3 курс / Патологическая физиология / Кленова_Биохимия_патологических_состояний

избыточному поглощению клетками холестерола. Особенно характерен подобный механизм захвата ЛПНП для макрофагов. Исследования показали, что при высокой концентрации ЛПНП в среде нерегулируемый захват способны осуществлять такие клетки, как эндотелиальные, хотя интенсивность этого процесса невелика по сравнению с макрофагальными клетками [1]. В настоящее время экспериментально доказана ведущая роль нерегулируемого эндоцитоза в развитии атеросклеротического повреждения сосудов, кроме того показано, что химически модифицированные ЛПНП (ацетилированные, ацетоацетилированные, гликозилированные, переокисленные) захватываются клетками также путем нерегулируемого эндоцитоза и более активно, чем нативные [1,5,7].

Дислипидемии и дислипопротеидемии. Нарушение обмена холестерина

Гиперлипидемия наблюдается при нефрозах, диабете (параллельно с ацидозом), заболеваниях печени. Характеризуется увеличением содержания липидов и продуктов их обмена в крови. Липидемии сопровождают экссудативный диатез. Причиной увеличения содержания липидов в плазме является снижение потребления жиров тканями организма.

Эссенциальная гиперлипидемия характеризуется высокой степенью повышения содержания липидов в плазме крови. Причины не совсем ясны, в основе – нарушения распределения жиров между тканями и кровью.

Гиполипемия наблюдается при дистрофиях, гипертиреозе.

Липурия – повышенное выделение жиров с мочой обычно обусловлено присутствием в моче большого количества лейкоцитов и эпителиальных клеток. Примесь жира придает моче молочный вид при содержании жиров около 0,1%. Наблюдается при дисфункциях почек, воспалительных процессах в почках.

Ожирение. Жировой обмен тесно связан с углеводным, так как избыток углеводов быстро переходит в жиры. Нормально в состав тела человека входит примерно 15% жиров. В случае ожирения содержание может доходить до 50%. Наиболее распространено алиментарное ожирение – следствие употребления высококалорийной пищи при небольших энергетических затратах. Способом возможности избежать алиментарного ожирения является сбалансированное, рациональное питание. Патологическое ожирение – следствие расстройств нейрогуморальной регуляции углеводножирового обмена: гипофункция передней доли гипофиза, щитовидной железы (миксидема), надпочечников, половых желез и гиперфункция островкового аппарата поджелудочной железы.

Дислипопротеидемии – это отклонение от нормы в липопротеидном спектре крови, проявляющееся в изменении содержания одного или более классов липопротеидов. Природа дислипопротеидемии может быть наследственной или обусловленной факторами окружающей среды.

121

Гиперлипопротеидемии характеризуются сочетанным или избирательным накоплением в крови ХМ и их ремнантов; ЛПОНП и их ремнантов; ЛПНП. Основным белковым компонентом всех этих ЛП является апоВ. Только при некоторых типах гиперлипопротеидемий в крови накапливаются липопротеидные мицеллы, содержащие апоЕ. Нарушение метаболизма этих двух апопротеинов становится причиной развития ряда гиперлипопротеидемий.

Типы гиперлипопротеидемий [14]

Гиперхиломикронемия. Характеризуется высоким содержанием в крови хиломикронов натощак. Количество триглицеридов в плазме резко повышено, холестерина – норма. Плазма крови напоминает молоко. Причина

– недостаток липопротеинлипазы, расщепляющей хиломикроны. Наблюдается уже в детском возрасте. Симптомы: увеличение селезенки, печени, нарушение процессов пищеварения (рвота, колики, жидкий стул). Клиническая картина напоминает панкреатит. Атеросклероз практически не развивается. Встречаемость заболевания очень редка.

