 1996; 274: 1527–1531. doi:10.1126/ science.274.5292.1527.

123.\ Li Q., Holmes A., Ma L., Van de Kar L.D., Garcia F., Murphy D.L. Medial hypothalamic 5-hydroxytryptamine (5-HT)1A receptors regulate neuroendocrine responses to stress and exploratory locomotor activity: application of recombinant adenovirus containing 5-HT1A sequences // Journal of Neuroscience. 2004; 24: 10868–10877. doi:10.1523/jneurosci.3223-04.2004.

124.\ Pigott T.A., Seay S.M. A review of the efficacy of selective serotonin reuptake inhibitors in obsessive-compulsive disorder // J Clin Psychiatry. 1999; 60: 101–106.doi:10.4088/ jcp.v60n0206.

125.\ Billett E.A., Richter M.A., King N., Heils A., Lesch K.P., Kennedy J.L. Obsessive compulsive disorder, response to serotonin reuptake inhibitors and the serotonin transporter gene // Mol Psychiatry. 1997; 2: 403–406. doi:10.1038/ sj.mp.4000257.

126.\ Di Bella D., Erzegovesi S., Cavallini M.C., Bellodi L. Obsessive-compulsive disorder, 5-HTTLPR polymorphism and treatment response // The pharmacogenomics journal. 2002; 2(3): 176. doi:10.1038/sj.tpj.6500090.

127.\ Takahashi H., Yoshida K., Ito K., Sato K., Kamata M., Higuchi H. et al. No association between the serotonergic polymorphisms and incidence of nausea induced by fluvoxamine treatment // European neuropsychopharmacology. 2002; 12(5): 477-81. doi:10.1016/s0924-977x(02)00056-1.

128.\ Yoshimura S., Takagi Y., Harada J., Teramoto T., Thomas S.S., Waeber C. et al. FGF-2 regulation of neurogenesis in adult hippocampus after brain injury // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2001; 98(10): 5874-9. doi:10.1073/pnas.101034998.

129.\ Evans S.J., Choudary P.V., Neal C.R., Li J.Z., Vawter M.P., Tomita H. et al. Dysregulation of the fibroblast growth factor system in major depression // Proc Natl Acad Sci. 2004; 101: 15506–15511. doi:10.1073/pnas.0406788101.

130.\ Schulz S., Kohler K., Schagdarsurengin U., Greiser P., Birkenmeier G., Muller-Werdan U. et al. The human FGF2 level is influenced by genetic predisposition // Int J Cardiol 2005; 101: 265–271. doi:10.1016/j.ijcard.2004.03.049.

131.\ Lachman H.M., Papolos D.F., Saito T., Yu Y.M., Szumlanski C.L., Weinshilboum R.M. Human cat- echol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders // Pharmacogenetics 1996; 6:243–50. doi:10.1097/00008571-199606000-00007.

241

Флуоксетин (ФКТ) – представитель группы производных пропиламина, антидепрессант из класса СИОЗС. ФКТ назначают при депрессивных расстройствах у взрослых и подростков [1], обсессивно-компульсивном и тревожно-депрес- сивном расстройствах [2],а также для терапии нервной булимии [3]. По данным метаанализа 2018 года для ФКТ была характерна лучшая переносимость и наибольшая приверженность пациентов к терапии (наряду с агомелатином), однако данный препарат оказался в группе наименее эффективных антидепрессантов [4]. ФКТ был одобрен FDA в качестве антидепрессанта в декабре 1987 года [5]. Также ФКТ может быть применен при паническом и предменструальном дисфорическом расстройствах. При биполярном аффективном расстройстве I типа в период депрессивного эпизода показан в сочетании с оланзапином. Подобная комбинация может быть эффективна при резистентной депрессии [6].

