5 курс / Психиатрия и наркология для детей и взрослых (доп.) / Диагностика_и_лечение_психических_и_наркологических_расстройств (3)

Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В. М. Бехтерева

Диагностика и лечение психических и наркологических расстройств:

современные подходы

Сборник методических рекомендаций

Санкт-Петербург 2018

ОГЛАВЛЕНИЕ

3

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СТРАТЕГИИ ПРЕОДОЛЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ В ПСИХИАТРИИ (ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ПОДХОД)

В. Л. Козловский, д. м. н., М. Ю. Попов, д. м. н.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследовательских работ в области изучения резистентных состояний­ при психических нарушениях определяется крайне высоким показа­ телем встречаемости подобных случаев. Фактически каждый третий пациент, обращающийся­ за специализированной помощью, в ходе проводимого лечения относится к группе резистентных (Мосолов С. Н., 2002; Данилов Д. С., 2008; Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2012). В большинстве случаев эти пациенты получают фармакотерапевтическое пособие.

Среди факторов потенциального риска развития резистентности традиционно выделяют генетическую отягощенность в отношении психической патологии, наличие коморбидных нарушений, а также применение малоэффективных схем фармакотерапевтической помощи. Последнее имеет в равной мере отношение как к нейрохимическим фармакодинамическим процессам, так и к физиологическим механизмам, опосредующим формирование психических нарушений. Несмотря на очевидную актуальность проблемы, подходы к ее решению до настоящего времени ограничиваются преимущественно клиническими аспектами без учета данных проводимого фармакотерапевтического пособия как основного фактора развития лекарственной резистентности (ЛР).

В проведенном нами исследовании изучались клинико-анамнестические данные резистентных к терапии пациентов с расстройствами шизофренического спектра.

На первом этапе была проанализирована зарубежная и отечественная литература, посвященная определению понятия ЛР и вопросам ее формирования. Оценивалось состояние патогенетических разработок в области изучения разных видов резистентного состояния при психической патологии. Проанализированы результаты исследований в области профилактики и преодоления резистентности в психиатрии.

На втором этапе проводилось клинико-анамнестическое исследование, направленное на изучение эффективности предшествующей лекарственной терапии. Осуществлялся анализ схем и стратегий проведения фармакотерапии в прошлом.

На третьем этапе проводилась аналитическая оценка полученных данных. Определялись ключевые нейрохимические звенья развития нарушений и вероятные причины развития резистентных состояний в ходе проведении фармакотерапии в зависимости от особенностей течения психической патологии, в связи

5

скоморбидностью и выявлением патогенных биологических факторов. Оценивались перспективные варианты проведения фармакотерапии в рамках фармакотерапевтических стратегий.

Нейрохимические звенья патогенеза психических заболеваний в соответствии с нозологическими формами патологии предполагают не «застывшее» состояние, а активно меняющийся симптомо-/синдромокинез, вероятно, связанный с нейрохимическими нарушениями преимущественно моноаминергических процессов. Как известно, большинство симптомов психических нарушений ­может быть объяснено с позиций моноаминергической парадигмы (Козловский В. Л., 2016). Поскольку до 40% синапсов ЦНС используют в качестве посредников передачи нервного импульса моноаминергические структуры, можно полагать, что и в рамках физиологического взаимодействия клеток (вставочных нейронов), функционирующих в локальных нейрональных сетях, значительная часть синаптических контактов реализована через те же медиаторы. Начиная

спервых исследований (Эдельмен Дж., Маунткасл В., 1981; Оленев С. Н., 1987), организация отдельных нейрональных сетей представлена в виде модульной структуры — как в коре мозга, так и в подкорковых образованиях. В последнее время общепризнана доктрина модульной организации работы ЦНС, имеющая отношение к основным видосохраняющим функциям мозга, регулируемым моноаминергическими процессами (Casanova M. F., Casanova E. L., 2018). При проведении экспериментальных и клинических исследований обсуждаются механизмы модуляции отдельных моноаминергических процессов в свете изменения пищевого, полового, тревожного поведения и ритм-задающей активности, рассматриваемых с позиций видосохраняющего поведения и процессов эволюции (Ичас М., 1994; Уайброу П­., 2016).