Гипербеталипопротеидемия. Встречается в виде двух подтипов: а) повышено содержание β-ЛП; пре-β-ЛП – норма; б) повышено содержание β-ЛП и пре-β-ЛП. Содержание холестерина выше нормы. Обнаруживается увеличение содержания апоВ в плазме крови в 2 раза. Наследственная предрасположенность может быть обусловлена либо отсутствием или недостатком В и Е-рецепторов к ЛПНП у клеток, либо накоплением в крови пре-β-ЛП, либо повышенным синтезом в гепатоцитах апоВ.

Клинически проявляется ранним развитием атеросклероза преимущественно коронарных артерий, появлением в молодом возрасте обусловленной этим, ишемической болезни сердца (ИБС). Генетическая форма заболевания очень редка: гетерозиготы 1 из 500 тыс.; гомозиготы один из 1 млн человек. У гомозигот атеросклероз развивается в детском возрасте, инфаркт миокарда – в молодом.

Дисбеталипопротеидемия. Характерна повышенная концентрация β-ЛПОНП. Плазма крови мутная, иногда повышено содержание ХМ. Содержание холестерина и триглицеридов высокое. β-ЛПОНП можно рассматривать как модифицированную форму ЛП, поскольку они обогащены холестеролом и обеднены триглицеридами, у них изменен и белковый состав – много апоЕ.

Для больных характерна высокая степень поражения атеросклерозом многих артерий, обнаруживается преимущественно во взрослом состоянии. Кроме атеросклероза коронарных артерий и ИБС, наблюдается атеросклероз нижних конечностей. Встречается достаточно редко, среди лиц с высоким уровнем холестерина и триглицеридов в плазме (один случай на 100 человек).

122

Гиперпребеталипопротеидемия. В плазме повышен уровень ЛПОНП,

высокое содержание триглицеридов, холестерин – норма. Причина – недостаточность липопротеинлипазы. Клинические проявления: поражение атеросклерозом как коронарных, так и периферических артерий. Развивается медленнее, чем в двух предыдущих случаях, проявляется в пожилом возрасте, часто в сочетании с диабетом и ожирением. Распространенность колеблется от 3 до 26%.

Сочетание гиперхиломикронемии с гипербеталипопротеидемией. По-

вышенное содержание ХМ и ЛПОНП. Плазма мутная, повышено количество триглицеридов и холестерина. Биохимически обусловлено нарушением катаболизма ХМ и ЛПОНП, то есть нарушением превращений триглицеридов как эндогенного, так и экзогенного происхождения. Наблюдается снижение толерантности к жирам и углеводам, часто осложняется диабетом. Поражение сердечно-сосудистой системы не является ведущим, поражаются также сосуды головного мозга и периферические сосуды.

Нарушение обмена холестерола

Гипохолестеринемия – снижение уровня холестерина в крови может наблюдаться при базедовой болезни, анемии, колитах различной этиологии, ряде инфекционных заболеваний. Это обусловлено различными нарушениями процессов синтеза или усвоения экзогенного холестерина.

Гиперхолестеринемии могут быть вызваны эмоциональным возбуждением, наблюдаются в постоперацинный период, во время беременности, сопровождают эндокринные нарушения: микседему, кретинизм, диабет, климакс. Повышение содержания холестерина в плазме характерно для многих заболеваний ЦНС: менингит, энцефалит, опухоли головного мозга, рассеянный склероз, инсульт, эпилепсии, шизофрении; а также заболеваний печени: гипертрофического цирроза, механической желтухи, желчекаменной болезни. Атеросклероз может сопровождаться как нормальным, так и повышенным содержанием холестерина в крови, является основным заболеванием связанным с нарушением обмена липопротеидов.

Атеросклероз. В изучении патогенеза атеросклероза сохраняется приоритет за российскими учеными, который поддерживается до настоящего времени. У основания – холестериновая модель Н.Н. Аничкова и С.С. Халатова, созданная в начале XX века. В журнале ВОЗ «Здоровье мира» (1970) отмечается, что история изучения патогенеза атеросклероза начинается с экспериментов, выполненных «молодыми исследователями из Петербурга». Имена этих исследователей: Н.Н. Аничков, С.С. Халатов, А.И. Игнатовский, Н.В. Стукей, С.С. Салтыков, Д.Д. Крылов, Л.М. Старокадомский, Н.В. Веселкин, Л.В. Соболев [8].

