5 курс / ОЗИЗО Общественное здоровье и здравоохранение / Путеводитель_читателя_медицинской_литературы_Принципы_клинической

Проведение тромболитической терапии снижало комбинированный показатель смертности и частоты наступления инвалидности (55,2% у больных, получавших тромболитические препараты, и 59,7% в контрольной группе; ОШ=0,83 при 95% ДИ от 0,73 до 0,94; результаты разных РКИ были однородными).

Авторы обзора попытались выяснить возможные причины гетерогенности данных о смертности. Статистически значимыми оказались только существенные различия в точечной оценке смертности (для урокиназы ОШ=0,71, для стрептокиназы ОШ=1,43, для ТАП ОШ=1,16); другие различия между применяемыми препаратами не достигли уровня статистической значимости. При сочетанном применении стрептокиназы и аспирина смертность была выше, чем при монотерапии стрептокиназой. Авторам не удалось выявить зависимость между частотой развития осложнений и смертностью в контрольной группе; при анализе результатов в основной группе было отмечено, что для более точной оценки взаимосвязи между исходной тяжестью инсульта и эффектами тромболитической терапии (как благоприятными, так и неблагоприятными) необходимы данные об отдельных больных. В нескольких РКИ больных распределяли по группам либо в течение первых 3 ч после появления симптомов инсульта, либо позднее; при этом различий в смертности не было выявлено.

КАК ПРИМЕНИТЬ РЕЗУЛЬТАТЫ НА ПРАКТИКЕ?

К А К ПРАВИЛЬНО ИНТЕРПРЕТИРОВАТЬ РЕЗУЛЬТАТЫ, ЧТОБЫ НАИЛУЧШИЙ

ОБРАЗОМ ИСПОЛЬЗОВАТЬ ИХ НА ПРАКТИКЕ?

Даже если в нескольких исследованиях истинный эффект вмешательства был одинаковым, результаты лечения будут различаться из-за влияния фактора случайности (см. главу 1 раздела II Лечение ириск: причины

^достоверности результатов — систематические и случайные ошибки).

В ходе проведения систематического обзора эти кажущиеся различия могут еще увеличиться. Предположим, что в исследованиях, включавших более пожилых больных, из-за влияния случайных факторов был выявлен менее выраженный эффект лечения. Авторы обзора могут сделать ошибочный вывод о том, что лечение менее эффективно у пожи- льгх больных. Чем больше анализов в подгруппах проводят авторы обзо- Ра> тем выше вероятность ложных заключений.

Врач может применить несколько критериев, позволяющих различитьдостоверные и недостоверные результаты анализа в подгруппах (см.

главу 2Е на компакт-диске). О достоверности выявленных различий можно говорить в тех случаях, когда выводы основаны на результатах сравнений в рамках отдельного исследования, а не между исследованиями; размер эффекта существенно различается между подгруппами; различия в размере эффекта характеризуются высоким уровнем статистической значимости (чем ниже значение р, тем выше достоверность выявленных различий); основная гипотеза о возможности различий между подгруппами была сформулирована еще до начала исследования, а при анализе данных проверялись всего несколько гипотез; различия между подгруппами выявляются во всех исследованиях; выявленные различия имеют косвенное (например, биологическое) обоснование. Если эти условия не соблюдены, результаты анализа в подгруппах скорее всего не заслуживают доверия. В таком случае логичнее считать, что общая оценка эффекта лечения, основанная на использовании различных вмешательств у разных больных, применима к конкретному больному и конкретному планируемому вмешательству в большей степени, чем данные об эффекте лечения в подгруппе.

Что делать, если и после анализа в подгруппах не удается в полной мере объяснить гетерогенность результатов исследований? В таких случаях применяются разные подходы, в том числе и полный отказ от обобщения результатов отдельных исследований. Однако мы полагаем, что в отсутствие дополнительных исследований, результаты которых могли бы объяснить имеющиеся несоответствия, врачи должны ориентироваться на суммарные показатели, рассчитанные с использованием результатов исследований наиболее высокого методологического качества; это позволит лучше всего оценить влияние лечебного вмешательства или потенциально вредного воздействия на клинические исходы [38—40].

ОЦЕНИВАЛИСЬ ЛИ В ОБЗОРЕ ВСЕ КЛИНИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ ИСХОДЫ?

