3 курс / Патологическая анатомия / Атаман_А_В_Патологическая

увеличением частоты возникновения раковых опухолей в 2,5 раза, а лимфоцитарных опухолей — в 35 раз.

26.2.36. Опишите патогенез лейкозов. Какие стадии разви­ тия проходит лейкоз?

Под влиянием онкогенных вирусов, ионизирующей радиации, хи­ мических веществ происходит мутация генов или эпигеномное наруше­ ние регуляции процесса размножения и созревания кроветворных кле­ ток. При этом в костном мозге образуется клон опухолевых клеток, для которых характерны беспредельный рост и пониженная способ­ ность к дифференцировке. Быстрый рост лейкозных клеток приводит к распространению (метастазированию) их по всей системе крови, включая кроветворные органы и кровь. В образовавшихся клетках, циркулирующих в крови, обнаруживаются одинаковые хромосомные маркеры. Для хронического миелолейкоза таким маркером служит “филадельфийская” хромосома.

Нестабильность генотипа лейкозных клеток приводит к возникно­ вению мутаций, как спонтанных, так и обусловленных продолжаю­ щимся воздействием канцерогенных факторов, в результате чего обра­ зуются новые опухолевые клоны.

Таким образом, лейкоз проходит две стадии своего развития: 1) моноклоновую (относительно более доброкачественную) и 2) поликлоновую (злокачественную, терминальную). Переход из одной стадии в другую является показателем опухолевой прогрессии — лейкозные клетки приобретают большую злокачественность. Они становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми, в крове­ творных органах и крови увеличивается количество бластных клеток с дегенеративными изменениями ядра и цитоплазмы. Лейкозные клетки распространяются за пределы кроветворных органов, образуя лейкоз­ ные инфильтраты в самых различных органах. Вследствие отбора уничтожаются клетки тех клонов, на которые действовали иммунная система и гормоны организма, цитостатические средства (химические, гормональные, лучевые). Доминируют клоны опухолевых клеток, наи­ более устойчивых к этим воздействиям.

26.2.37. Какими клиническими синдромами могут проявляться лейкозы?

Все многообразие клинических признаков лейкозов можно под­ разделить на три группы.

I. Гематологические синдромы, связанные с замещением нор­ мальной кроветворной ткани лейкозной и угнетением в связи с этим нормального кроветворения.

328

1.Панцитопения — уменьшение содержания всех форменных элементов крови. Особенно выражена при острых лейкозах.

2.Анемия. Основу ее патогенеза составляет нарушение эритропоэза. Однако при некоторых видах лейкозов определенное значение может иметь иммунный гемолиз эритроцитов (например, при хрониче­ ском лимфолейкозе) и кровотечения (геморрагический синдром).

3.Геморрагический синдром. Обусловлен в основном тромбоцитопенией и лейкозными инфильтратами в стенки кровеносных сосудов.

4.Нарушение неспецифической противомикробной защиты, в связи

счем уменьшается резистентность организма к инфекциям. Основной причиной этого является уменьшение содержания функционально полноценных гранулоцитов.

5.Иммунологическая недостаточность. Развивается как следствие лимфопении (при острых лейкозах и хроническом миелолейкозе) или неполноценности лейкозных лимфоцитов (хронический лимфолейкоз).

II. Синдромы, связанные с особенностями функционирования

лейкозных клеток.

1. Лихорадка. Показано, что только у 7-8% больных лейкозами повышение температуры в начале заболевания связано с инфекцией. В большинстве же случаев лихорадка имеет неинфекционное происхож­ дение.

2.Интоксикация. Большое количество лейкозных клеток погибает

иосвобождает в кровь свое содержимое. Многие компоненты погиб­

ших клеток обладают токсическим действием на центральную нервную систему. Отсюда утомляемость, общая слабость, тошнота и др.