В 1908 году А.И. Игнатовский наблюдал развитие атеросклероза аорты у кроликов, которых он кормил необычным для этих животных продуктом – мясом. Затем Н.В. Стукай получил аналогичные результаты путем

123

длительного кормления кроликов яичным желтком. Н.Н. Аничков и С.С. Халатов предположили, что причиной развития атеросклероза явилось высокое содержание в этих продуктах холестерина. Для проверки этой гипотезы они поставили эксперименты, которые впоследствии стали классическими: кормление кроликов чистым холестерином приводило к формированию атеросклеротических бляшек в стенке аорты.

С учетом современных данных, атеросклероз следует рассматривать как хроническое очаговое поражение артерий, характеризующееся отложением и накоплением во внутренней оболочке сосуда (интиме) апопротеин В-содержащих липопротеидов и доставляемого ими холестерина, сопровождающееся как структурно-клеточными изменениями, так и реактивным разрастанием соединительной ткани с образованием фиброзных бляшек в артериальной стенке [Н.А. Климов, 1985][8]. Это определе-

ние подчеркивает, что атеросклероз – длительное заболевание, первичным субстратом служит холестерин, поставляемый липопротеидами, а завершением – формирование фиброзной бляшки. Атеросклероз не следует смешивать с артериосклерозом, заболеванием, характеризующимся уплотнением стенки артерий вследствие интрамурального фиброза и кальцинирования, связанного с физиологическим старением или воздействием болезнетворных агентов (сифилитический артериосклероз).

Липопротеидные мицеллы сами по себе не оказывают повреждающего воздействия на артериальную стенку, пока не происходит их распад с освобождением холестерина, который не метаболизирует в артериальной стенке и оказывает на нее негативное действие. Эндотелий способен к регулируемому захвату ЛПНП с участием В, Е-рецепторов, что также не приводит к накоплению холестерина, так как он полностью используется клетками. Однако эндотелиальные клетки могут поглощать ЛПНП с помощью нерегулируемого эндоцитоза, подобного макрофагальному захвату. Вероятность подобного захвата возрастает при увеличении содержания ЛПНП в плазме, их химической модификации. Часть захваченных ЛПНП расщепляется, а часть выбрасывается в субэндотелиальное пространство интимы. Кроме того, ЛП могут поступать в интиму через межклеточные каналы эндотелия или его повреждения. Многие вещества способствуют увеличению межклеточных пространств эндотелия: адреналин, норадреналин, серотонин, ангиотензин II, брадикинин, никотин и сам холестерин. Повреждение эндотелия вызывают токсины, микротромбы, повышенная адгезия тромбоцитов, иммунные комплексы, турбулентные явления при повышении артериального давления.

Проникшие в интиму различными путями ЛПНП, вступают во взаимодействие с гладкомышечными клетками и макрофагами. Макрофаги имеют множество рецепторов к ЛП и способны к нерегулируемому захвату частиц. Особенно интенсивно нерегулируемо захватываются модифицированные мицеллы: ацетилированные, ацетоацетилированные, гликозилиро-

124

ванные, содержащие перекиси ЛПНП, а также аутоиммунные комплексы ЛП-антитело, агрегаты липопротеидных частиц.