Сексуальная дисфункция, включающая потерю либидо, аноргазмию и эректильную дисфункцию является наиболее часто встречающейся НР при терапии ФКТ[7]. ФКТ обладает выраженным стимулирующимэффектом(вт.ч.чащедругихСИОЗС вызывает бессонницу и возбуждение) [8]. Характерен синдром прекращения приема препарата, симптомы которого ошибочно принимают за рецидив депрессии [9]. ФКТ влияет на продолжительность беременности и его прием ассоциирован с риском преждевременных родов [10]. В ФКТ способен повысить риск самоубийства у людей моложе 25 лет [11]. Выявлено двукратное увеличение суицидальных тенденций у детей и подростков и 1,5-кратное увеличение суицидального поведения в возрастной группе от 18 до 24 лет [12]. Для ФКТ характерен спектр дерматологических реакций (крапивница, сыпь, зуд) [13]. Также ФКТ имеет НР, типичные для его класса: аномальные сновидения, сухость во рту, диспепсия, тошнота, потливость, тремор и зевание, анорексия.

Механизм действия

ФКТ оказывает антидепрессивное действие, ингибируя обратный захват серотонина в пресинаптической терминали [14]. В результате повышается активность нейротрансмиссии в соответствующих областях ГМ. Кроме того, ФКТ обладает слабой аффинностью к переносчикам норадреналина и отсутствием сродства к переносчикам дофамина, что указывает на его селектив-

ность. Не оказывает существенного влияния на α-адренергические, Н1-гистаминовые или холинергическими рецепторы [16]. ФКТ также способен взаимодействовать с рецептором 5-HT2C: предположительно, что благодаря этому механизму он способен повышать концентрацию норадреналина и дофамина в префронтальной коре ГМ [15]. Метаболит ФКТ (норФКТ) избирательно блокирует обратный нейрональный захват серотонина, усиливая действие серотонина на ауторецепторв 5НТ1А.

Лекарственные формы

ФКТ-гидрохлорид – кристаллическое твердое вещество белого или бело-желтого цвета, плохо растворимое в воде. Назначают внутрь в капсулированной форме (10мг, 20мг, 40мг, 60мг), реже в таблетированной (10мг, 20мг, 40мг 60мг) или в виде раствора (5мл) [17, 18].

Фармакокинетика

Биодоступность ФКТ составляет примерно 70%, пиковая концентрация в ПК достигается спустя 6–8 часов (15-55 нг/мл). Абсорбция ФКТ не зависит от приема пищи. ФКТ связан с белками ПК на 94%, в основном с альбумином и α1-гликопротеином [19]. Около 90% от введенной дозы ФКТ метаболизируется при первом прохождении через печень [20]. Биотрансформация катализируется изоформами цитохрома P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и CYP3A5. ФКТ и его основной метаболит – норФКТ, являются аутоингибиторами CYP2D6, постепенно снижая активность собственного метаболизма [21].ФКТ представляет из себя рацемическую смесь R- и S-энантиомеров. Основным путем элиминации является в основном окислительный метаболизм и конъюгация. Результаты клинических исследований показали, что CYP2C9 преимущественно катализирует деметилирование ФКТ, тогда как образование S-норФКТ больше зависит от CYP2D6 [22, 23].

Чрезвычайно медленное выведение ФКТ и его биологически активного метаболита норФКТ из организма отличает его от других антидепрессантов. Из-за свойства аутоингибирования CYP2D6, период полувыведения ФКТ изменяется от 1 до 3 дней после однократного приема, до 4–6 дней после длительного применения [24]. Аналогично, период полувыведения норФКТ в течение терапии увеличивается до 16 дней [24]. Поэтому

концентрация препарата и его активного метаболита в крови продолжает расти в течение первых нескольких недель лечения, а их постоянная концентрация в крови достигается только через четыре недели [25, 26]. В течение первой недели после прекращения терапии концентрация ФК в ГМ снижается только на половину [27]. Уровень норФКТ в ПК через 4 недели после прекращения лечения составляет около 80% от уровня, зарегистрированного к концу первой недели лечения, через 7 недель после отмены норФКТ все еще обнаруживается в ПК [28]. ФКТ экскретируется с мочой (до 80%) и калом (15%).

Фармакогенетика

На данный момент можно условно выделить следующие приоритетные направления поиска.

