5 курс / Госпитальная педиатрия / Вирилизм, под ред. М.С. Бирюкова

В литературе среди названий, описывающих данную патологию, имеются следующие термины: синдром склерокистозных яичников, синдром поликистозных яичников, микрополикистозные яичники, овариаль-ная гиперандрогения, гиперандрогенная дисфункция яичников, типичная и нетипичная формы склерокистоза яичников. Нормальная менструальная функция у женщин обеспечивается сложными механизмами нейро-гормональной регуляции, основными звеньями которой являются гипоталамус, гипофиз, яичники и периферические органы и ткани, реагирующие на половые гормоны.

Известно, что половые гормоны в нормально функционирующем женском организме инкретируются циклически, в соответствии с типом менструальной функции женщины. Характерной особенностью женских гонад является ежемесячное созревание фолликула, овуляция и образование жёлтого тела, что сопровождается циклическими изменениями секреции половых гормонов, которые, в свою очередь, обусловлены ритмической деятельностью гипофиза в связи с выделением соответствующих рилизинг-гормонов гипоталамусом. В течение менструального цикла в функциональном состоянии системы гипоталамус-гипофиз-гонады происходят синхронные изменения, вызывающие циклические изменения в эндометрии.

Развитие и созревание фолликулов и процессы овуляции обусловлены совместным действием ФСГ и ЛГ. В течение менструального цикла происходят циклические изменения ФСГ и ЛГ: в первой фазе цикла под стимулирующим влиянием ФСГ начинается созревание фолликула, повышается секреция эстрогенов, достигая максимального уровня к середине менструального цикла в момент овуляции. Эстрогены, образующиеся в растущем фолликуле, тормозят выделение ФСГ, при этом стимулируется секреция ЛГ, что необходимо для овуляции и дальнейшего процесса лютеинизации. Образование жёлтого тела и секреция прогестерона тормозит продукцию ЛГ, вследствие чего вновь начинает преобладать ФСГ.

При синдроме склерокистозных яичников происходят количественные изменения и циклические нарушения в секреции гонадотропинов, что приводит к ановуляции, не образуется жёлтое тело, а созревающий фолликул подвергается кистозному перерождению. При макро- и микроскопических исследованиях выявлены следующие характерные для синдрома СКЯ морфологические изменения: склероз белочной оболочки, склероз межуточной ткани коркового слоя яичников, выраженный в различной степени, усиленная кистозная атрезия, персистенция и гиперплазия внутренней теки кистозно изменённого фолликула, гиперплазия межуточной ткани и возможное появление в ней очагов текоматоза.

Установленная чёткая макро- и микроскопическая картина синдрома СКЯ позволила систематизировать результаты клинических и гормональных исследований. В итоге выделены три клинико-патогенетические формы синдрома: яичниковая с овариальной гиперандрогенией, надпочеч-

82

никовая с преобладанием надпочечникового компонента, диэнцефальная, связанная с поражением гипоталамогипофизарной системы.

В 60-е годы текущего столетия, после того, как эндокринологическая наука обогатилась новыми методами исследования, была сформулирована теория ферментного дефекта, в основе которой лежит первичный, генетически обусловленный энзимный дефект в яичниках (39). Блок энзимных систем яичника может встречаться на одном из заключительных этапов стероидогенеза — на уровне 19гидроксилазы, в результате чего нарушается процесс ароматизации и блокируется превращение андрогенных предшественников в эстрогены. В организме происходит чрезмерное накопление тестостерона, в меньших количествах обнаруживается андростендиол, а продукция эстрогенов резко снижается и находится в прямой зависимости от дефицита 19гидроксилазы.

Помимо этого, энзимный дефект может проявиться на уровне 3- в-ол-дегидрогеназы. В этом случае процесс биосинтеза стероидов идётпо путинакопленияДГЭА.Эстрогеннаянасыщенностьприэтом варианте энзимных нарушений выше и при отсутствии недостаточности19-гидроксилазы можетдостичь почти нормального уровня. Нарушение стероидогенеза в яичниках на фонеимеющегося ферментного дефекта (по механизму обратной связи) приводит к изменению циклической секреции гонадотропинов, что в свою очередь обуславливает изменение овариальной морфоструктуры, и появляются клинические признаки, характерные для синдрома СКЯ.В итоге накапливается избыточное количество андрогенных предшественников эстрогенов, но концентрацияэстрогеновнедостигаетнормальногоуровня.