Нерегулируемый захват липопротеидных частиц, содержащих много холестерола (ЛПНП), приводит к превращению их в «пенистые». Образование «пенистых» клеток – первый характерный морфологический признак развивающегося атеросклероза. Перегрузка пенистых клеток липопротеидными частицами ведет к их распаду и изливанию содержимого клеток в интиму. Избыток холестерола поглощается близлежащими клетками, что стимулирует синтез жирных кислот для его этерификации в этих клетках. Когда возможности утилизации холестерола клетками исчерпаны, реализуется сигнал на усиленную пролиферацию гладкомышечных и соединительнотканных клеток (фибробластов), что сопровождается формированием атеросклеротической бляшки – второго морфологического признака атеросклеротического повреждения артерий. Считается, что значительная роль в образовании бляшек принадлежит также тромбоцитам, так как повреждение эндотелия ведет к усилению адгезии и агрегации тромбоцитов. Агрегация активированных тромбоцитов на интиме способствует выделению ими митогенного фактора, стимулирующего пролиферацию фибробластов и ускоряющего рост фиброзной бляшки.

Положение Н.Н. Аничкова (1915)[7] «без холестерина не может быть атеросклероза» с современной позиции звучит так: без атерогенных липопротеидов не может быть атеросклероза. Атерогенные липопротеидные частицы – ЛПНП – и особенно их модифицированные формы являются тем первичным субстратом, которые при взаимодействии с клетками интимы артерий инициируют атеросклеротический процесс. Атерогенность липопротеидных частиц снижается в ряду: ЛПНП>ЛППП>ЛПОНП. Атерогенность присуща апоВ-содержащим липопротеидам и она тем выше, чем больше они содержат холестерола. У человека бóльшая часть холестерола находится в составе ЛПНП, это характерно также для обезьян, кроликов, морских свинок, голубей и других животных, у которых развивается атеросклероз. У некоторых животных, например, собак, кошек, лошадей, крыс, холестерол в основном транспортируется в составе ЛПВП, для них атеросклероз не характерен.

Рассмотренный нами выше механизм развития атеросклероза представляет собой основные положения патогенеза атеросклероза согласно теории липопротеидной инфильтрации интимы, впервые высказанной Н.Н.Аничковом, развитой и дополненной на основе полученных новых данных. Эта теория основывается на положении, что бóльшая часть энергетических потребностей артериальной стенки, особенно ее структур, лишенных собственного кровоснабжения, восполняется за счет липидов плазмы. При этом делалось допущение, что плазменные липиды поступают в сосудистую стенку путем просачивания (инфильтрации) плазмы в направлении от эндотелия к адвентиции. На современном уровне инфильтра-

125

ционная теория патогенеза атеросклероза представляется более сложной, чем теория липидной инфильтрации Н.Н. Аничкова. Показаны пути проникновения плазменных липопротеидов во внутреннюю оболочку артерий

– интиму, а также механизмы взаимодействия липопротеидных мицелл с клетками сосудистой стенки. Появилось множество фактов, которые развивают и дополняют данную теорию, основанную на ведущей роли нерецепторного захвата ЛПНП макрофагами и другими клетками стенки артерий. Было обнаружено, что липопротеидные частицы, содержащие гидроперекиси липидов: фосфолипидов и холестерола, могут вызывать первичные повреждения интимы и ускорять развитие атеросклероза. При экспериментально вызванном атеросклерозе применение антиоксидантов (токоферолов, аскорбиновой кислоты, цистамина) задерживало процесс формирования атеросклеротических повреждений. Так называемая перекисная теория развития атеросклероза у нас выдвигалась и поддерживалась О.Н. Воскресенским (1974, 1981) и В.З. Ланкиным (1979)[7].

Американский исследователь F.A.Kummerow (1980) показал, что окисленные стерины, такие, как холекальциферол (D3) и 25-гидроксихолестерин, при введении животным в больших дозах вызывают прежде всего изменения, типичные для артериосклероза, то есть сопровождаются кальцинозом сосудов, но характеризуются также появлением пенистых клеток и внеклеточным отложением липидов [7].

Повреждения эндотелия способствуют усилению проникновения в артериальную стенку липопротеидных частиц, что предполагает активацию одновременно двух процессов: тромбообразования и липопротеидной инфильтрации. Согласно современным данным, допускается даже возможность заноса липидов тромбоцитами, так как показано, что тромбоциты могут связывать некоторые количества ЛПНП [Чазов Е.И. и др., 1983][13]. Активная адгезия и агрегация тромбоцитов сопровождаются выделением ими митогенного фактора, способствующего пролиферации клеток сосудистой стенки, а также тромбоксана, усиливающего агрегацию новых порций тромбоцитов.