3. Аутоиммунные процессы. Связаны с изменениями, затрагиваю­ щими лимфоцитарный росток крови, а именно с появлением так на­ зываемых “запретных” клонов лимфоцитов, с уменьшением количества и функциональной активности Т-супрессоров.

I I I . Синдромы, связанные с метастазированием лейкозных клеток и развитием лейкозных пролифератов в разных органах и тканях.

1.Увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки.

2.Кожный синдром. Обусловлен появлением в коже пролифератов лейкозных клеток —лейкемидов.

3.Язвенно-некротические поражения слизистых оболочек (язвенно­ некротические стоматит, ангина, энтеропатии).

4.Костно-суставной синдром, проявляющийся болями в костях и суставах.

5.Синдром нейролейкоза. Может проявляться менингиальным синдромом, синдромом повышения внутричерепного давления, разно­ образными неврологическими нарушениями: парезами, параличами,

329

парестезиями. В основе его развития — появление лейкозных пролифератов в оболочках головного и спинного мозга, веществе мозга, нервных стволах, вегетативных ганглиях.

6.Лейкозный пневмонит. Лейкозные пролифераты нарушают ды­ хательную функцию легких — развивается недостаточность внешнего дыхания.

7.Сердечная недостаточность. Может быть следствием размно­ жения лейкозных клеток в мышце сердца.

26.3.НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА

26.3.1.Что такое система гемостаза? Какие существуют механизмы остановки кровотечения?

С и с т е м а г е м о с т а з а — это система, которая обеспечивает, с одной стороны, сохранение жидкого состояния крови, с другой, — ос­ тановку кровотечения при повреждении кровеносных сосудов.

Существует два механизма гемостаза: сосудисто-тромбоцитарный и коагуляционный.

Сосудисто-тромбоцитарный (первичный, микроциркуляторный) гемостаз обеспечивает остановку кровотечения из сосудов микроциркуляторного русла с диаметром до 100 мкм. Он обусловлен взаимо­ действием сосудистой стенки с тромбоцитами. Вследствие активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза образуется белый тромбоцитарный тромб. Нарушения этого механизма гемостаза являются причиной почти 80% кровотечений и 95% случаев тромбробразования.

Коагуляционный (вторичный, макроциркуляторный) гемостаз яв­ ляется продолжением сосудисто-тромбоцитарного и развивается на его основе. Коагуляционный гемостаз обеспечивает остановку кровотече­ ний из сосудов, диаметр которых превышает 100 мкм. В результате его активации образуется красный тромб, который состоит из фибрина и форменных элементов крови.

26.3.2. Чем обусловлено участие сосудистой стенки в гемо­ стазе?

Сосудистая стенка принимает участие в реализации сосудистотромбоцитарного гемостаза, начало которого всегда связано с повреж­ дением эндотелия сосудов. Этот процесс имеет два важных следствия.

I. Активация механизмов гемостаза:

а) демаскирование коллагена, в результате чего происходит так на­ зываемая контактная активация тромбоцитов и фактора Хагемана (ф.ХП);

330

б) освобождение из поврежденных клеток сосудистой стенки АДФ, который является сильным активатором адгезии и агрегации тромбо­ цитов;

в) освобождение тканевого тромбопластина (ф.Ш), который ини­ циирует внешний механизм свертывания крови и образование не­ большого количества тромбина непосредственно в месте повреждения

сосуда; г) освобождение фактора Виллебранда — гликопротеина, обра­

зующегося в эндотелиальных клетках и принимающего участие в адге­ зии тромбоцитов.

I I . Уменьшение тромборезистентности сосудистой стенки:

а) уменьшение образования простациклина — вещества, являюще­ гося мощным ингибитором агрегации тромбоцитов;

б) уменьшение образования и секреции антитромбина III — очень сильного естественного антикоагулянта;

в) уменьшение способности эндотелия фиксировать на своей по­ верхности комплекс гепарин-антитромбин III;

г) нарушение способности эндотелиальных клеток образовывать и освобождать мощные активаторы фибринолиза.

