3 курс / Патологическая физиология / Кленова_Биохимия_патологических_состояний

ставлять около 1100 мл. Данное количество возрастает при усиленном потоотделении, поносе, рвоте, когда потери воды увеличиваются.

Концентрация ионов натрия в плазме и межклеточной жидкости составляет в норме 135-145 мМ/л. Большинство клеточных мембран плохо проницаемы для натрия, но некоторое проникновение все же происходит и концентрация натрия в клетках составляет 4-10 мМ/л. Градиент натрия поддерживается за счет активного выведения натрия из клеток с помощью Na+,K+-АТФ-аз. Поступление натрия в организм и его выведение сбалансированны. Потери его через кожу, почки и кишечник не превышают 10 мМ в сутки, тогда как поступление его с пищей обычно составляет 100200 мМ/сутки. Несмотря на то, что избыточное количество натрия выводится через почки, оно может принести вред, способствуя в некоторых случаях развитию гипертензии.

Осмоляльность внеклеточной жидкости в норме составляет 282-295 мМ/кг воды. Любая потеря воды внеклеточной жидкостью повысит ее осмоляльность и вызовет перемещение воды из внутриклеточной среды во внеклеточную. Небольшое увеличение осмоляльности вне клеток приведет также к стимуляции гипоталамического центра жажды и гипоталамических рецепторов, что вызовет высвобождение вазопрессина (антидиуретического гормона). Рецепторы к вазопрессину имеют клетки почечных канальцев, образование гормонрецепторных комплексов приведет к увеличению скорости реабсорбции воды и концентрированию мочи. Осморецепторы сосудов очень чувствительны к изменениям осмоляльности, реагируя на изменения порядка 1%. Если осмоляльность внеклеточной среды снижается, то ощущение жажды не развивается и вазопрессин не секретируется. Моча становится разбавленной, что увеличивает потери воды и осмоляльность восстанавливается. Увеличение осмоляльности за счет увеличения концентрации веществ, легко поступающих в клетки (например, мочевины), сопровождается увеличением осмоляльности внутри клеток, и осморецепторы не стимулируются. Секреция вазопрессина возрастает при действии ангиотензина II, активации артериальных и венозных барорецепторов и волюморецепторов (воспринимают изменения объема жидкости).

Механизмы контроля осмоляльности всегда работают с перекрытием, то есть они обеспечивают поддержание постоянного объема внеклеточной жидкости даже за счет некоторого снижения осмоляльности крови. Объем внеклеточной жидкости прямо зависит от общего содержания натрия в организме, поскольку выведение и потребление воды регулируются так, чтобы поддержать постоянство концентрации натрия в плазме крови. Натриевый баланс поддерживается путем регуляции экстреции натрия почками. В норме примерно 70% профильтрованных в первичную мочу катионов натрия подвергается активному обратному всасыванию в проксимальных извитых канальцах и петле Генле. Менее 5% профильтрованного натрия

41

достигает дистальных извитых канальцев. Альдостерон, выделяемый корой надпочечников, в ответ на активацию ренин-ангиотензиновой системы стимулирует реабсорбцию натрия в дистальных извитых и собирающих протоках. Он является основным фактором, регулирующим экскрецию натрия почками. Другим гормоном, принимающим участие в сохранении баланса внеклеточного натрия, служит натрийуретический гормон (НУГ). НУГ представляет собой 28-членный пептид, он секретируется предсердиями в ответ на их растяжение, вызываемое повышением артериального давления (например, при увеличении объема внеклеточной жидкости). Натрийуретический гормон действует двояко: угнетает реабсорбцию натрия в дистальных канальцах и снижает секрецию ренина (а, соответственно, и альдостерона). Он является антагонистом норадреналина и ангиотензина II, обладает системным вазодилататорным действием и обеспечивает тонкую регуляцию гомеостаза натрия. Идентифицированы еще два пептида, напоминающих по действию НУГ: первый секретируется желудочками сердца, второй – эндотелием сосудов.

В целом механизмы регуляции объема внеклеточной жидкости действуют не так быстро и точно, как механизмы регуляции осмоляльности, поддержание которой имеет приоритетное значение.