Американские ученые E.Benditt и J.Benditt (1973)[7] пришли к заключению, что гладкомышечные клетки, входящие в состав атеросклеротической бляшки, являются потомством одной мутировавшей клетки. Их заключение основывалось на наблюдении, что некоторые негритянки, гетерозиготные в отношении двух изоферментов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, содержали в клетках атеросклеротических бляшек либо один изофермент, либо другой, тогда как в других тканях рядом лежащие клетки содержали то один, то другой изофермент. Авторы сделали вывод о переходе клеток в неопластическое состояние, что может быть стимулировано рядом мутагенов: вирусы, смолы табачного дыма и т.д. Однако моноклональная теория подтверждает только то, что in vivo пролиферации подвергаются наиболее чувствительные к высоким концентрациям холестерина клетки, и пролиферация их является следст-

126

вием накопления холестерина в артериальной стенке, а не наоборот. Кроме того, в процессе формирования атеросклеротической бляшки пролиферируют не только гладкомышечные клетки, но и макрофаги, фибробласты и эндотелиальные клетки [цит. 13].

Появление в крови человека и животных при развитии атеросклероза аутоиммунных комплексов ЛП-антитело легло в основу создания аутоиммунной теории патогенеза атеросклероза [Климов А.Н., 1974; Климов А.Н. и др., 1979; 1980; цит. 13]. Согласно этой теории, аутоиммунные комплексы ЛП-антитело обладают более выраженной атерогенностью, чем нативные ЛП, и поэтому образование их ведет к инициации и усугублению атеросклеротического процесса.

Аутоиммунные комплексы, содержащие в качестве антигена ЛПНП или ЛПОНП, обнаруживаются в крови у 70% больных ИБС. Подобные комплексы были выделены из аорты человека, весьма возможно, что антигенным компонентом комплексов могут служить и другие апоВсодержащие ЛП, такие как ЛППП и β-ЛПОНП.

В основе аутоиммунной теории патогенеза атеросклероза лежит следующая цепь последовательных событий: появление аутоантител к како- му-то из классов апоВ-содержащих ЛП; формирование циркулирующих в крови иммунных комплексов ЛП-антитело в избытке антигена; фиксация комплексов на поверхности артериальной стенки и повреждение эндотелиального покрова, способствующее проникновению как самих комплексов, так и атерогенных ЛП во внутреннюю оболочку артерий; взаимодействие комплексов ЛП-антитело с клетками артериальной стенки; нерегулируемый захват комплексов клетками и превращение последних в пенистые клетки [Климов А.Н., 1985][8]. Антитела к ЛП могут образовываться в ответ на появление модифицированных ЛП мицелл, приобретающих аутоантигенные свойства. Повреждающее воздействие на эндотелий оказывают также иммунные комплексы, содержащие нелипопротеидные аутоантигены или гетероантигены различного происхождения [Minick C.R., 1980][цит.8]. Сюда могут входить антигены окружающей среды, в том числе пищевые, антигены вводимых в организм вакцин и сывороток, лечебных препаратов, что в какой-то мере объясняет широкую распространенность атеросклероза в настоящее время в высокоразвитых странах. Многое в патегенезе атеросклероза остается еще неизвестным или не до конца выясненным. Однако все более очевидным становится то, что атеросклероз представляет собой полиэтиологическое заболевание, в возникновении и развитии которого участвуют генетические, возрастные, алиментарные, гормональные, иммунные, нейрогенные и другие факторы во взаимодействии. Ускорению развития атеросклеротического процесса способствуют ряд факторов, получивших название факторов риска. Рассмотрим некоторые наиболее важные факторы риска развития атеросклероза.