1)Фармакогенетические маркеры фармакокинетики ФТК (табл. 1): гены изоформ цитохрома P450 (CYP2D6)

2)Фармакогенетические маркеры эффективности

ибезопасности терапии ФКТ (табл. 2): гены рецеп-

тора серотонина 1А-подтипа (HTR1A), переносчика серотонина (SLC6A4), ABCB1-переносчик или белок множественной лекарственной устойчивости (ABCB1), ангиотензин 1 превращающий фермент (ACE), рецептор рилизинг-гормона кортикотропина 1 (CHRC1), гликогенсинтаза киназа 3 бета (GSK3B), 5-гидрокситриптамин рецептор 1В (HTR1B)

1. Фармкогенетические маркеры фармакокине-

тики ФТК

Показано, что генетически обусловленный метаболический профиль пациента влияет на фармакокинетические показатели ФКТ [30].

CYP2D6В приведенных выше исследованиях CYP2D6 расценивался как основная изоформа цитохрома, участвующая в биотрансформации ФКТ. Выделяют следующие фенотипические группы:

1)медленные метаболизаторы (ММ), характеризуются носительством перечисленных SNV: CYP2D6*3А: 2549delA или rs35742686(- ), CYP2D6*3B: 1749 A>G, 2549delA или rs1135824(G), rs35742686(-) соответственно, CYP2D6*4: 1846 G>A или rs3892097(A), CYP2D6*5: ген отсутствует целиком;

2)быстрые метаболизаторы (БМ): CYP2D6*1: дикий тип (гомо- и гетерозиготны по аллели);

3)сверхбыстрые метаболизаторы (СБМ): CYP2D6*1N (n=3-10).

Данные исследований оказались противоречивы. У ММ регистрируется высокая концентрация ФКТ в ПК [30, 33, 34]. В то же время ряд ассоциативных исследований не выявил значимой разницы в концентрации ФКТ в ПК между ММ

иБМ [31, 32, 35]. Для ММ была найдена ассоци-

ация с эффективностью терапии ФКТ, противоположный результат был получен для НПР [31].

2) Фармакогенетические маркеры эффективности и безопасности терапии ФКТ

Гены изоформ рецептора серотонина и его

транспортёра (HTR1A, HTR1B, SCL6A4)

Проведено изучение влияния эпигенетических и генетических факторов на экспрессию гена рецептора 5-HT1B, а также на терапевтический ответ ФКТ. У пациентов детского возраста проводилась оценка влияния носительства ОНВ, специфически расположенных в сайтах связывания транскрипционных факторов (TFBS). Носительство 2-х ОНВ - rs9361233 и rs9361235, были значимо связаны с положительной динамикой после курса монотерапии ФКТ[44].Hong, C.-J. и соавт. изучали влияние носительства функционального ОНВ(rs6295 или -1019 G>C) гена HTR1A, расположенного в промоторе,на эффективность терапии ФКТ. Исследование проводилосьв тайваньской популяциисреди пациентов сдепрессивным расстройством, получавшим в течение месяца ФКТ. [39]. Также были изучены полиморфная область, связанная с геном транспортера серотонина (SERTPR), вариант тандемного повтора (STin2) и другие маркерные гены. Значимая ассоциация с лучшим терапевтическим ответом была получена только для носительства генотипа CC (rs6295) и генотипа 12/12 (rs57098334) SLC6A4 транспортёра серотонина [39].Остальные результаты для полиморфного региона SLC6A4, приведенные в таблице 2,были получены среди взрослых представителей европеоидной популяции, страдающих депрессивным расстройством.

CRHR1У пациентов, страдающих депрессивным расстройством, установлено влияние носительства ОНВrs242941 гена рецептора кор- тикотропного-рилизинг гормона-1 (CRHR1)на фармакологический ответ ФКТ. Результаты показывают, что носительство генотипаGG и гомозиготного гаплотипаGAG трех ОНВ (rs1876828, rs242939, rs242941) у пациентов с тревожными расстройствами было ассоциировано с более выраженным терапевтическим ответом [46].

ABCB1ФКТ широко применяется в педиатрической практике иимеет отличительные особенности как в метаболизме, так и в фармакологическом ответе у пациентов детского и подросткового возраста. Установлено влияние носительства генотипов CYP2D6, CYP2C9 и ABCB1 на уровень концентрации ФКТ и норФКТ в ПК у детей и подростков, получающих монотерапию ФКТ [42]. Значимой оказалась ассоциация носительства ОНВ (2677 G>T, rs2032582) ABCB1: носители аллелиT демонстрировали лучший ответ на терапию ФКТ.

Остальные результаты, приведенные в таблице 2, имеют относительно низкий уровень доказательности (3).