Катионы калия (в отличие от натрия) являются основными катионами клеток, поэтому во внеклеточной жидкости их находится около 2% от их общего содержания в организме. В организме калий постоянно диффундирует из клеток во внеклеточную жидкость, но этому процессу препятствует работа Na+, K+-АТФ-зы. Баланс внеклеточного калия регулируется почками и в меньшей степени желудочно-кишечным трактом. Экскреция калия с мочой зависит от нескольких факторов:

-количества натрия, доступного для реабсорбции в дистальных извитых канальцах и собирающих протоках;

-относительной доступности протонов и калия в клетках дистальных канальцев и собирающих протоков;

-способности этих клеток секретировать ионы водорода;

-концентрации альдостерона в циркулирующей крови;

-скорости тока жидкости в канальцах.

Альдостерон стимулирует экскрецию калия как непрямым путем, усиливая активную реабсорбцию натрия в дистальных извитых канальцах и собирающих протоках, так и непосредственно увеличивая активную секрецию калия в периферической части дистальных извитых канальцев. Поскольку как протоны, так и ионы калия могут нейтрализовать мембранный потенциал, генерируемый в процессе активной реабсорбции натрия, гомеостаз ионов водорода и калия тесно взаимосвязан. При ацидозе преимущественно выводятся ионы водорода, а не калия; при алкалозе возрастает экскреция ионов калия. Таким образом, при ацидозе существует тенденция к гиперкалиемии, а при алкалозе – к гипокалиемии.

42

Здоровыми почками калий сохраняется не так интенсивно как натрий. Даже при отсутствии калия в пище его экскреция с мочой составляет 10-20 мМ/л. Поскольку неизбежные потери калия через кожу и кишечник равняется примерно 15-20 мМ/л в сутки, почки не способны компенсировать уменьшение суточного поступления калия ниже 40 мМ/л. Содержание калия в обычной диете выше этого уровня.

На концентрацию калия в плазме значительное влияние оказывают его перемещения между внутри- и внеклеточным пространством. Поглощение калия клетками стимулируется инсулином. Ионы калия могут пассивно проникать из внеклеточной жидкости в обмен на ионы натрия, которые активно отсасываются АТФ-зой. Состояние гиперкалиемии может быть следствием снижения активности Na+, K+-АТФ-азы или повреждения цитоплазматической мембраны.

Обеднение организма калием происходит, когда его выведение превышает поступление. Калий содержится во многих продуктах питания и, если не считать случаев лечебного голодания, неадекватное потребление редко бывает единственной причиной резкого снижения содержания калия. Возрастание потерь калия может происходить при приеме диуретиков, синдроме Кушинга, диареи, рвоте, избыточным потоотделении и приеме слабительных средств. Хотя концентрация калия в плазме плохо отражает общее содержание калия в организме, ее снижение до 3 мМ/л обычно означает дефицит калия порядка 300 мМ/л. Низкие содержания калия определяются при желтухе (особенно механической), введении большого количества глюкозы или инсулина, облучении ультрафиолетовыми лучами. Избыток может быть следствием избыточного поступления его в организм или сниженной экскреции. Повышение содержания калия в плазме наблюдается при ацидозах, значительных физических нагрузках, вегетативных неврозах, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, раковых опухолях, артритах.

Гомеостаз кальция, фосфатов и магния. В организме человека содер-

жится 1,0-1,5 кг кальция, но свыше 98% из этого приходится на нерастворимые соли кальция костной ткани (преимущественно гидроапатиты). Лишь небольшая часть (около 1%) способна обмениваться с плазмой. Общее содержание в плазме в норме составляет 2,5 мМ/л. Примерно половина этого количества связана с белком, в основном с альбумином. Интенсивность связывания зависит от рН крови и снижается при ацидозе. Несвязанная часть катионов кальция представляет собой биологически активный кальций, его концентрация поддерживается как жесткая константа, так как от этого зависят проницаемость клеточных мембран, мышечные сокращения, секреция. Регуляция уровня активного кальция осуществляется с помощью двух гормонов: паратгормона и кальцитонина. Паратгормон представляет собой пептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков, секретируется паращи-