Выдвигаемое сторонниками овариальной гиперандрогении представлениео биохимических процессахв яичниках согласуется с клиническим эффектом клиновидной резекции яичников. В процессерезекции удаляют значительную часть ткани, в результате чего создаются условия для нормализации функции фолликулярного аппарата яичника. Эта зависимость подтверждает тот факт, что гиперпродукция андрогенов основными стероидпродуцирующими структурами яичника является одним из ключевых патогенетических факторов синдрома склерокистозных яичников. Однако следует уточнить, что при имеющейся первичной патологии яичников гипоталамогипофизарная система принимает самое активное участие в формировании,развитиииподдержаниизаболевания.

Генетическая связь надпочечников и яичников, общность гипоталамо - гипофизарной регуляции и сходство путей биосинтеза стероидных гормонов привели к предположению о возможной роли надпочечников в патогенезе синдрома склерокистозных яичников.

Функциональная взаимосвязь яичников и надпочечников хорошо известна. Источником выработки андрогенов в организме женщины могут быть как яичники, так и надпочечники (Рис.4.1). По мнению Е.А.Богдановой, при синдроме ШтейнаЛевенталягиперандрогенияяичникового

83

Патологически изменённые яичники в свою очередь начинают продуцировать избыточное количество андрогенов. Следовательно, первичные нарушения функции надпочечников могут способствовать вовлечению в патологический процесс яичников с формированием в них характерных структурных изменений и возникновению сочетанной гиперандрогении.

Сравнив у больных содержание стероидов в крови, оттекающей от яичников и надпочечников, A.Milewits с соавторами (47) пришли к выводу, что источником гиперандрогении в 1/3 случаев являются яичники, в 1/3 — надпочечники, а в остальных случаях гиперандрогения носит смешанный характер.

Таким образом, разграничить преимущественную функциональную активность яичников и надпочечников при синдроме СКЯ трудно. Первичное нарушение биосинтеза стероидных гормонов в яичниках может привести к дисфункциональному состоянию коркового вещества надпочечников и наоборот.

По современным представлениям, синдром СКЯ является результатом нарушенного гормонального баланса вследствие гиперсекреции гонадо-тропных гормонов. Сторонники так называемой «центральной» теории считают, что гипоталамический центр, управляющий циклической секрецией гонадотропинов, в силу определённых причин, а именно: инфекции, интоксикации, эмоционального или психического стресса, беременности — теряет способность к нормальной ритмической деятельности, что приводит к определённым изменениям секреции ЛГ и ФСГ.

Наиболее характерным показателем синдрома СКЯ, на наличие которого единогласно указывают все исследователи, является избыточная продукция ЛГ. В отличие от повышенной секреции ЛГ, в литературе имеются весьма противоречивые данные о содержании ФСГ. Одни авторы указывают на повышенную секрецию ФСГ, другие на низкую или неизменённую. Высокое содержание ЛГ при среднециклическом уровне ФСГ является достоверным признаком синдрома СКЯ. Повышенное содержание ЛГ при нормальном или сниженном ФСГ ведёт к сдвигу плазменного коэффициента ЛГ/ФСГ в пользу первого. Подобные изменения приводят к неадекватной стимуляции яичников, в результате чего страдает фолликулярный аппарат и нарушается синтез половых гормонов

(26).

Доказана значительная роль гиперпролактинемии в патогенезе скле-рокистозного перерождения яичников. В литературе высказываются предположения о том, что гиперпролактинемия относится к числу основных факторов патогенеза центральной формы заболевания и встречается у 17-40% больных(46). Другие авторы считают, что наличие при синдроме СКЯ повышенного содержания андрогенов, а также гипер-эстрогения (за счёт накопления эстрона) ведёт к чрезмерной стимуляции гипофиза и повышенному выбросу пролактина.

85

Убольных,обследованныхГ.Г.Долянссоавторами(15),средний уровень пролактина в плазме периферической крови имел значения, пограничные междунормой и патологией. Наконец, А.Ф. Добротина указывает, что сама гиперпролактинемия не характерна дляданногозаболевания(17).