243

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.\ Gibbons R.D., Hur K., Brown C.H., Davis J.M., Mann J.J. Benefits from antidepressants: synthesis of 6-week pa- tient-level outcomes from double-blind placebo-controlled randomized trials of fluoxetine and venlafaxine// Archives of General Psychiatry. 2012; 69(6). doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011.2044

2.\ Food and Drug Association. Prozac Label (PDF). Julyof2014.https://web.archive.org/web/20160304035901/ http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/018936s102lbl.pdf

3.\ Aigner M., Treasure J., Kaye W., Kasper S. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of eating disorders(PDF) // The World Journal of Biological Psychiatry. 2011; 12 (6): 400–43. doi: 10.3109/15622975.2011.602720

4.\ Cipriani A., Furukawa T.A., Salanti G., Chaimani A., Atkinson L.Z., Ogawa Y. et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis // Lancet. 2018; 391 (10128): 1357–1366.doi: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7

5.\ FullerR.W., Wong D.T., RobertsonD.W. Fluoxetine, a selective inhibitor of serotonin uptake // Medicinal Research Reviews. 1991; 11(1), 17–34.doi:10.1002/med.2610110103

6.\ “Bipolar disorder: the assessment and management of bipolar disorder in adults, children and young people in primary and secondary care | 1-recommendations | Guidance and guidelines | NICE”. Retrieved 26 July 2016

7.\ Clark M.S., Jansen K., Bresnahan M. Clinical inquiry: How do antidepressants affect sexual function? //The Journal of Family Practice. 2013; 62 (11): 660–1.PMID: 24288712

8.\ Koda-KimbleM.A., Alldredge B.K. Applied therapeutics: the clinical use of drugs (10th ed.). Baltimore: Wolters Kluwer Health// Lippincott Williams & Wilkins. 2012

9.\ Bhat V., Kennedy S.H. Recognition and management of antidepressant discontinuation syndrome // J Psychiatry Neurosci. 2017; 42 (4): 7–8. PMID: 28639936

10.\ Huybrechts K.F., Palmsten K., Avorn J., Cohen L.S., Holmes L.B., Franklin J.M. et al. Antidepressant use in pregnancy and the risk of cardiac defects // The New England Journal of Medicine. 2014; 370(25): 2397–407. doi: 10.1056/ NEJMoa1312828

11.\ FDA. Antidepressant Use in Children, Adolescents, and Adults. Published May 2, 2007. Archived 6 January 2016 at the Wayback Machine.

12.\ Stone M.B., Jones M.L. Clinical Review: Relationship Between Antidepressant Drugs and Suicidality in Adults (PDF). Overview for December 13 Meeting of Psychopharmacologic Drugs Advisory Committee (PDAC). FDA. 2006; 11–74.

13.\ Brayfield A.Fluoxetine Hydrochloride. Martindale: The Complete Drug Reference. London, UK: Pharmaceutical Press.Published 13 August 2013. Retrieved 24 November 2013.

14.\ Sommi R.W., Crismon M.L., Bowden C.L. Fluoxetine: a serotonin-specific, second-generation antidepressant // Pharmacotherapy. 1987 Jan-Feb;7(1):1-15. PMID:3554156

15.\ Perez-Caballero L., Torres-SanchezS., Bravo L., Mico J. A., Berrocoso E. Fluoxetine: a case history of its discovery and preclinical development //Expert Opinion on Drug Discovery. 2014; 9(5), 567–578.doi: 10.1517/17460441.2014.907790

16.\ Fluoxetine. Medscape.comhttps://reference.med- scape.com/drug/prozac-sarafem-fluoxetine-342955

17.\ Инструкция по применению лекарственного препарата флуоксетин®, согласованная с Минздра-вом России 31.08.2009 г., регистрационный номер рег. №: P N003164/01.

18.\ Сайт, ссылка: Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products

19.\ “PROZAC® Fluoxetine Hydrochloride” (PDF). TGA eBusiness Services. Eli Lilly Australia Pty. Limited. 9 October 2013.