43

товидными железами в ответ на снижение уровня кальция в плазме. Основное его действие направлено на резорбцию кальция из костей и реабсорбцию кальция в почечных канальцах. Кальцитонин также пептид, состоящий их 32 аминокислотных остатков и секретируемый С-клетками щитовидной железы. Он оказывает противоположное паратгормону действие. Процессы обмена кальция тесно связаны с обменом фосфора и магния. Производное кальциферола (1,25-дигидроксихолекальциферол) регулирует всасывание кальция и фосфатов в кишечнике за счет экспрессии синтеза белка, переносящего кальций через энтероциты. Этот стероидный гормон образуется из кальциферола (витамин D) последовательным гидроксилированием в гепатоцитах (в положении С-25) и нефроцитах (в положении С-1). Гидроксилирование в нефроцитах является паратгормон-зависимым. Снижение уровня кальция наблюдается при гипопаратиреоидизме (недостаток секреции паратгормона), дефиците витамина D, заболеваниях почек, псевдогипотиреоидизме (недостаточность тканевых рецепторов к паратгормону). Пониженные уровни кальция в плазме могут наблюдаться при беременности, так как происходит снижение секреции паратгормона. Наиболее частыми причинами гиперкальциемии являются первичный гиперпаратиреоидизм или опухоли, реже неадекватная дозировка витамина D. Повышением уровня кальция в крови сопровождаются грануломатозные заболевания: саркоидоз, туберкулез, лимфомы и тиреотоксикоз.

Общее содержание фосфатов в организме взрослого человека составляет около 25 000 мМ/л. Почти 80% этого количества находится в костях в составе гидроапатитов, 15% - внутри клеток и только 0,1% - во внеклеточной жидкости. Таким образом, фосфаты являются наиболее представительными анионами внутри клеток, где их концентрация достигает 100 мМ/л. Большинство внутриклеточных фосфатов ковалентно связаны с липидами и белками. Изменение в уровне фосфатов сопровождается отложением или вымыванием кальция из костной ткани. Контроль внеклеточной концентрации фосфатов осуществляется почками, их канальцевая реабсорбция подавляется паратгормоном. Нереабсорбированные фосфаты действуют как важный буфер мочи.

В плазме крови при физиологическом уровне протонов, фосфаты представлены в виде одно- и двузамещенных анионов. Общее содержание анионов фосфорной кислоты в плазме составляет 0,80-1,40 мМ/л. Около 20% фосфатов плазмы связано с белками, но в отличие от кальция это не имеет большого биологического значения. В плазме кальций и фосфаты чаще всего находятся в реципроктных отношениях, то есть повышенный уровень фосфатов коррелирует со снижением уровня кальция.

Причинами высокого уровня фосфатов в плазме может стать почечная недостаточность, нарушающая их экскрецию. Этому способствует также гипопаратиреоидизм, так как низкий уровень паратгормона обусловливает увеличение реабсорбции фосфатов из мочи. Гемолиз приводит к увеличе-

44

нию уровня фосфатов в плазме из-за фосфатов эритроцитов, поэтому при определении неорганических фосфатов в плазме его необходимо избегать.

Снижение содержания фосфатов в плазме наблюдается при гиперпаратиреоидизме за счет увеличения экскреции их с мочой. Встречаются врожденные дефекты канальцевой реабсорбции фосфатов, при которых фосфаты постоянно теряются организмом. Тяжелый пищевой дефицит, например при полном голодании, также сопровождается гипофосфатемией. Иногда гипофосфатемия отмечается у пациентов с онкологическими заболеваниями.