Не вызывает сомнения тот факт, что при синдроме СКЯ нарушается взаимосвязь между гипофизом, надпочечниками, яичниками. Степень заинтересованности того или иного гормонопродуцирующего органа не одинакова, что приводит к формированию различных клинико-патоге-нетических вариантов заболевания.

Существует несколько классификаций синдрома СКЯ, однако в клинике Украинского НИИ фармакотерапии эндокринных заболеваний применяется классификация, предложенная М.Л.Крымской, с выделением трёх форм заболевани: типичная — с яичниковой гиперандрогенией, условно называемая надпочечниковая; с яичниковой и надпочечниковой андрогенией; и диэнцефальная, с выраженными изменениями со стороны центральных отделов регуляции функции репродуктивной системы(27).

Выделение трёх форм условно, так как функции яичников, надпочечников, гипоталамуса и гипофиза тесно переплетены друг с другом, и поражение любого из органов не может не отразиться на состоянии других её звеньев. Поэтому в клинической практике не встречается изолированных нарушений любого из гормонопродуцирующих органов.

Учитывая значительные трудности в дифференциальной диагностике различных форм заболевания, в течение длительного периода разрабатываются лабораторные критерии, позволяющие выяснить степень вовлечения в патологический процесс того или иного эндокринного органа. Однако эти критерии при всей их значимости могут быть достигнуты и использованы в настоящее время только в единичных клинических учреждениях. Поэтому в основу оценки степени тяжести синдрома СКЯ в пределах каждой из клинических форм должны быть положены как данные гормонального статуса, так и чисто клинические характеристики.

Клинические особенности синдрома СКЯ обусловлены различной степенью гиперандрогении, проявляющейся от умеренной дефеминизации до выраженной маскулинизации. Наиболее частыми симптомами являются: нарушение менструального цикла, бесплодие, увеличение размеров яичников, гирсутизм, изменение архитектоники тела,ожирение.

Нарушение менструального цикла, по данным литературы, встречается в 73-98% случаев и проявляется в виде: опсоменореи; опсоменореи, чередующейся с маточными кровотечениями; вторичной аменореи.

Первичная аменорея не характерна для синдрома СКЯ. Первые признаки заболевания появляются в подростковом периоде, хотя диагноз устанавливается в более позднем возрасте, при обращении женщин к врачу по поводу первичного или вторичного бесплодия. У некоторых больных нарушение менструального цикла возникает послезамужества,абор-

86

тов или родов, что, по-видимому, является стрессовым моментом, обусловливающим клинические проявления заболевания. У больных с сохранённым менструальным циклом выявлена ановуляция, являющаяся причиной бесплодия в 50-90%. Следует учитывать, что бесплодие при данной патологии может быть вызвано не только нарушением функциияичников.

При синдроме СКЯ кистозное перерождение яичников сочетается с гипоплазией матки и маточных труб; иногда может быть анатомическая непроходимость или функциональная несостоятельность маточных труб, что является следствием перенесенных ранее воспалительных заболеваний и отягощает прогноз для деторождения. Нельзя также забывать о возможности мужского бесплодия, которое, по данным отдельных авторов, в 21-48% случаев является причиной бесплодных браков (11). Поэтому для установления причины бесплодия у женщин с синдромом СКЯ необходимо комплексное обследование для последующего проведения полноценного лечения с учётом имеющейся патологии не только в яичниках, но и в других отделах половой сферы и всего организмав целом.

Двустороннее увеличение размеров яичников является характерным симптомом синдрома СКЯ. При бимануальном исследовании определяются плотные, увеличенные с обеих сторон, подвижные, безболезненные яичники. Однако отсутствие увеличения яичников не даёт основания исключить заболевание.

В литературе отмечено сочетание гиперандрогении и типичных морфологических признаков СКЯ с нормальными или уменьшенными размерами яичников. Вместе с тем, нет единого мнения о патогенезе этих состояний. По предположению одних авторов, нормальные по величине яичники могут соответствовать начальной стадии заболевания, другие считают, что отсутствие увеличения яичников может сопутствовать различным стадиям сочетаннойяичниково-надпочечниковойгиперандрогении(8).

