5 курс / Госпитальная педиатрия / Вирилизм, под ред. М.С. Бирюкова

заболевания, лечение прежде всего должно быть направлено на коррекцию метаболических процессов, нормализацию стероидогенеза и фолликулогенеза в яичниках, восстановление фертильности, уменьшение гирсутизма, профилактику гиперпластических процессов эндометрия.

Консервативное лечение молодых девушек с начальной стадией яичниковой формы СКЯ необходимо начинать с применения витаминов (группы В, токоферола, фолиевой,

аскорбиновой кислоты), биостимуляторов (стекловидное тело, плазмол, фибс, алоэ) (25).

Для уменьшения гиперандрогении применяют комбинированный препарат, состоящий из активного антиандрогена (ципротерон ацетат и этинил-эстрадиол) — «Диане-35». При гормональном исследовании у женщин, получавших этот препарат, отмечено снижение уровня ЛГ и ДГЭА. Применение «Диане-35» в течение 12 месяцев приводит к уменьшению размеров яичников более чем на 50%, при этом эхоскопически отмечено исчезновение кистозных изменений.

При отсутствии положительного эффекта на фоне лечения «Диане-35» применяется андрокур, синтетический антиандроген, один из препаратов, входящих в группу антигормонов.

Широкое применение как антиандроген получил верошпирон (спиронолактон). После приёма в течение 30 дней снижается уровень Т, а при длительном приёме в течение 6 месяцев значительно уменьшается или стабилизируется гирсутизм.

С начала 70-х годов используется в клинической практике кломифен, хотя до сих пор остаётся спорным вопрос о механизме его лечебного эффекта. По мнению ряда авторов (48), его действие обусловлено анти-эстрогенным влиянием на уровень гипоталамо-гипофизарных структур, в то время как другие исследователи связывают клиническую эффективность препарата с прямым стимулирующим действием на образование эстрогенов в яичниках (13).

Клиницисты полагают, что кломифен может быть использован на начальных этапах лечения больных с синдромом СКЯ, при отсутствии эффекта от операции, а также в процессе предоперационного обследования в качестве дифференциально-диагностического теста и прогноза эффективности хирургического лечения(7).

В связи с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников, назначать кломифен целесообразно в умеренных дозах — 50-100 мг в течение 5 дней с 5-го дня менструального цикла на протяжении 3-6 месяцев.

При проявлении антиэстрогенного действия рекомендуется приём с 9-го по 15 день условного менструального цикла эстрогеносодержащих препаратов.

Пациентки часто бывают резистентными к препаратам этой группы, что, по мнению некоторых авторов, служит основанием для использо-

102

вания гонадотропинов (хумегон, пергонал, неопергонал). Однако В.П. Сметник считает, что стимуляция овуляции гонадотропными препаратами, содержащими ЛГ и ФСГ, мало эффективна, поскольку уровень ЛГ при синдроме СКЯ изначально повышен. Введение этих препаратов способствует развитию гиперстимуляцииимногоплоднойбеременности(35).

Приём же малых доз ФСГ (метродина) оказался более эффективным у больных с синдромом СКЯ. При лечении кломифенрезистентных пациенток следует начинать с малых доз метродина, при достаточнойзрелости доминантных фолликулов вводится хорионический гона-дотропин (профазы).

Достижение современных рекомбинантных технологий позволило создать препараты, в которых наблюдается, при крайне высокой активности ФСГ, полное отсутствие активности ЛГ — Пурегон и Гонал (47). На протяжении последнего десятилетия перечень препаратов, обладающих антигормональными свойствами, пополнился новым классом синтетических соединений, препаратами а-ГнРг. Одним из препаратов а-ГнРг, широко применяемым в лечении бесплодия, являетсязоладекс(31).

Механизм действия агонистов гонадолиберина, заключающийся в их связывании с рецепторами гонадолиберина в гонадотрофах адено-гипофиза, приводит на первом этапе к активации и на втором — к угнетению секреции гонадотропинов и возникновению состояния десенсибилизации. Больным со СКЯ препарат назначается в дозе 3,6 мг подкожно 1 раз в 28 дней в течение 3-х месяцев.