Магний представляет собой второй по содержанию внутриклеточный катион после калия. Катионы магния участвуют в процессах энергетического катаболизма, образуя комплексы с нуклеозидфосфатами. Около 300 ферментных систем клетки являются магний зависимыми. Гомеостаз магния находится в непосредственной взаимосвязи с гомеостазом калия и кальция. Важным источником магния для человека служат зеленые растения, так как магний входит в состав хлорофилла. Среднесуточное поступление магния не должно быть меньше 15 мМ/л. Детям, беременным и кормящим женщинам требуется большее количество. Около 30% пищевого магния всасывается в тонком кишечнике и поступает в кровь. Наибольшее количество магния встречается в составе костной ткани (750 мМ), в мягких тканях его количество составляет 450 мМ, в плазме крови – 15 мМ. Ежедневные потери с мочой –

6-10 мМ/л.

Увеличение содержание магния в плазме наблюдается нечасто, иногда сопровождает почечную недостаточность. Гипомагниемия обычно связана с дефицитом поступающего магния. Недостаток магния приводит к мышечной слабости, тремору, тетании, гипервозбудимости. Дефицит магния может возникать при тяжелых рвотах, диареи и других нарушениях желу- дочно-кишечного тракта; осмотическом диурезе (сахарный диабет); длительном применении диуретиков (особенно при недостаточном питании); лечении иммунодепрессантами, циклоспорином, цитотоксическими препаратами.

Белки плазмы крови. Плазма содержит свыше 300 белков, большинство белков плазмы – гликопротеины, количество углеводов в их составе варьирует от 1%(альбумины) до 40% (α1-кислый гликопротеин). Концентрация белков плазмы определяется тремя основными факторами: скоростью синтеза, скоростью метаболизма и объемом жидкости, в котором распределены белки.

Основная масса белков плазмы синтезируется в печени. Гепатоциты участвуют в синтезе 95% альбуминов, в синтезе фибриногена, α- и β-глобулинов, компонентов свертывающей системы. Большая часть β- и γ-глобулинов синтезируется в клетках иммунной системы. Различными методами разделения можно выделить от 5 до 100 фракций белков плазмы.

45

С помощью обычного электрофореза получают 5 стандартных фракций: альбумины и четыре фракции глобулинов:α1- α2- β- и γ-.

Альбумин. Сывороточные альбумины присутствуют в наибольших концентрациях по сравнению с другими белками плазмы. Они представляют собой мономерные белки, с М. около 69 кДа, в молекуле имеется 3 функциональных домена с гомологией аминокислотной последовательности. Каждый домен содержит 6 дисульфидных мостиков. Относительно небольшая молярная масса и высокая плотность отрицательных зарядов определяют важность альбуминов в поддержании осмотического давления. Альбумины выполняют и транспортную функцию: переносят растворимые метаболиты, кальций, свободные жирные кислоты. Альбумин как транспортный белок обладает большой емкостью и низкой аффинностью для многих веществ, в частности для тиреоидных гормонов, кальция и жирных кислот. Он также связывает неконъюгированный билирубин.

Гипоальбуминемия может вызываться физиологическими и патологическими причинами. Среди физиологических причин основной являются поздние сроки беременности, при которых объем распределения белка увеличивается. Патологические причины включают нарушение синтеза, увеличение объема распределения, а также потерь белка. Нарушение синтеза альбуминов очень редко встречается в наследственной форме, чаще причинами становятся недостаточное питание и хронические заболевания печени. Наиболее выраженная гипоальбуминемия выявляется при портальном циррозе, жировой дистрофии печени. При панкреатических циррозах, хронических гепатитах снижается фракция альбуминов, но увеличиваются фракции β- и γ-глобулинов. Снижение концентрации альбуминов может наблюдаться при длительных механических желтухах, опухолях печени, токсических гепатитах вследствие диффузной белковой дистрофии клеток печени. Изменения распределения альбуминов связаны с увеличением проницаемости капилляров и уходу части белка в лимфу. Это наблюдается как при некоторых заболеваниях печени (циррозы), так и после травм, оперативных вмешательств, тяжелых ожогов и инфекций. В последнем случае происходит также усиление катаболизма белков. Состояния увеличенных потерь белка характерны для заболеваний почек, желу- дочно-кишечного тракта (ЖКТ), небольшие потери наблюдаются при воспалительных процессах.