Методами обследования, позволяющими установить истинные размеры яичников, являются ультразвуковое сканирование, рентгенологический метод (пневмопельвиография) и лапароскопия. При пневмо-пельвиографии с целью объективного определения степени увеличения яичников рекомендуют вычислять индекс соотношения сагитального размера матки с длиной яичника.

У здоровых женщин этот индекс больше единицы, при наличии СКЯ — равен или меньше единицы (12,36).

В настоящее время широкое применение получило ультразвуковое исследование яичников, при этом внимание обращается не только на размеры яичников, но и на толщину капсулы, стромы, наличие или отсутствие кистозных образований в фолликулах (14), (Рис.4.2). В последние годы получила применение лапароскопия, проводимая с диагностической и лечебной целью.

87

Другие исследователи связывают обнаружение жёлтого тела с начальными стадиями заболевания, со случайной овуляцией при вторичном скле-рокистозе яичников, а также вследствие применения препаратов с целью индуцирования овуляции. Во всех случаях присутствие жёлтого тела может рассматриваться как благоприятныйпрогностическийпризнак.

В клиническом и морфологическом аспектах сложно дифференцировать понятия «склерокистозные яичники» и «гипертекоз». Единственным дифференциальнодиагностическим признаком гипертекоза, сопровождающегося резко выраженными явлениями вирилизации с нарушениями углеводного и жирового обмена, артериальной гипертензией, являются дополнительные очаги лютеинизации в строме. Лютеинизированные клетки имеют крупные размеры и светлую цитоплазму,содержащуюлипиды.Вотличиеотистинныхопухолей, при гипертекозе сохранены архитектоника и общее строение яичников. Гипертекоз может сопровождаться как гиперандрогенией, так и гиперэстрогенией в зависимости от характера нарушений стероидогенеза в яичниках. При гипертекозе яичники не увеличены, но часто отмечается гиперплазия надпочечников. Консервативное лечение, как правило, недостаточно эффективно. Клиновидная резекция яичников приводит к восстановлению менструального цикла и уменьшению гипертрихоза, однако сохраняется стойкая ановуляция. По единодушному мнению клиницистов, гипертекоз является самостоятельным заболеванием, несвязанным со склерокистозом яичников (34).

Гирсутизм

Гирсутизм является одним из наиболее постоянных признаков гипер-андрогении, а у больных с синдромом СКЯ частота гирсутизма колеблется от 50 до 91 %. В настоящее время под термином «гирсутизм» понимают увеличение числа стержневых волоснаотносительно чувствительныхкан-дрогенамучасткахтела, на которых обычно у женщин волосы отсутствуют или имеют пушковый характер, это область лица,груди, бёдер,плеч.

Многочисленными исследованиями отечественных и зарубежных авторов доказано значение повышенной продукции андрогенов в патогенезе гирсутизма. Определённая роль в его развитии отводится изменению рецепции в периферической ткани, а также сниженному связыванию андрогенов в плазме крови. Полагают, что гирсутизм является развивающимся синдромом, в который вовлекаются как периферические механизмы образования андрогенов, так и изменения гипоталамо-гипофизар- ной функции.

Особое место занимает личностное и социальное значение гирсутизма. Исследования, проведенные Г.Г.Долян, позволили установить, что гирсутизм создаёт комплекс неполноценности у 41,6% и конфликтов в семье у 32,7% пациенток. Постоянные психические переживания, связанныес

89

развитием гирсутизма, отмечаются у 54,5% больных. За последние годы стало известно, что психологические проблемы усугубляют гиперпродукцию андрогенов, также выявлена высокая частота стрессов у данного контингента женщин (15).

Отмечена неоднозначность гирсутизма в зависимости от существующих клинических проявлений синдрома СКЯ при внешней их, на первый взгляд, однотипности. Для оценки степени гирсутизма применяются различные схемы. Мы в своей практической работе оцениваем патологический рост волос по шкале Ferriman и Gallwey с определением среднего гирсутного, гормонального и индифферентного чисел (43).