20.\ Van Harten J. Clinical pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors //Clin Pharmacokinet 1993;24(3):203-20. doi: 10.2165/00003088-199324030-00003 21.\ Mandrioli R., Forti G.C., Raggi M.A. Fluoxetine metabolism and pharmacological interactions: the role of cytochrome p450 // Current Drug Metabolism. 2006; 7(2):

127–33. doi: 10.2174/138920006775541561

22.\ Fjordside L., Jeppesen U., Eap C.B., Powell K., Baumann P., Brøsen K. The stereoselective metabolism of fluoxetine in poor and extensive metabolizers of sparteine // Pharmacogenetics. 1999; 9(1): 55-60. PMID: 10208643

23.\ Ring B.J., Eckstein J.A., Gillespie J.S., Binkley S.N., Vanden-Branden M., Wrighton S.A. Identification of the human cytochromes p450 responsible for in vitro formation of R- and S-norfluoxetine // J Pharmacol Exp Ther. 2001; 297(3): 1044-50. PMID: 11356927

245

24.“PROZAC® Fluoxetine Hydrochloride” (PDF). TGA eBusiness Services. Eli Lilly Australia Pty. Limited. 9 October 2013.

25.“Drug Treatments in Psychiatry: Antidepressants”. Newcastle University School of Neurology, Neurobiology and Psychiatry. 2005

26.Pérez V., Puiigdemont D., Gilaberte I., Alvarez E., Artigas F., et al. (Grup de Recerca en Trastorns Afectius). Augmentation of fluoxetine’s antidepressant action by pindolol: analysis of clinical, pharmacokinetic, and methodologic factors //Journal of Clinical Psychopharmacology. 2001; 21(1): 36–45. PMID:11199945

27.Brunswick D.J., Amsterdam J.D., Fawcett J., Quitkin F.M., Reimherr F.W., Rosenbaum J.F., Beasley C.M. Fluoxetine and norfluoxetine plasma concentrations during re- lapse-prevention treatment // Journal of Affective Disorders. 2002; 68(2–3): 243–9. doi:10.1016/s0165-0327(00)00333-5

28.Henry M.E., Schmidt M.E., Hennen J., Villafuerte R.A., Butman M.L., Tran P., et al. A comparison of brain and serum pharmacokinetics of R-fluoxetine and racemic fluoxetine: A 19-F MRS study // Neuropsychopharmacology. 2005: 30(8): 1576–83. doi:10.1038/sj.npp.1300749

29.Burke W.J., Hendricks S.E., McArthur-Miller D., Jacques D., Bessette D., McKillup T., et al. Weekly dosing of fluoxetine for the continuation phase of treatment of major depression: results of a placebo-controlled, randomized clinical trial //Journal of Clinical Psychopharmacology. 2000: 20(4): 423–7. doi:10.1097/00004714-200008000-00006

30.Hamelin B.A., Turgeon J., Vallée F., Bélanger P.M., Paquet F., LeBel M. The disposition of fluoxetine but not sertraline is altered in poor metabolizers of debrisoquin // Clinical Pharmacology & Therapeutics. 1996: 60(5), 512–

521.doi:10.1016/s0009-9236(96)90147-2

31.Stedman C.A.M., Begg E.J., Kennedy M.A., Roberts R., WilkinsonT.J. Cytochrome P450 2D6 genotype does not predict SSRI (fluoxetine or paroxetine) induced hyponatraemia // Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. 2002: 17(4), 187–190.doi:10.1002/hup.394

32.Sallee F.R., DeVane C.L., Ferrell R.E. Fluoxetine-Re- lated Death in a Child with Cytochrome P-450 2D6 Genetic Deficiency // Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2000: 10(1), 27–34. doi:10.1089/cap.2000.10.27

33.CharlierC., Broly F., Lhermitte M., Pinto E., Ansseau M., Plomteux G. Polymorphisms in the CYP 2D6 gene: association with plasma concentrations of fluoxetine and paroxetine //Ther Drug Monit. 2003 Dec;25(6):738-42.