По данным Т.В.Овсянниковой, применение а-Гн-Рг приводит к уменьшению концентрации Т, ДГЭА-с, коэффициента ЛПФСГ, а у 40% больных с эндокринным бесплодием—к восстановлению репродуктивной функции. При отсутствии положительного эффекта от проведенного лечения, через 3 месяца после последней инъекции золадекса рекомендуется провести стимуляцию овуляции кломифеном или человеческим менопаузальным гонадотропином. Стимуляция экзогенными гонадо-тропинами на фоне блокады собственных гонадотропинов препаратами а-Гн-Рг (декапептиды:

трипторелин, бусерелин, госерелин, нафарелин) приводит к наступлению беременности ещё у 20% больных (44). Синтетические аналоги гонадотропных рилизинг-гормонов в 50-100 раз активнее эндогенных рилизингов. Действие их основано на блокаде собственных гонадотропинов, что позволило некоторым авторам назвать этот метод лечения « стимуляция суперовуляции на фоне гипофизэк-томии», хотя на самом деле подавляется стимуляция только гонадотропинов, а не всех тропных гипофизарных гормонов. На фоне снижения уровня собственных гонадотропинов введение экзогенных гонадотропинов позволяет регулировать рост доминантных фолликулов и созревание яйцеклеток (35, 40).

103

С целью подавления гиперпластических процессов эндометрия применяют комбинированные эстрогенгестагенные препараты (оральные контрацептивы). Приём гормональных контрацептивов по стандартной схеме в течение 6-8 месяцев приводит к снижению повышенного уровня гонадотропинов, уменьшает гипертрихоз, в некоторых случаях уменьшает размеры яичников. Комбинированные эстроген-гестагенные препараты применяют также для лечения бесплодия в течение 2-3 циклов, с целью rebaunt - эффекта.

Имеются сообщения о лечении парлоделом больных со СКЯ, однако данные об эффективности препарата не всегда одинаковы (46). Некоторые исследования указывают, что применение парлодела приводит к значительному снижению уровня ЛГ, Т, уменьшению соотношения ЛГ,ФСГ, нормализации ЛГ у больных с синдромом СКЯ и нормопролактинемией. Другого мнения придерживаются К. Steingold с соавторами (51), которые считают, что на фоне нормопролактинемии, без галактореи, парлодел не влияет на секрецию гонадотропинов. По их мнению, парлодел оказывает терапевтическое действие только при ановуляции в результате гипер-пролактинемии, а у больных СКЯ чаще встречается функциональная гиперпролактинемия.

В литературе имеются противоречивые данные о лечении глюко-кортикоидами больных синдромом СКЯ. Л.В.Петухова считает, что применение глюкокортикоидов целесообразно только при сочетанной форме заболевания. По мнению G. Siklosi, дексаметазон даёт терапевтический эффект и в тех случаях, когда источником гиперандрогении являются яичники (49). По нашему мнению, для лечения больных с надпочечниковой формой СКЯ успешно применяются препараты глюко-кортикоидного ряда (преднизолон, дексаметазон), доза которых зависит от уровня андрогенов. Для стимуляции овуляции к лечению добавляют кломифен по общепринятой методике. При повышенном уровне про-лактина удаётся добиться овуляции комбинированным приёмом глюкокортикоидных препаратов и парлодела.

Применение синтетических прогестинов с целью регуляции менструального цикла при этой форме заболевания требует осторожности, т.к. их длительный приём может привести к глубокому торможению гонадотропной функции, аменорее и иногда к гиперпролактинемии.

Лечение больных с диэнцефальной формой заболевания следует начинать с терапии, направленной на коррекцию метаболических нарушений и прежде всего снижению массы тела. Эффективность диетического лечения повышается при включении медикаментозных препаратов, регулирующих нейромедиаторный обмен (дифенин, хлоракон, парлодел). Эти препараты нормализуют функцию гипоталамических структур, в частности, регулирующих секрецию люлиберина, кортиколиберина и

104

пролактина. Рекомендуется приём верошпирона, являющегося анти-андрогеном, обладающего калийсберегающим диуретическим свойством и нормализующего артериальное давление.