Существуют несколько молекулярных форм альбумина. При редком наследственном заболевании бисальбуминемии в плазме встречается разновидность белка, отличного от обычного по электрофоретической подвижности, что приводит к появлению двух альбуминовых полос при электрофорезе. Клинически это состояние никак не проявляется и обнаруживается, как правило, случайно.

Ряд белков плазмы имеет важное транспортное значение. Трансферрин – основной белок, транспортирующий железо. Относится к фракции

46

β-глобулинов, представляя собой основной белок этой фракции, количество которого составляет 2,0-2,3 г/л. В норме около 30% белка связаны с железом, причем каждая молекула несет два атома этого металла. Функция его состоит в транспорте железа из кишечника, перераспределении железа, предотвращении накопления Fe3+ в тканях и обеспечении синтеза гемовых структур в количестве, необходимом клеткам и организму в целом. Период полураспада трансферрина меньше, чем у альбумина и концентрация белка очень чувствительна к обеспеченности аминокислотами (то есть к полноценности питания). Концентрация трансферрина снижается, кроме несбалансированного питания, при заболеваниях печени, воспалительных процессах. Дефицит железа сопровождается увеличением скорости синтеза белка в гепатоцитах. Количественное определение трансферрина используется для измерения железосвязывающей емкости сыворотки крови. Повышение содержания трансферрина наблюдается у беременных женщин и больных с недостатком железа в организме. Гаптоглобины относятся к фракции α2-глобулинов. Это группа белков, связывающих гемоглобин, освобождающийся при внутрисосудистом гемолизе эритроцитов. Образующийся комплекс гемоглобингаптоглобин элиминируется клетками ретикулоэндотелиальной системы. Так как это сопровождается снижением концентрации гаптоглобина в плазме, определение концентрации гаптоглобина используют для регистрации внутрисосудистого гемолиза и оценки его интенсивности. Однако низкое содержание в плазме гаптоглобина также обнаруживается при хронических заболеваниях печени за счет уменьшения скорости синтеза данного белка. Гаптоглобин относят к белкам острой фазы воспаления (см. предыдущую главу) и его содержание возрастает при развитии острого воспалительного процесса. Гаптоглобины имеют выраженный генетический полиморфизм. Молекула гаптоглобина состоит из двух типов субъединиц – α и β. Строение β-цепей консервативно, тогда как для α-цепей существуют три аллели. Разные по α- цепям белки функционально сходны. Концентрация гаптоглобина в норме составляет в сыворотке 0,3-1,9 г/л. Гемопексин (относится к фракции β- глобулинов) связывает гем и предотвращает его экскрецию почками. Комплекс гем-гемопексин улавливается печенью, где железо вновь используется для синтеза гемовых структур. Концентрация гемопексина уменьшается при гемолизе, болезнях печени и почек и увеличивается при воспалительных процессах. Ретинолсвязывающий белок выполняет функцию транспорта ретинола, относится к фракции α1-глобулинов, однако в норме циркулирует в комплексе с преальбумином. Синтез данного белка зависит от обеспеченности аминокислотами, его концентрация нарушается при несбалансированном питании. Он имеет низкую молекулярную массу (21 кДа), поэтому может фильтроваться гломерулами и реабсорбируется почечными канальцами. Транскортин транспортирует стероидные гормоны, есть также белок, связывающий кобаламин (он синтезируется в клетках слизистой желудка), α и β- глобулины, транспортирующие липиды. Липопротеины, их состав, функции,