127

Возраст. Атеросклероз – медленно развивающийся процесс, его проявления наиболее выражены в пожилом возрасте, поэтому возраст может быть условно отнесен к факторам риска. Несмотря на то, что старения невозможно избежать, но сроки развития тяжелых атеросклеротических поражений артерий можно существенно отодвинуть применением профилактических мер, ведением здорового образа жизни.

Принадлежность к мужскому полу. Одной из причин большей рас-

пространенности и более ранних сроков развития выраженных атеросклеротических повреждений сосудов у мужчин является высокое содержание у них ЛПНП по сравнению с женщинами и низкое – антиатерогенных ЛПВП, ликвидирующих избыток холестерина за счет транспорта его в гепатоциты и превращения в желчные кислоты.

Артериальная гипертония. Повышенное артериальное давление является ведущим фактором риска в развитии атеросклероза, одной из причин обострения сердечно-сосудистых заболеваний. Специальные исследования, в которых использовались меченные липопротеиды, показали, что чем выше артериальное давление, тем интенсивнее проникают липопротеиды внутрь аорты и артерий. Другая причина – утолщение интимы, в такой интиме легче задерживаются и накапливаются липопротеидные частицы.

Курение. По мнению специалистов, для мужчин, которые выкуривают больше пачки сигарет в день, риск инфаркта миокарда в 2-3 раза выше, чем для тех, кто никогда не курил. При сочетании дислипопротеидемии, артериальной гипертонии и курения вероятность возникновения инфаркта увеличивается в 8 раз. Основная причина – действие никотина на эндотелий, повышающее его проницаемость для липопротеидных мицелл. Кроме того, никотин вызывает спазм артерий, повышает способность тромбоцитов к адгезии. Значительную роль играет также окись углерода, под действием которой наблюдается увеличение содержания холестерина в стенке аорты.

Нарушение толерантности к глюкозе (диабет). При тяжелых фор-

мах сахарного диабета с абсолютным снижением уровня инсулина в крови резко увеличивается синтез холестерина и возрастает скорость мобилизации жирных кислот из жировых депо. Вместе с тем у больных сахарным диабетом вследствие высокого содержания глюкозы в крови образуются модифицированные липопротеиды – гликозилированные ЛПНП [Schleicher E. et al., 1981][13]. Если у больного диабетом имеется еще артериальная гипертония, то риск развития инсульта возрастает примерно в 6 раз по сравнению со здоровыми людьми. И, наоборот, у больных с атеросклерозом понижается толерантность к глюкозе и часто возникает предиабетическое состояние.

Ожирение. Ожирение является косвенным, но далеко не второстепенным фактором риска. Оно ведет (независимо от причин возникновения) к повышению уровня атерогенных липопротеидов в крови (особенно

128

ЛПОНП) и очень часто к снижению количества ЛПВП. Кроме того, ожирение способствует развитию артериальной гипертонии, сахарного диабета, ускоряющих атеросклеротическое повреждение сосудов.

Недостаточная физическая активность. Физическая нагрузка способствует поддержанию нормальной массы тела, снижению артериального давления, препятствует развитию сахарного диабета, что замедляет течение атеросклероза. Имеется немало наблюдений, показывающих, что среди лиц, выполняющих физически активную работу, атеросклероз и ИБС встречаются реже. Интересным является факт, что у животных, постоянно двигающихся или совершающих большую физическую работу (лошади), отмечается в крови более высокое содержание ЛПВП, а у мало двигающихся (свиньи) – апоВ-содержащих ЛПНП. У лошадей в отличие от свиней никогда не бывает спонтанного атеросклероза.

Особенности личности и поведения. В ответ на частые эмоциональ-

но напряженные ситуации приспособительные реакции сердечнососудистой системы нарушаются из-за большого количества секретируемых в кровь катехоламинов. Это приводит, с одной стороны, к повышению проницаемости эндотелия для апоВ-содержащих, а с другой – к активации липолиза в жировой ткани и мобилизации неэстерифицированных жирных кислот, усилению синтеза триглицеридов и ЛПОНП в печени. Кроме того, увеличение уровня адреналина в крови приводит к артериальной гипертонии и ускоряет развитие атеросклероза.