После снижения массы тела на 12-15% у женщин восстанавливается менструальный цикл, а для дальнейшего лечения с целью стимуляции овуляции назначается кломифен или парлоделвсочетаниискломифеном.

Применение синтетических прогестинов у данных больных также требует осторожности, поскольку эстрогеносодержащие препараты повышают уровень холестерина, липопротеидов низкой плотности, что способствует дальнейшему нарушению жирового и углеводного обменов.Применение комбинированных препаратов рекомендуется на фоне строгой диеты только у больных с гиперпластическими процессами эндометрия, как профилактика рецидивирующей гиперплазии и развития атипии эндометрия, под контролем гистологического и цитологического исследования.

Признано, что инсулинорезистентность и гиперинсулинемия играют ключевую роль в развитии метаболических нарушений и могут приводить к развитию гиперандрогении и менструальных нарушений. В литературе имеются сообщения о положительном терапевтическом эффекте метформина (препарата из группы бигуанидов), который повышает чувствительность к инсулину у больных со СКЯ и ожирением, способствует повышению уровня тестостерон-эстрадиолсвязывающего глобулина и уменьшению гиперандрогении (42).

Однако, несмотря на наличие многочисленных препаратов для лечения различных форм синдрома СКЯ, до сих пор нет единого метода консервативного лечения, который бы позволил реверсировать СКЯ на длительный срок. Медикаментозные воздействия могут в определённой мере способствовать достижению кратковременного эффекта — восстановлению менструального цикла, овуляции и наступлению беременности. Однако в последующем, по справедливому утверждению Burger, несмотря на ближайшие эффекты, склерокистозные яичники остаются склерокистозными яичниками.

Таким образом, современные представления о лечении поликистозных (склерокистозных) яичников сводятся к общепризнанной точке зрения о преимуществах хирургического воздействия у большинства женщин, особенно при недостаточном эффекте применения современных лекарственных препаратов.

В зависимости от воздействия предложены следующие модификации операций: клиновидная резекция яичников, демодуляция, декортикация, лапароскопия с электроконизацией и лазерной выпоризацией (41). Постоянно происходит модернизация способов хирургического лечения. Несмотря на то, что субтотальная резекция яичников известна давно, в

105

последнее время она стала применяться значительно шире, т.к. дает наибольшее количество положительных результатов (9).

Общеизвестно, что наиболее благоприятные результаты хирургического лечения отмечаются у больных с яичниковой формой заболевания. Спорным остаётся вопрос о целесообразности оперативного лечения при надпочечниковой и диэнцефальной формах синдрома.

По мнению Н.П.Зенкиной (22), оперативное вмешательство при сочетании с надпочечниковой гиперандрогенией является противопоказанным и неэффективным, т.к. все патогенетические механизмы, приводящие к развитию данной патологии, остаются. Другие данные получили Л.В.Грозовская и В.Г.Орлова с соавторами (16), которые допускают возможность применения оперативного лечения при отсутствии положительного эффекта от консервативной терапии.

Учитывая указания о возрастающей онкологической опасности по мере увеличения длительности заболевания, своевременное оперативное вмешательство может способствовать предотвращению роста гиперпластических процессов и предраковых изменений эндометрия. Н.ВАкунц пришёл к выводу, что раннее хирургическое лечение повышает процент восстановления овуляторных менструальных циклов и наступления беременности (1).

В то время, как одни исследователи выявили прямую зависимость эффекта оперативного лечения от длительности заболевания, другие установили закономерную зависимость степени восстановления репродуктивной функции женского организма от тяжести клинических проявлений (18). Эффективность хирургического вмешательства у данного контингента больных, по данным литературы, составляет: нормализация менструального цикла — 43-55%, восстановление фертильности—30-85%.

Наш опыт подтверждает целесообразность последовательного применения консервативного и оперативного методов лечения, а также дополнительного воздействия консервативными средствами при неуспешном оперативном вмешательстве.

Нами проанализированы клинические и гормональные показатели 135 больных с различными формами синдрома СКЯ в течение 5 лет после субтотальной резекции яичников. Все обследованные больные длительное время получали консервативное, патогенетически обоснованное лечение, которое периодически приводило к нормализации менструального цикла, сохранялось бесплодие, и имелась тенденция к увеличению размеров яичников. Показаниями к субтотальной резекции яичников послужило наличие у больных бесплодия, нарушения менструального цикла, двустороннего увеличения размеров яичников, а также возможные онкологические аспекты заболевания.