47

синтез и механизмы взаимодействия с клеткой будут рассмотрены в главе, описывающей нарушения обмена веществ. Фибронектин представляет собой полифункциональный адгезивный гликопротеид с М. 440 кДа. Синтезируется в печени и фибробластах в форме димера. Две полипептидные цепи соединены на С-конце двумя дисульфидными мостиками. Такие же мостики имеются и внутри цепей. Фибронектин обладает специфическими доменными структурами для взаимодействия с рядом рецепторов плазматических мембран клеток, с С1g компонентом комплемента, коллагеном, фибриногеном, ДНК. Уровень фибронектина в плазме у мужчин в норме составляет 300 мг/л, а у женщин – 250 мг/л. Количество белка медленно нарастает с возрастом, имеет индивидуальные отличия, обусловленные группой крови и другими факторами. Наиболее известная функция фибронектина – очищение крови от чужеродных продуктов распада белков и клеток посредством их опсонизации (образования комплексов). Образовавшиеся комплексы захватываются гепатоцитами и разрушаются в них. Фибронектин плазмы относится к белкам с высокой скоростью обновления, период обновления всего фибронектина плазмы обычно равен 30-36 часам. Внеплазменный фибронектин синтезируется в фибробластах и входит в состав экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани. В ряде патологических состояний наблюдается снижение уровня фибронектина в крови за счет ускорения его утилизации при неизменной скорости синтеза (сепсис, ожоги, потеря крови) или за счет снижения скорости производства (циррозы, печеночная недостаточность). В клинической практике применяется как критерий оценки выживаемости больных, но методы определения количества фибронектина достаточно сложны: иммунологические, хроматографические. Белки острой фазы воспаления. В период воспаления в плазме крови фиксируется увеличение содержания белка за счет увеличения синтеза таких белков, как: С-реактивный белок, ингибиторы протеаз, α1 - кислый гликопротеин, гаптоглобин и др. Эти белки объединяют под названием белков острой фазы. С-реактивный белок назван так в связи со способностью образовать прочный комплекс с С-полисахаридом клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Белок синтезируется, по-видимому, макрофагами и только при их активации, так как в норме в плазме не обнаруживается. Появление и увеличение содержания С-реактивного белка характерны для многих инфекционноаллергических заболеваний, например для ревматоидных. Функция этого белка до конца не изучена, предполагается, что он способствует фагоцитозу фрагментов бактериальных клеток, увеличивает подвижность лейкоцитов, активирует ряд иммунных реакций и, в частности, связывание комплемента. Уровень α1- кислого гликопротеина возрастает в ответ на острые и хронические воспалительные процессы. Функции этого белка изучены недостаточно. Ингибиторы протеаз играют важную роль в процессах свертывания крови, фибринолиза, в иммунных реакциях, кининогенезе и регуляции кровяного давления. В плазме крови обнаружено восемь ингибиторов протеаз: α1-антитрипсин, α2-макроглобулин, антитром-

48

бин III, α2-антиплазмин, ингибитор первого компонента комплемента, α1- антихемотрипсин, интер- α-ингибитор трипсина, ингибитор активации плазминогена.

Одним из важнейших плазменных ингибиторов протеаз является α2-макроглобулин, регулирующий активность различных протеолитических ферментов крови и тканей [5,6,7]. Согласно данным [Steibuch M., 1979; James K., 1980, цит.6], содержание α2-макроглобулина в плазме крови взрослых людей составляет 2,6-3,3 г/л, его количество варьируется в зависимости от возраста и пола. Уровень белка в плазме крови у женщин на 20% выше, чем у мужчин. У детей 1-3х лет содержание α2-макроглобулина выше и равно 4,5 г/л. Описаны три различные полиморфные формы этого белка у человека. Они отличаются электрофоретической подвижностью, и наследование их осуществляется по аутосомнодоминантному типу [Harpel P.S., 1975, цит.7]. Для определения α2-макроглобулина используют иммунологические и энзиматические методы. Первые основаны на применении специфических антисывороток, вторые – на способности белка образовывать комплекс с трипсином, не чувствительный к ингибитору из бобов сои [4]. Установлено, α2-макроглобулин представляет собой гликопротеид

сМ. 725 кДа. Молекула его состоит из двух нековалентно связанных субъединиц, связанных между собой дисульфидными связями. При взаимодействии с трипсином последний образует мостик между двумя фрагментами

молекулы α2-макроглобулина и способствует стабилизации его четвертичной структуры. Связывание протеаз по данным Салвесена [Salvesen G.S., Barret A.J., 1980, цит.7], осуществляется определенным фрагментом субъ-