26.3.3. Какова роль тромбоцитов в гемостазе?

Тромбоциты участвуют в осуществлении гемостаза благодаря че­ тырем своим функциям.

1.Ангиотрофтеская функция. Это способность тромбоцитов под­ держивать нормальную структуру и функцию стенок микрососудов. Считают, что тромбоциты являются физиологическими “кормильцами" эндотелия. Эндотелиальные клетки поглощают тромбоциты, из кото­ рых освобождаются вещества, необходимые для поддержания струк­ турной целостности и функциональной активности микрососудов.

2.Вазоконстрикторная функция. Это способность поддерживать спазм поврежденных сосудов благодаря освобождению из тромбоцитов вазоактивных веществ: адреналина, норадреналина, серотонина.

3.Адгезивно-агрегационная функция. Это способность тромбоцитов

прилипать к поврежденным участкам сосудистой стенки и склеиваться друг с другом, образуя тромбоцитарную пробку.

4. Участие в свертывании крови. Связано с освобождением так на­ зываемых тромбоцитарных факторов свертывания крови, в частности, фактора 3, фактора 4, фактора 6 (тромбостенина) и др.

26.3.4. Как осуществляется сосудисто-тромбоцитарный ге­

мостаз?

С о с у д и с то -тр о м б о ц и та р н ы й гем о стаз в к л ю ч ает сл ед у ю щ и е п р о ­ ц ессы (ри с. 111):

331

Рис.111. Схема сосудисто-тромбоцитар- ного гемостаза

1. Спазм артериол. Различают первичный начальный и вторичный отсроченный спазм. Первый возникает сразу же после повреждения сосудистой стенки, продолжается несколько секунд, основной меха­ низм его развития — рефлекторный. Причиной вторичного отсрочен­ ного спазма являются биогенные амины, которые освобождаются тромбоцитами, — катехоламины, серотонин.

2.Адгезия тромбоцитов — прилипание тромбоцитов к поврежден­ ным участкам сосудистой стенки.

3.Агрегация тромбоцитов — набухание и склеивание кровяных пластинок.

4.Реакция освобождения — освобождение из тромбоцитов гранул четырех типов.

Различают реакцию освобождения I и реакцию освобождения II. Первая — это реакция раннего освобождения, она осуществляется на этапе начальной агрегации тромбоцитов. Следствием ее является вы­ ход гранул I типа (содержат биогенные амины) и гранул II типа (со­ держат белки, в частности, фактор 4 пластинок, фактор Виллебранда).

Реакция освобождения II — это реакция позднего освобождения, происходит на этапе необратимой агрегации тромбоцитов. При повре­

332

ждении тромбоцитарных мембран из пластинок выходят гранулы Ш и IV типов, содержащие лизосомальные ферменты, фактор 3.

5. Консолидация тромба — его укрепление, в результате чего фор­ мируется окончательный тромбоцитарный тромб. Происходит в ре­ зультате вязкого метаморфоза тромбоцитов и их ретракции под влия­ нием тромбостенина.

26.3.5. Как происходит адгезия тромбоцитов?

Основной причиной адгезии тромбоцитов является обнажение (демаскирование) коллагена вследствие повреждения эндотелия со­ судов.

Различают доконтактную и контактную фазы адгезии тромбоцитов. Во время доконтактной фазы в крови еще до контакта с повреж­

денной стенкой сосуда происходит первичная активация тромбоцитов. Сначала изменяется форма тромбоцитов от дискообразной к сфериче­ ской (отек). Затем выбрасываются длинные нитеобразные отростки (от 3 до 10 в каждом тромбоците).

Во время контактной фазы происходит взаимодействие отростков активированных тромбоцитов с элементами базальной мембраны сосу­ дистой стенки.