Синдром СКЯ относится к группе риска в отношении развития пред-рака эндометрия, в связи с чем мы считаем показанным оперативное

106

лечение как больным с яичниковой, так и с другими формами этого заболевания.

Всем женщинам, живущим половой жизнью, перед операцией производилось выскабливание полости матки с целью уточнения состояния эндометрия, а также для создания маточно-яичникового цикла. В последующем проводилось хирургическое лечение — субтотальная резекция яичников. Для уточнения проходимости маточных труб и профилактики спаечного процесса производилась ретроградная гидротубация, во время операций в брюшную полость вводился растворгидрокортизона.

По нашим наблюдениям, гиперплазия эндометрия выявлена

у29 (21,5%) оперированных. Эта частота, хотя и является высокой, однако ниже указанной в литературе. На частоту развития гиперпластических процессов эндометрия оказывают определённое влияние клинические варианты синдрома. Например, при яичниковой форме СКЯ гиперплазия эндометрия выявлена в 18,2% случаев, при надпочечниковой — в 20% случаев, при диэнцефальной форме заболевания — 26% оперированных больных. Рак эндометрия и тела матки не были выявлены.

Менструальный цикл восстанавливался через 1 месяц после операцииувсех больных с яичниковой и диэнцефальной формами синдрома СКЯ, и только у одной пациентки с надпочечниковой патологией цикл нормализовался через 3 месяца, после проведенной преднизолонотерапии.

Из 55 больных, оперированных по поводу яичниковой формы заболевания, 36 женщин были заинтересованы в наступлении беременности. После операции фертильность была восстановлена

у27, причём у 19 оперированных беременность наступила через 9-14 месяцев без дополнительного лечения. У 8 женщин беременность наступила на фоне соче-танной терапии (у 4 из них после приёма кломифена, у 4 — после курсов противовоспалительной рассасывающей терапии).

Таким образом, оперативное лечение при яичниковой форме СКЯ позволило восстановить фертильность в 52,8% случаев, применение же сочетанной терапии привело к наступлению беременности в 75%.

Анализируя полученные данные у больных с надпочечниковой формой заболевания по тем же параметрам, мы получили следующие результаты: из 30 прооперированных пациенток в беременности были заинтересованы 16, из них беременность наступила у 14 (87,6%); без дополнительного медикаментозного лечения — у 5 (31,3%), а у 9 — на фоне лечения в послеоперационном периоде (преднизолон, дексаметазон,

кломифен).

Следует отметить, что этим женщинам до операции также проводился курс консервативной терапии, однако беременность наступила только на фоне комплексного лечения с обязательным включением хирургического вмешательства на фоне терапии глюкокортикоидами.

Из 50 прооперированных женщин с диэнцефальной формой синдромаСКЯ 34 больных были заинтересованы в наступлении беременности.

107

Беременность наступила в течение года после операции у 21, что составляет 61,8%. Только хирургическое вмешательство способствовало наступлению беременности у 14 ( 41,2%) женщин, остальным 7 было проведено сочетанное лечение (диетотерапия, дегидратация, рассасывающая терапия, кломифен, парлодел, профази).

Из полученных нами данных следует, что субтотальная резекция яичников является эффективным методом лечения больных с различными формами заболевания, устойчивых к проведенному ранее консервативному лечениею. При этом послеоперационная реабилитация женщин значительно улучшает клинический эффект во всех группах больных.

Однако беременность, наступившая после субтотальной резекции яичников, развивалась и заканчивалась не всегда благополучно. Клинические признаки угрозы прерывания беременности в первом триместре возникли у 28,8% больных, во втором — у 6,8%, невынашивание беременности имело место у 5,55%. У 31,9% женщин наблюдались осложнения в родах, проявившиеся слабостью родовой деятельности в 15,9%, кровотечениями в раннем послеродовом периоде в 7,3%. В 7,1% роды были преждевременными, в 1,4% — имелось мертворождение.