Чтение обзорных статей по узкой тематике полезно, поскольку в них чаще содержится достоверная информация; но это вовсе не означает, что следует игнорировать клинические исходы, которые не оценивались в этих обзорах. Так, к потенциальным преимуществам заместительной гормональной терапии относятся снижение риска возникновения переломов и развития ишемической болезни сердца, а к потенциальным недостаткам — повышение риска развития рака молочной железы или эндометрия. В обзорах по узкой тематике скорее всего будут отдельно представлены достоверные данные о влиянии заместительной гормональной терапии на какой-то один из этих четырех клинических исхо-

дов, однако при принятии клинического решения необходимо одновременно учитывать все указанные исходы.

В систематических обзорах часто не сообщается о побочных эффектах применявшихся лечебных вмешательств. Это отчасти обусловлено тем, что в отдельных исследованиях побочные эффекты либо оценивались по-разному, либо не оценивались вообще, что затрудняет количественное обобщение данных или их простое суммирование. Стоимость лечебных вмешательств (какдополнительный критерий их оценки) также редко анализируется в систематических обзорах.

СОПОСТАВИМЫ ЛИ ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗУЧАЕМОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

СМАТЕРИАЛЬНЫМИ ЗАТРАТАМИ И ПОТЕНЦИАЛЬНЫМ РИСКОМ?

Впроцессе совместного принятия клиническогорешения врач ибольной осознанно или подсознательно сопоставляют преимущества любого планируемого вмешательства с его стоимостью и потенциальным риском (см. главу 11 От доказательств к практике). Несомненно, для полноправного участия в принятии решения о применении лечебного или профилактического вмешательства больной должен знать о причинах своего заболевания и о прогнозе; однако предоставление ему этой информации может принести не только пользу, но и вред. Так, знание о неблагоприятном влиянии на здоровье загрязненной атмосферы современного города может привести к снижению пребывания на воздухе, что потенциально полезно; но это может также создать дополнительные неудобства для городских жителей или даже способствовать развитию тревожности. Сообщив женщине с бессимптомным течением только что выявленной раковой опухоли о прогнозе, мы поможем ей наилучшим образом спланировать предстоящую жизнь, но такая информация может способствовать развитию тревожности, возникновению чувства отчужденности от здоровых людей и увеличению длительности периода, в течение которого она будет считать себя больной.

Обзорная статья с достоверными результатами представляет собой наилучшую основу для количественной оценки ожидаемых клинических исходов, но эти исходы следует рассматривать с учетом жизненных ценностей больного и его взглядов на возможные последствия принимаемого клинического решения. В конечном счете, сопоставляя преимущества и недостатки вмешательства, врач неизбежно принимает во внимание жизненные ценности больного (см. главу 11 От доказательств к практике); в процессе принятия индивидуального решения эти ценно- с т и Должен определять сам больной (см. главу 2F на компакт-диске).

ПРИНЯТИЕ КЛИНИЧЕСКОГО РЕШЕНИЯ

Вернемся к нашему основному примеру. Члены комитета, в который вы были включены, решили, что на основании результатов систематического обзора можно уверенно сделать два вывода. Во-первых, проведение тромболитической терапии повышает риск развития внутричерепного кровоизлияния примерно в 3—6 раз (при точечной оценке — примерно в 4 раза). Если выразить этот эффект в абсолютных цифрах, то при назначении тромболитической терапии 23 больным у одного из них возникнет внутричерепное кровоизлияние. Во-вторых, применение тромболитических препаратов снижает комбинированный показатель смертности и частоты наступления инвалидности через 3 мес после инсульта примерно на 5—30% (при точечной оценке — на 17%, что соответствует ОШ=0,83). Если выразить этот эффект в абсолютных цифрах, то для предотвращения смерти или наступления тяжелой инвалидности у 1 больного тромболитическую терапию в течение 3 мес должны получать 22 больных. Вполне вероятен и третий вывод: сочетанное применение аспирина и тромболитических препаратов повышает риск возникновения внутричерепного кровоизлияния.