34.Dorado P., Berecz R., Gonzalez A.P., Peas-LLed E. M., LLerena, A. Effect of CYP2D6 and CYP2C9 genotypes on fluoxetine and norfluoxetine plasma concentrations during steady-state conditions // European Journal of Clinical Pharmacology. 2004: 59(12), 869–873.doi:10.1007/s00228-003- 0707-y

35.Lundgren H., Bertilsson L., Kawanishi C., Lundgren S. Increased incidence of CYP2D6 gene duplication in patients with persistent mood disorders: ultrarapid metabolism of antidepressants as a cause of nonresponse. A pilot study // European Journal of Clinical Pharmacology. 2004: 59(11), 803–807. doi:10.1007/s00228-003-0701-4

36.Shen H., He M.M., Liu H., Wrighton S.A., Wang L., Guo B., Li C. Comparative Metabolic Capabilities and Inhibitory Profiles of CYP2D6.1, CYP2D6.10, and CYP2D6.17 // Drug Metabolism and Disposition. 2007: 35(8), 1292–1300. doi:10.1124/dmd.107.015354

37.Perlis R.H., Mischoulon D., Smoller J.W., Wan Y-J.Y., Lamon-FavaS., Lin K.M., et al. Serotonin transporter polymorphisms and adverse effects with fluoxetine treatment // Biological Psychiatry. 2003: 54(9), 879–883.doi:10.1016/ s0006-3223(03)00424-4

38.Illi A., Poutanen O., Setälä-Soikkeli E., Kampman O., Viikki M., Huhtala H., et al. Is 5-HTTLPR linked to the response

of selective serotonin reuptake inhibitors in MDD? // European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience. 2010: 261(2), 95–102.doi:10.1007/s00406-010-0126-x

39.Hong C.J., Chen T.J., Yu Y. W-Y., Tsai S.J. Response to fluoxetine and serotonin 1A receptor (C-1019G) polymorphism in Taiwan Chinese major depressive disorder // The Pharmacogenomics Journal. 2005: 6(1), 27–33. doi:10.1038/sj.tpj.6500340

40.Kim H., Lim S.W., KimS., Kim J.W., Chang Y.H., Carroll B.J., Kim D.K. Monoamine Transporter Gene Polymorphisms and Antidepressant Response in Koreans With LateLife Depression // JAMA. 2006: 296(13), 1609.doi:10.1001/ jama.296.13.1609

41.Kim D.K., Lim S.W., Lee S., Sohn S.E., Kim S., Hahn C.G., Carroll B.J. Serotonin transporter gene polymorphism and antidepressant response // NeuroReport. 2000: 11(1), 215–219.doi:10.1097/00001756-200001170-00042

42.Gassó P., Rodríguez N., Mas S., Pagerols M., Blázquez A., Plana M.T., et al. Effect of CYP2D6, CYP2C9 and ABCB1 genotypes on fluoxetine plasma concentrations and clinical improvement in children and adolescent patients // The Pharmacogenomics Journal. 2014: 14(5), 457–

462.doi:10.1038/tpj.2014.12

43.Liu Z., Zhu F., Yao L., Yang C., Xiao L., Zhu J., et al. PDLIM5 gene polymorphisms and short-term antidepressant response in Chinese major depressive disorders // Int J Chin Exp Med. 2013: 6(8); 667-682.PMID: 24040476

44.Gassó P., Rodríguez N., Blázquez A., Monteagudo A., Boloc D., Plana M. T., et al. Epigenetic and genetic variants in the HTR1B gene and clinical improvement in children and adolescents treated with fluoxetine // Progress in Neu- ro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2017: 75, 28–34.doi:10.1016/j.pnpbp.2016.12.003

45.Tsai S.J., Liou Y.J., Hong C.J., Yu Y.W.Y., Chen T.J. Glycogen synthase kinase-3β gene is associated with antidepressant treatment response in Chinese major depressive disorder // The Pharmacogenomics Journal. 2008: 8(6), 384–390. doi:10.1038/sj.tpj.6500486

46.Liu Z., Zhu F., Wang G., Xiao Z., Tang J., Liu W., et al. Association study of corticotropin-releasing hormone receptor1 gene polymorphisms and antidepressant response in major depressive disorders //Neuroscience Letters. 2007: 414(2), 155–158.doi:10.1016/j.neulet.2006.12.013

47.Zou Y.F., Wang F., Feng X.L., Li W.F., Tao J.H., Pan F.M., et al. Meta-analysis of FKBP5 gene polymorphisms association with treatment response in patients with mood disorders //Neuroscience letters. 2010:484(1), 56-61. doi:10.1016/j.neulet.2010.08.019