Наиболее частая акушерская патология отмечена у лиц, оперированных по поводу надпочечниковой формы заболевания: угрожающие состояния во время беременности возникли у 57,2%, осложнения в родах — у 83,3%. При изучении динамики гирсутизма в послеоперационном периоде нами отмечена у части больных стабилизация роста волос и незначительное уменьшение степени оволосения. Выявленные изменения можно считать положительным эффектом операции, однако они столь незначительны, что не приводят к уменьшению гирсутного числа ни при одной из форм заболевания.

Отсюда следует, что сам по себе гирсутизм, при отсутствии других симптомов склерокистоза яичников, не может служить показанием к оперативному лечению. Полученные нами данные совпадаютсданнымилитературы.

Анализируя состояние гонадотропной функции гипофиза в ответ на субтотальную резекцию яичников, нами было установлено, что в ранние сроки после операции происходит значительное увеличение плазменного уровня ФСГ при всех формах синдрома. Полученные данные согласуются с мнением ряда учёных, считающих, что удаление части яичников приводит к уменьшению продукции яичникового ингибина, вследствие чего увеличивается секреция ФСГ (20,37). Однако, если при яичниковой и надпочечниковой формах повышенный уровень ФСГ достигает нормальных величин и сохраняется в течение всего периода наблюдений, то при диэнцефальной форме содержание ФСГ в крови остаётся сниженным даже в ранний послеоперационный период, что свидетельствует о сохраняющемся патологическом очаге.

108

Уменьшение концентрации в крови ЛГ происходит в более поздние сроки после операции. Динамика продукции гипофизарных гормонов приводит к уменьшению коэффициента ЛГ/ФСГ уже с 10-х суток после операции в основном за счёт увеличения содержания ФСГ, но полная его нормализация наступает при яичниковой форме синдрома СКЯ к 3-му месяцу, при надпочечниковой и диэнцефальной, после относительной нормализации уровня ЛГ — к 6-му месяцу после операции (Рис. 4.9).

Для всех клинико-патогенетических вариантов заболевания характерна нормализация после операции андроген-эстрогенного баланса (2). По нашим данным, при яичниковой форме синдрома СКЯ снижение тесто-стерон-эстрадиолового коэффициента обуславливается выраженной эстрогенизацией женского организма, возникшей сразу же после операции и сохраняющейся в течение всего периода наблюдений. У больных с диэнцефальной формой соотношение половых гормонов нормализуется благодаря снижению уровня тестостерона, при сохраняющейся высокой продукции эстрадиола; у больных с надпочечниковой формой — вследствие такого же снижения тестостерона при нормальной продукцииэстрадиола.

Описанный механизм нормализации андроген-эстрогенного баланса, по нашему мнению, является ведущим в лечебном эффектеоперации(Рис.4.10).

При анализе динамики андрогенной и глюкокортикоидной функции надпочечников нами обнаружено, что при всех формах заболевания субтотальная резекция яичников приводит к уменьшению экскреции суммарных 17-КС в основном за счёт андрогенов яичникового (этиохоланолона, андростерона) и надпочечникового (ДГЭА) генеза. Однако у женщин с надпочечниковой формой заболевания в дальнейшем отмечено постепенное увеличение суточного выделения ДГЭА до цифр, превышающих показатели здоровых женщин.

В связи с большим количеством осложнений у оперируемых женщин во время беременности и родов, мы проанализировали гормональные показатели перед наступлением беременности. В группе больных с нормально протекающей беременностью не выявлено отклонений ни в уровне секрециигонадотропинов, ни в их соотношении. Концентрация Т в крови соответствует показателям здоровых женщин, но перед наступлением беременности установлено значительное увеличение плазменного эстрадиола. Повышенная экскреция ДГЭАне оказаласущественного влияния на характер её течения. У женщин, беременность которых протекала с осложнениями, выявлено нарушение соотношения ЛГ/ФСГ в сторону преобладания ЛГ, значительное увеличение в крови Т и относительнонизкийуровеньЕ2.

Таким образом, наше мнение согласуется с мнением учёных, указывающих на то, что хирургическое вмешательство приводит к нормализации функции фолликулярного аппарата и созданию возможности созревания и выхода яйцеклетки, в результате чего у больныхнаступает беременность

110