Согласно данным о нейрохимической организации моноаминергических процессов в развитии эволюционных форм видосохранения, принципиальным является то, что между дофамином и серотонином определяются антагонистические эффекты (Лиманский Ю. П., 1990). В то же время среди психотропных препаратов антипсихотики (АП) обладают прямым антагонистическим действием, а антидепрессанты (АД) — непрямым серотонопозитивным, при этом общий вектор влияния на пищевое, половое, защитное и социальное поведение у препаратов этих классов должен совпадать. Однако в большинстве случаев, особенно в рамках начального назначения препаратов в составе комбинированной терапии, отчетливо выявляются антагонистические фармакологические эффекты, что связано с непосредственным синаптотропным действием. В случае длительного применения выявляемые вначале антагонистические эффекты препаратов со временем нивелируются. Кроме того, при лечении психических нарушений на фоне исходно извращенной «нейрохимической картины» отмечаются несоответствия эффектов, преимущественно проявляющиеся при назначении средств антидепрессивного действия. Большинство симптомов депрессивного расстрой-

ства включает в себя угнетение видосохраняющих форм поведения, но в клинических условиях подобные нарушения корригируются назначением АД.

6

В экспериментах же на животных АД проявляют скорее неспецифические активирующие эффекты в тех тестах, которые применяются для скрининга этих препаратов.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Материал и методы

Клинический анализ резистентных состояний проводился на основании данных, полученных у пациентов, поступивших на стационарное лечение в НМИЦ ПН им. В. М. Бехтерева за период 2015–2017 гг. Всего были проанализированы истории болезни 311 пациентов. Большинство пациентов курировались с диагнозом параноидная шизофрения.

В качестве потенциальных анамнестических признаков ЛР анализировались следующие показатели:

••время манифестации (возраст дебюта заболевания);

••длительность течения патологии;

••число госпитализаций (обострений);

••продолжительность госпитализаций (эффективность/адекватность терапии);

••средства базовой терапии (антипсихотики первого или второго поколения);

••характер терапии (моноили комбинированная);

••мероприятия преодоления резистентности (ЭСТ).

Наличие ЛР к проводимой ранее терапии определяли по отсутствию терапевтического ответа на два последовательно проведенных курса лечения АП различной химической структуры в адекватных суточных дозах, продолжительность каждого курса была не менее 6–8 недель.

Ряд пациентов для купирования состояния, не поддающегося фармако­ терапевтической коррекции, были направлены на ЭСТ (37 больных: 17 женщин и 20 мужчин, средний возраст 34,57 года; средняя длительность заболевания 8,27 года). По демографическим показателям, а также числу госпитализаций

впсихиатрические стационары в течение жизни группы мужчин и женщин значимо не различались. Часть пациентов (5 женщин и 7 мужчин) процедуру ЭСТ проходили повторно.

ЭСТ проводили по стандартной методике в автоматическом режиме (сила тока от 550 до 850 мА, частота от 40 до 60 Гц, длительность импульса 0,5 мс) с интервалом не менее 24–48 часов после предыдущей процедуры. Психическое состояние пациентов оценивали за 2 часа до проведения каждой процедуры. Исходная выраженность психических расстройств перед началом ЭСТ составляла

всреднем 6,1 ± 0,2 балла по шкале CGI-S. Всем пациентам было выполнено от 4 до 15 стандартных сеансов ЭСТ, в среднем 7,43 ± 0,77. Моментом прекращения ЭСТ считали наступление улучшения в клиническом состоянии. В ходе ЭСТ пациенты получали ранее назначенную терапию.