48.Yang Z., Ma X., Wang Y., Wang J., Xiang B., Wu J., et al. Association of APC and REEP5 gene polymorphisms with major depression disorder and treatment response to antidepressants in a Han Chinese population // General hospital psychiatry. 2012:34(5), 571-577.doi:10.1016/j.gen- hosppsych.2012.05.015

49.Illi A., Setälä-Soikkeli E., Viikki M., Poutanen O., Huhtala H., Mononen N., et al. 5-HTR1A, 5-HTR2A, 5-HTR6, TPH1 and TPH2 polymorphisms and major depression // Neuroreport. 2009:20(12), 1125-1128. doi:10.1097/WNR. 0b013e32832eb708

50.Tsai S.J., Hong C.J., Liou Y.J., Yu Y.W.Y., Chen T.J. Plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with major depression and antidepressant treatment response // Pharmacogenetics and genomics. 2008:18(10), 869-875. doi: 10.1097/FPC.0b013e328308bbc0.

51.Licinio J., Dong C., WongM.L. Novel sequence variations in the brain-derived neurotrophic factor gene and association with major depression and antidepressant treatment response //Archives of general psychiatry. 2009:66(5), 488-496. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2009.38

Циталопрам (ЦТП)–антидепрессант из группы бициклических производных фталана, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, обладающий выраженным антидепрессивным действием. Основным показаниемк применению ЦТП в РФ является депрессивное расстройство [1].В этом случае ЦТП может расцениваться как один из наиболее эффективных ЛС. Так, в рейтинге Национального института здравоохранения, а также по данным клинического ранжирования,ЦТПпо эффективности занимает пятое место (после миртазапина, эсциталопрама, венлафаксина и сертралина)[2].Результаты ранжирования были основаны на дан- ныхмета-анализаCiprianiA. и соавт. (2009 г.) [3]. Для ЦТП также характерен широкий спектр применения. Препарат лицензирован в Великобритании и других европейских странах для терапии панического расстройства (с агорафобией или

без нее) [4].Стоит выделить ряд непрямых показаний, среди которых-обсессивно-компульсивное

расстройство, расстройства пищевого поведения,

социальная фобия, алкогольная зависимость [5]. ЦТП был впервые синтезирован в 1972 году

химиком Клаусом Бонесо и его исследовательской группой в фармацевтической компании Lundbeck. На рынке он появился лишь спустя 16 лет (Дания, 1989 г.), получивдалее широкое распространение в клинической практике. С 1998 года он допущен к применению в США[6].В настоящее время ЦТПвходит в десятку наиболее частоназначаемых антидепрессантов в странах Европы и США. В 2016 годуЦТП занял 21-еме- сто по частоте назначения [7].

Среди НР для ЦТП наиболее актуальными являютсясексуальная дисфункция[8], суицидальноеповедение в группе лиц младше 24 лет, серотониновый синдром, глаукома и удлинение интервала QT. Благодаря достижениям фармакогенетики на данный моментсуществует возможность индивидуально оценить предрасположенность к перечисленным НР. Также ЦТП с некоторыми исключениями имеет ряд характерных НР, свойственных классу СИОЗС: бессонница, тошнота, изменение веса (со склонностью к увеличению), повышенный аппетит, потливость, усталость, сухость во рту и диарея [9]. Стоит отметить, чтоЦТП связан с более высоким риском развития аритмии по сравнению с другими СИОЗС [10, 11]. Серия исследований выявила повышенный риск преждевременных родов в период терапии препаратом [12].

Механизм действия

ЦТП оказывает антидепрессивное действие, высокоселективно ингибируя обратный захват серотонина (5-НТ) пресинаптической терминалью, тем самым потенцируя серотонинергическуюнейротрансмиссию в ЦНС. Молекулярной мишенью для ЦТП является, соответственно, транспортер серотонина (SLC6A4), обеспечивающий обратный захват серотонина [13]. ДляЦТПсвойственно значительно меньшее сродство к рецепторам гистамина, ацетилхолина и норэпинефрина, чем таковое у трициклических антидепрессантов.Считается, что антагонизм к перечисленным рецепторам связан с некоторыми холинолитическими, седативными и сердеч- но-сосудистыми НР [14].Фармакологический профиль препарата характеризуетсяклинически

незначимым сродством к 5-НТ1А, 5-НТ2А, D1 и D2 - рецепторам, гамма-аминомасляной кислоте

(ГАМК) и бензодиазепиновым рецепторам. ЦТП и его N-деметилированные метаболиты

существуют в виде рацемической смеси. Испытания invitro и invivo показали, что действие препарата в основном или исключительно обусловлено S-энантиомерами: S-ЦТП и S-деметилЦТП. По своему ингибирующей активности invitro S-ЦТП и S-деметилЦТП в 167 и 6,6 раз более эффективны, чем R-энантиомеры, соответственно [15].