При этом имеют значение:

а) непосредственный контакт отростков тромбоцитов с колла­ геном;

б) опосредованный контакт тромбоцитов с коллагеном через фак­ тор Виллебранда;

в) реверсия электрического заряда интимы при ее повреждении (заряд меняется с на “+”), в результате чего возможно электроста­ тическое взаимодействие тромбоцитов, имеющих отрицательный по­ верхностный заряд, со стенкой сосуда;

г) замедление кровотока в поврежденном сосуде.

26.3.6. Какие факторы вызывают агрегацию тромбоцитов? Какова динамика этого процесса?

Причиной агрегации тромбоцитов является появление веществагрегантов. Они могут быть тромбоцитарного (освобождаются из ак­ тивированных тромбоцитов) и нетромбоцитарного (выделяются по­ врежденными клетками, лейкоцитами, образуются в плазме крови) происхождения.

Наибольшее с функциональной точки зрения значение имеют следующие агреганты:

а) АДФ. Освобождается из поврежденных клеток сосудистой стенки, гемолизированных эритроцитов, тромбоцитов в процессе их активации;

333

б) тромбоксан А2 и арахидоновая кислота. Тромбоксан А2 являет­ ся продуктом циклоксигеназного пути превращения арахидоновой ки­ слоты в тромбоцитах;

в) биогенные амины — адреналин, серотонин. Их источниками яв­ ляются плазма крови и тромбоциты;

г) фактор агрегации тромбоцитов (ФАТ). Является веществом липидной природы. Выделяется тканевыми базофилами, базофилами и нейтрофилами крови;

д) тромбин. Является мощным агрегантом в дозах, значительно меньших по сравнению с теми, которые вызывают свертывание крови. Такие малые количества тромбина всегда образуются в местах повре­ ждения сосудистой стенки благодаря внешнему механизму свертыва­ ния крови за счет выделения тканевого тромбопластина;

е) тромбоспондин. Освобождается из активированных тромбо­ цитов, адсорбируется на их мембране, взаимодействует с белками крови.

Кроме веществ-агрегантов существуют факторы, обладающие антиагрегантными свойствами. К ним, в частности, относятся простациклин, продукты фибринолиза, простациклинозависимый макромолеку-

лярный белок, белковый фактор Барнес-Лиана.

В процессе развития агрегации тромбоцитов различают следую­ щие этапы:

1)начальная агрегация. Происходит одновременно с адгезией тромбоцитов. Ее вызывает АДФ нетромбоцитарного происхождения (освобождается из поврежденных клеток сосудистой стенки);

2)обратимая агрегация. На этом этапе агрегация может быть прекращена, тромбоциты еще не повреждены. Обратимую агрегацию обусловливают тромбоцитарный АДФ, а также тромбоксан А2 и ара­ хидоновая кислота;

3)необратимая агрегация. В этот период тромбоциты поврежда­ ются и погибают. Считают, что основной причиной необратимой агре­ гации является локально образующийся тромбин.

26.3.7. Какие механизмы лежат в основе агрегации тромбо­ цитов?

I.Активация тромбоцитов (рис. 112). Вещества-агреганты увели­ чивают проницаемость тромбоцитарной мембраны к ионам кальция, в результате чего концентрация последних в цитоплазме кровяных пла­ стинок возрастает. Это вызывает по меньшей мере четыре функцио­ нально важных эффекта:

1)сокращение микрофибрилл, в результате чего образуются длин­ ные нитеобразные отростки;

334

2)усиление гидролиза АТФ, следствием чего является образование мощного агреганта — АДФ;

3)выброс гранул тромбоцитов;

4)активация фосфолипазы А2, что вызывает образование арахидоновой кислоты, а затем и тромбоксана А2.