7

Результаты исследования

Выявлено, что из числа пациентов, поступивших на стационарное лечение для преодоления резистентности, формально критериям ЛР удовлетворяло только около 10%. АП в режиме монотерапии получали около четверти всех пациентов. Большинство больных, не соответствовавших критериям резистентности, получали комбинированное лечение психотропными препаратами разных классов. Это лечение пациенты получали на протяжении от 1,5 до 36 месяцев. Несмотря на отсутствие формальных критериев ЛР (двух последовательных курсов адекватной терапии), анализ историй болезни этих пациентов позволил говорить о текущем резистентном статусе, поскольку в исследуемом периоде были использованы все возможные варианты лечения. Это свидетельствует о том, что формальные подходы к оценке резистентного состояния далеко не всегда позволяют верифицировать его с целью начала проведения противорезистентных мероприятий.

Входе выполнения фрагмента исследования, связанного с проведением ЭСТ, была подтверждена ее эффективность как неотложного метода преодоления лекарственной резистентности при обострении расстройств шизофренического спектра. Зарегистрировано статистически значимое снижение среднего балла по шкале СGI-S по сравнению с исходным. Число пациентов, у которых удалось достичь «выраженного» и «очень выраженного» улучшения (оценка 1 или 2 балла по шкале CGI-I), составило более 70%.

Редукция психотической симптоматики происходила либо критически, либо волнообразно с периодическим «мерцанием» галлюцинаторно-бредовых расстройств, чередующихся со «светлыми промежутками». Чаще всего клинические улучшения сопровождались повышением аффективного фона, некоторой эйфоричностью, повышением общего уровня активности, исчезновением тревоги, напряженности. Практически у всех пациентов отмечались когнитивные нарушения в виде фиксационной, ретроградной амнезии.

Полученные результаты свидетельствуют о купирующем действии ЭСТ в рамках текущего обострения. Вместе с тем говорить о долгосрочном восстановлении чувствительности нейрохимических систем к действию психотропных препаратов вряд ли возможно, как нельзя утверждать и то, что реорганизация активности нейрональных сетей после курса ЭСТ будет иметь долговременный характер.

При анализе историй болезни с позиций адекватного применения препаратов

спсихотропной активностью установлено, что практически во всех случаях (301 пациент) не выдерживались необходимые периоды проведения монотерапии. Переход от монотерапии к проведению комбинированного лечения не соответствовал 6–8-недельному периоду, необходимому для оценки эффективности АП.

Вбольшинстве случаев стратегия преодоления ЛР была связана с проведением комбинированной терапии, неадекватность которой (с фармакологической точки зрения) определялась следующим:

1. Совместное назначение двух и более АП без учета факторов совместимости по аффинитету к дофаминовым рецепторам.

8

2.Использование препаратов со сходным фармакологическим спектром действия и клинической эффективностью.

3.Необоснованное включение в схему лечения препаратов другого класса (тимостабилизатора из группы противоэпилептических средств).

4.Выбор препаратов, входящих в комбинацию, без учета их фармакокинетических показателей.

5.Дозы препаратов, как правило, не изменялись в ходе лечения, а их выбор определялся исходя из минимально рекомендуемой дозировки (несмотря на существенные различия в зависимости от производителя).

6.Пути введения препаратов определялись исключительно остротой состояния, без учета соматического статуса пациента и времени достижения эффективной концентрации препарата в плазме крови.

Теоретические положения и обсуждение адекватных подходов к терапии психотропными средствами

Антипсихотики

АП обладают преимущественно антагонистическими свойствами в отношении большинства моноаминергических процессов, однако прочность связывания препаратов к отдельным структурам различается. Блокада дофаминовых рецепторов мозга под действием разных препаратов не одинакова, поскольку выраженность блокирующего действия определяется степенью сродства к рецептору (аффинитет­ связывания у разных антипсихотиков различается). Препараты также различаются и по спектру своего взаимодействия с другими рецепторами в рамках гомо- и гетеросинаптических образований (табл. 1).

Таблица 1

Выраженность аффинитета к основным типам рецепторов моноаминов и ацетилхолина (рейтинг антипсихотиков)

9