Лекарственные формы

ЦПТ выпускают преимущественно в форме гидрооксалата – белого порошка, плохо растворимого в воде. Выпускается в таблетированной форме (в дозировках 10мг, 20мг,40мг), и в виде суспензий(10мг/5мл). Препарат известен также под торговыми названиями Целекса, Ципрамил [16].

Фармакокинетика

Фармакокинетика ЦТП и его метаболитов, S-деметилциталопрама (S-DCT) и S-дидиметилциталопрама (S-DDCT), сходна с таковой у эсциталопрама. 40 мг ЦТП биоэквивалентен 20 мг эсциталопрама[17].После перорального введения ЦТП быстро всасывается, пиковые уровни в плазме регистрируются приблизительно через 1-4 часа, а период полувыведения из плазмы для БМ составляет приблизительно 35 часов после введения. Из-за своей высокой липофильности ЦТП обладает хорошей биодоступностью (приблизительно 80% после перорального приема). Прием пищи не влияет на кинетику

247

препарата [18]. ЦТП, диметил-ЦТП и дидиметил ЦТП на 80% связаны с белками ПК. Стабильная концентрация в ПКдостигается через 1-2 недели регулярного приема и в 2,5 раза превышает таковую при однократном введении [19].

ЦПТ метаболизируется в печени [20]. Образование R/S-деметил ЦТП катализируется изоферментами CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 [21]. Последующее N-деметилирование до R/S-дидесметилциталопрама опосредуется CYP2D6 [22]. Клиренс R/S-ЦТП является стереоселективным. В исследованиях invitro на микросомах печени человека CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 способствуют превращению биологически активного S-энантиомера [18]. Введение рацемических соединений приводит к различным установившимся концентрациям R- и S-стереоизомеров. Также происходит N-окисление и дезаминирование, которые приводят к метаболитам R-S-ЦТП,N-оксида и ЦТП пропионовой кислоты, соответственно [23]. Согласно исследованиям invitro и invivo, ЦТП и эсциталопрам оказывают минимальное влияние на основные ферменты CYP. ЦТП является слабым ингибитором CYP2D6 и оказывает слабое воздействие или вообще не влияет на CYP1A2, CYP2C19 и CYP3A4 [24].

Приблизительно от 12 до 23% пероральной дозы ЦТП выводится в неизменном виде с мочой, и примерно 10% выводится с калом [25].

Таблица 1

Фармакогенетика Для ЦТП существует более изученных 40 мар-

керных генетических вариантов, оценка которых позволяет прогнозировать эффективность и безопасностьтерапии ЦТП. Выделяют следующие маркеры:

Фармакогенетические фармакокинетические

маркеры эффективности и безопасности терапии ЦТП (табл. 1): варианты генов изоформцитохро-

маP450 (CYP2D19, CYP2D6);

Фармакогенетические фармакодинамические

маркеры эффективности и безопасности терапии ЦТП (табл 2.): варианты генов рецептора серотонина и его переносчика (HTR2A, HTR1D, SLC6A4), нейротрофического фактора мозга (BDNF), белка, связывающего циклический аденозинмонофосфатный элемент (CREB1).

1. Фармакогенетические фармакокинетические маркеры эффективности и безопасности терапии

ЦТП

Выявление изменений в метаболизме ЛС, вызванных генетическими вариантами, имеет решающее значение для прогнозирования уровней ЛС в ПК при лечении invivo и реакции пациентов на лечение. Фармакогенетические исследования эффективности и безопасности антидепрессантов сосредоточены на изучении генов, участвующих в механизмах действия или в транспорте/ метаболизме антидепрессантов, включая гены цитохромаP450(CYP450) [26].