Наследственность. К настоящему времени имеются убедительные данные о важном значении генетических факторов в патогенезе атеросклероза. По наследству может передаваться тот или иной вид ДЛП (как говорилось выше), а также предрасположенность к развитию сахарного диабета, артериальной гипертонии.

Подагра. Замечено, что у больных атеросклерозом часто повышен уровень мочевой кислоты в крови и наоборот. При обследовании 997 мужчин 40-59 лет, составляющих 15% случайную выборку из отобранной популяции мужчин Москвы и Ленинграда, обнаружена прямая корреляция между уровнем мочевой кислоты и содержанием триглицеридов в крови [Ловягина Т.Н. и др., 1980][13]. Причиной может служить усиление нерецепторного захвата ЛП частиц вместе с кристаллами мочевой кислоты, отложение которых в соединительной ткани характерно для подагры. В экспериментах наблюдали формирование липосом вокруг кристаллов уратов. Однако полного механизма ускорения развития атеросклероза на фоне нарушения обмена пуринов пока установить не удалось.

Мягкость воды. В районах, где потребляют мягкую воду с недоста-

К микроэлементам, недостаток которых способствует развитию атеросклероза, относят ванадий, магний, марганец и хром.

129

Сочетанное действие факторов риска. Чем больше факторов риска одновременно воздействует на человека, тем выше вероятность развития у него атеросклероза в более ранний период жизни. Согласно исследованию в Фремингеме (США), комбинация трех факторов (гиперхолестеринемия, повышенное диастолическое давление и курение) увеличивает число случаев смертности от коронарной недостаточности в 8 раз, комбинация двух факторов – в 4 раза, наличие одного из факторов в 2 раза по сравнению с контрольной группой лиц того же возраста, не имеющих данных факторов риска [13].

2.4. Нарушения регуляции обмена веществ [3,4,10,11,15]

Множество патологических состояний обусловлено невозможностью организма правильно регулировать метаболическую активность клеток, а, соответственно, и деятельность отдельных органов и систем органов. Метаболическая активность клеток имеет многоуровневую систему регуляции, которая включает как внутриклеточные механизмы, так и внеклеточные сигналы и их взаимодействие. Внутри клетки скорость течения и направление процессов метаболизма зависит от активных концентраций тех или иных ферментов, что определяется соотношением как внутриклеточных, так и идущих извне регуляторных сигналов. Наибольшее значение для регуляции имеют возможность и скорость образования коферментов, первичных и вторичных сигнальных молекул, состояние рецепторного аппарата клеток.

Нарушения процессов обмена веществ при недостатке коферментов и других биологически активных соединений (витамины и витаминоподоб-

ные соединения). Большая часть коферментов синтезируется из предшественников, которые не образуются в клетках организма человека и высших животных или образуются только в определенных условиях. По этой причине предшественники отнесены к биологически активным соединениям, которые должны поступать в организм с пищей, синтезироваться симбионтами и т.п. Многие предшественники коферментов представляют собой витамины группы В.

Тиамин (В1) поступает в организм с хлебом из грубых сортов муки, с мясом, молоком, бобами. Длительная термообработка продуктов способствует разрушению тиамина. Коферментная форма – тиаминдифосфат – синтезируется путем переноса пирофосфата с АТФ. Катализирует реакции окислительного дезаминирования, входит в состав пируватдегидрогеназы, α-кетоглутаратдегидрогеназы, транскетолазы. Недостаток тиамина ведет к нарушениям энергетического катаболизма: синтеза ацетил-КоА, цикла Кребса, пентозофосфатного пути окисления глюкозы. Так как образование ацетил-КоА может идти на основе жирных кислот, наиболее быстрым про-

130