диницы α2-макроглобулина, не затрагивая каталитически активного центра фермента. Вероятно, при комплексовании α2-макроглобулина с протеазой происходит ограниченный протеолиз в молекуле ингибитора, которая подвергается конформационным изменениям, вследствие чего фермент не может взаимодействовать с высокомолекулярными субстратами [Barret

a.J., Starkey P.H., 1973, цит.6]. Важно, что с α2-макроглобулином взаимодействуют только каталитически активные формы протеаз. Известно, что

α2-макроглобулин обладает широким спектром действия и может взаимодействовать с протеазами различных подклассов КФ 3.4.21-24, включая металлопротеазы и SH-ферменты. Белок взаимодействует с сериновыми протеазами – трипсином, α-химотрипсином, плазмином, тромбином, калликреином, активатором плазминогена, урокиназой и др. Он реагирует со следующими тиоловыми и карбоксильными ферментами – папаином, фицином, бромелаином, катепсинами B и D. Из металлопротеаз

α2-макроглобулин образует комплексы с коллагеназой и арвином, выделенным из яда некоторых змей. Все указанные ферменты в комплексе

сданным белком либо полностью утрачивают активность, либо обладают низкой протеолитической активностью, однако сохраняют большую часть эстеразной и амидазной активностей [5,6,7].

49

α2-Макроглобулин обладает уникальным действием ограничения субстратной специфичности большинства протеолитических ферментов, при этом протеазы превращаются в пептидазы и гидролизуют низкомолекулярные пептиды, являющиеся медиаторами воспалительных процессов. Помимо регуляции активности протеаз одной из предполагаемых функций белка в связи с его высокой реакционной способностью является удаление активированных ферментов протеолиза из кровотока. Кроме того, α2-макроглобулин идентифицирован как цинксвязывающий белок плазмы человека [Adham N.F., Sang M.K., 1977, цит. 7]. Нативный белок содержит 320-770 мкг цинка на 1 г белка. α2-Макроглобулин в комплексе с протеазой способен связываться с мембранами клеток ретикулоэндотелиальной системы (лимфоцитами, полиморфоядерными лейкоцитами, макрофагами). При этом изменяются реакции лимфоидных клеток на разнообразные стимулы: хемотоксические, митогенные факторы, лимфокины, лектины и чужеродные антигены [James K., 1980, цит.7]. Например, он подавляет хемотактическую реакцию моноцитов в ответ на воздействие активаторов плазминогена и калликреина, тормозит реакцию нейтрофилов на компоненты комплемента С3а и С5а [Buffe D., Rimbaut C., 1975, цит.7]. В больших количествах α2-макроглобулин подавляет синтез и секрецию фактора, ингибирующего миграцию макрофагов, который продуцируется сенсибилизированными лимфоцитами. Благодаря высокой реактивности, белок обладает способностью связывать лимфокины – растворимые соединения, образующиеся при взаимодействии сенсибилизированных лимфоцитов со специфическим антигеном.

В связи с важной ролью белка в регуляции активности протеолитических ферментов плазмы крови уровень α2-макроглобулина имеет диагностическую ценность. Увеличение концентрации α2-макроглобулина наблюдается при воспалительных процессах; у нефротических больных (параллельно с возрастанием уровня антитромбина III); у больных с сахарным диабетом при нарушениях функций почек; в период интенсивной репарации при ранениях, ожогах, лучевой болезни; при злокачественных новообразованиях. Установлена также прямая корреляция между увеличением уровня белка и метастазированием опухоли. Показана возможность использования белка для стимуляции репаративных процессов при лучевой болезни и других патологических состояниях [5].

Специфическим ингибитором плазмина в плазме крови служит α2-антиплазмин. Он представляет собой одноцепочечный гликопротеин с М. 67 кДа, содержащий 13% углеводов (сиаловые кислоты, гексозы, глюкозамин). Белок имеет в своем составе три дисульфидных мостика. α2-Антиплазмин – ассиметричная, высокогидратированная молекула, состоящая на 16% из α-спиралей, 19% β-структур и 65% неупорядочной спиральной конформации. По аминокислотной последовательности выявляется слабая гомология с антитромбином III и α1-антитрипсином. Кроме плазмина α2-антиплазмин образует комплексы с трипсином, роль его как ингибитора

50