Уобследованных нами женщин с яичниковой формой СКЯ гирсутизм выявлен у 73% и возник, в основном, с началом менструаций или спустя 1-3 года. Его появление чаще всего совпадает с периодом нарушения менструального цикла и характеризуется увеличением роста волос, в основном, на гормональнозависимых областях тела: верхней губе, подбородке, вокруг сосков, по белой линии живота. На индифферентных областях тела (предплечье, голень) — не превышает показаний здоровых женщин. Гирсутное число (сумма гормональныхи индифферентных чисел) в среднем составляет, по нашим данным, — 14,5, что значительно превышает показатели здоровых женщин — 9,6.

Убольных с надпочечниковой формой заболевания гирсутизм отмечен в 100% случаев и характеризуется усилением роста грубых остевых волос как на гормонально зависимых, так и на индифферентных участках тела. Гирсутное число возрастает до 22,2. Следует отметить раннее возникновение патологического роста волос, до наступления менархе, продолжающего постепенно прогрессировать в последующие годы.

Практически у всех больных с диэнцефальной формой СКЯ имеется гирсутизм, первые признаки которого возникают в более отдалённом периоде, через 3-5 и более лет после начала нарушений менструального цикла. При этой патологии происходит усиление роста как остевых, так и пушковых волос на гормонально зависимых и индифферентных участках тела, что создаёт впечатление общего гипертрихоза. Гирсутное число при этой форме заболевания у наших больных — 18,2.

Увсех больных с момента появления патологического оволосения отмечается тенденция к прогрессированию данного заболевания. Степень и характер патологического роста волос может служить диагностическим тестом для решения о форме заболевания (29).

Из других непостоянных симптомов вирилизма следует указать на появление угрей, себореи, облысения.

В диагностике эндокринных нарушений давно получили всеобщее признание антропометрические исследования больных. Особую ценность антропометрические данные имеют при диагностике и оценке резуль-

90

татов лечения заболеваний системы гипоталамус-гипофиз- гонады, так как именно эти заболевания протекают с явно выраженными отклонениями от классически принятых данных нормального телосложения.

Следует отметить, что тип роста костного скелета неравномерен: в первое десятилетие происходит быстрый рост в длину, затем замедляется, а с наступлением половой зрелости вновь значительно ускоряется. Показатели физического развития резко замедляются с 15 лет и прекращаются в 17 лет. Исключение составляют лишь поперечные размеры таза, увеличение которых завершается в 19 лет. Размер окружности грудной клетки самый подвижный иможет увеличиватьсяв зреломвозрасте(5).

Костная ткань чрезвычайно чётко реагирует на гормональные изменения. Нарушение формирования нормальных пропорций тела в определённой степени связано с расстройством тропной функции гипофиза и нарушением гормонопоэза в яичниках и коре надпочечников, что клинически отражается на половой диморфизм и формирование соответствующих морфотипов. При этом тип телосложения зависит от времени и характера гормональных сдвигов.

Следовательно, изучение типа телосложения даёт возможность ретроспективно установить некоторые формы заболевания. Между тем, необходимо признать, что использование антропометрии не получило ещё широкого практического применения в гинекологии. В значительной степени это обусловлено сложностью анализа и трактовки большого количества показателей.

Для внедрения клинической антропометрии вширокуюпрактику большое значение имеет развитие наглядных методов обработки результатов обследования. Один из таких методов был предложен французскими исследователями Decourt и Doumic в 1956 году (21). Авторы предложили определять пять размеров, используя сантиметровуюлинейку,ростомеритазомер:

А — окружность грудной клетки (во время выдоха) под молочнымижелезами;

В — высоту большого вертела бедра от пола;

С—рост;

Д— расстояние междубольшими вертелами бёдер;

Е—расстояниемеждуплечевыми костяминауровнебольших бугров.

Нами изучены антропометрические данные 150 женщин с различными клиническими вариантами СКЯ и выявлены особенности телосложения, которые можно в определённой степени связать с началом андроген -эстрогенных нарушений

(30).

Пациентки с яичниковой формой синдрома СКЯ, как правило, имеют женский фенотип, но особенностью является умеренное увеличение размеров ширины плеч и окружности грудной клетки, укорочение длины нижних конечностей при нормальных размерах таза, что косвенно может свиде-

91