II. Собственно склеивание тромбоцитов.

В этом процессе имеют значение:

а) образование между тромбоцитами “мостиков”, состоящих из

АДФ и ионов кальция; б) белковое склеивание — образование “мостиков”, состоящих из

белков плазмы крови. Эти белки получили название плазменных ко­ факторов агрегации. К ним относятся фибриноген, альбумины, агрексоны А и В. Все эти белки склеивают тромбоциты благодаря взаимо­ действию с гликопротеиновыми рецепторами тромбоцитов (существует 5 типов таких рецепторов) и тромбоспондином — агрегантом, адсорби­ рованным на тромбоцитарной мембране.

2 - Усиление з - Выброс гидролиза гранул

АТФ -»Т[АДФ]

Рис.112. Механизм активации тромбоцитов

26.3.8. Что представляет собой процесс свертывания кро­ ви? Какие факторы принимают в нем участие?

С в е р т ы в а н и е к р о в и (коагуляция) является сложным много­ этапным ферментативным процессом, который в конечном итоге за­ канчивается образованием фибринового сгустка.

Основу процесса свертывания крови составляют реакции протео­ лиза, в которых прямо или косвенно принимают участие 12 факторов свертывания (все они за исключением ф.Ш имеют плазменное проис­ хождение) и фактор 3 тромбоцитов.

335

Стюарта-Прауэра, ф.Х1 — плазменный предшественник тромботщШ шина, ф.ХП — фактор Хагемана, ф.ХЩ — фибринстабилизирующщт фактор. | | По функциональным свойствам все факторы, принимающие уча-Л стие в свертывании крови, можно подразделите на следующие группы*’ I. Белки-ферменты. Это в основном протеолитические ферменты: ф.П, III, VII, IX, X, XI, XII. Один фактор (ф.ХШ) является трансфе-\

разой.

Все указанные ферменты содержатся в кррви и тканях в неактий| ной форме. Их активация достигается протеолитическим отщеплением пептидов, закрывающих активный центр ферментов. Такое отщеплений происходит при участии активированного предыдущего фактора сверг тывания (активной протеазы). Таким образрм, реакции активации свертывания крови имеют каскадный, цепной характер.

II. Неферментные белки — акцелераторЫ (белки-ускорители). 8 ним относятся ф.У и ф.УШ. Эти факторы в сртни раз ускоряют фер­ ментативные реакции свертывания крови. В отличие от ферментов они потребляются в процессе коагуляции кровй-

III. Фосфолипидная матрица (микромембрана), на которой про­ исходят упорядоченные реакции свертывания крови. Роль такой мат­ рицы могут выполнять:

а) фактор 3 тромбоцитов',

б) фосфолипидные фрагменты мембран поврежденных клеток', в) фосфолипидные фрагменты мембран гемолизированных эрит­

роцитов.

IV. Ионы кальция. Их участие в свертывании крови состоит в фиксировании белковых факторов к фосфолипидным матрицам.

V. Субстрат свертывания крови — фибриноген (ф.1). Большинство факторов свертывания синтезируется в печени. Их

разделяют на две группы:

а) витамин К-зависимые: ф.Н, VII, IX, X- Витамин К в коферментной форме входит в состав печеночных карбоксилаз, которые принимают участие в образовании указанных факторов;

б) витамин К-независимые: ф.1, V, XI. Их образование не требует витамина К.

26.3.9. Из каких фаз состоит процесс свертывания крови?

Процесс свертывания крови проходит три фазы.

336

Макрофагально-моноцитарный механизм

Рис.113. Механизмы активации системы свертывания крови (ФЛ —фосфолипиды)

Рис.114. Внешний и внутренний, механизмы активации свертыва­ ния крови

I ф аза — образование протром биназы .

ма активации этого процесса (рис. 113):

а) внешний (тканевой) механизм. Активируется при повреждении клеток. При этом освобождаются ферменты — тканевой тромбопластин (ф.Ш ) и фосфолипидные фрагменты мембран, которые становят­ ся матрицей, на которой фиксируются факторы свертывания крови. Это очень быстрый механизм активации свертывания. Он обеспечива-

337