Члены комитета пришли к заключению, что многие вопросы еще остаются невыясненными. Действительно ли риск смерти в течение 3 мес после инсульта ниже на фоне приема ТАП, чем при оценке обобщенных данных обо всех вмешательствах? Каково влияние тромболитической терапии на комбинированный показатель смертности, частоты развития кровоизлияния или наступления инвалидности, оцениваемый с учетом тяжести инсульта и особенностей первичной симптоматики. Учитывая важность невыясненных вопросов, а также сохраняющиеся сомнения в целесообразности и своевременности внедрения этого метода, комитет постановил, что тромболитическую терапию следует назначать только тем больным, которые согласны на повышение риска ранней смерти в обмен на снижение риска развития дальнейших осложнений.

Литература

3OxmanAD, Guyalt G H The science of reviewing research Ann N YAcad Sci 1993,703 125—133,dis- cussion 133—134

4Clarke M, Olsen К L , Oxman A D , eds The Cochrane Review Methodolog> Database In The Cochrane Library Oxford Update Software, 2000, issue 1

5Clarke M, Oxman A D , eds Cochrane Reviewers' Handbook 4 0 [updated Jul\ 1999] In The Cochrane Library Oxford Update Software, 2000, issue 1

6Egger M, Davey Smith G, Airman D G , eds Systematic Reviews in Health Care Meta-Analysis in Con-

text 2nd ed London BMJ Books, 2000

7Antiplatelet Tnahsts'Collaboration Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various cat-

egories of patients BMJ 1994,308 81-106

g Antiplatelet Tnaltsts' Collaboration Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, II maintenance of vascular graft or arterial patency by antiplatelet therapy BMJ 1994,308 159—168

9Antiplatelet Triahsts' Collaboration Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, III reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients BMJ 1994,308 235-246

10Irwig L , Tobteson A N, Gatsonis С, et al Guidelines for meta-analyses evaluating diagnostic tests Ann Intern Med 1994,120 667-676

14Ravnskov U Cholesterol lowering trials in coronary heart disease frequency of citation and outcome BMJ 1992,305 15-19

15Clarke M, Chalmers I Discussion sections in reports of controlled trials published in general medical journals islands in search of continents'' JAMA 1998,280 280-282

16The metaRegister of Controlled Trials (mRCT) Current Controlled Trials Available at wwwcontrolledtnals com/ Accessed January 31 2001

17Dickersm К The existence of publication bias and risk factors for its occurrence JAMA 1990,263 1385— 1389

18Dickersm К , Mm i , Memert С L Factors influencing publication of research results JAMA 1992,267 374-378

19 Dickersm К How important is publication bias9 A synthesis of available data AIDS Educ Prev 1997,9(suppl 1) 15-21

20Stern J M , Simes R J Publication bias evidence of delayed publication in a cohort study of clinical research projects BMJ 1997 315 640-645

21Ioannidis J P Effect of the statistical significance of results on the time to completion and publication of randomized efficacy trials JAMA 1998,279 281—286

22Egger M, Davey Smith G, Schneider M, Minder С Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test BMJ 1997 315 629-634

23Williamson J W, Goldschmidt P G , Colton T The quahtv of medical literature analysis of validation as-

of individual randomized trials into meta-analysis J Chn Epidemiol 1992 45 255—265

Moher D Pham В , Jones A , et al Does quality of repoits of randomised trials affect estimates of intervention efficacy reported in meta-analyses0 Lancet 1998,352 609—613

27.Кип: R., Oxman A.D. The unpredictability paradox: review of empirical comparisons of randomised and non-randomised clinical trials. BMJ 1998;317:1185—1190.

28.Stampfer M.J., Colditz G.A. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease: a quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med 1991;20:47—63.

29. Hulley S., Grady D., Bush Т., et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605-613.

30.Moher D., Jadad A.R., Nichol G., Penman M., Tugwell P., Walsh S. Assessing the quality of randomized controlled trials: an annotated bibliography of scales and checklists°Control Clin Trials 1995; 16:62—73.

31. Juni P., Witschi A., Bloch R., EggerM. The hazards of scoring the quality of clinical trials formeta-analy- sis. JAMA 1999:282:1054-1060.

32.de Haan R., Limburg M., Bossuyt P., van der Meulen /, Aaronson N. The clinical meaning of Rankin 'handicap' grades after stroke. Stroke 1995;26:2027—2030.

33.Glass G.V., McGaw В., Smith M.L. Meta-analysis in Social Research. Beverly Hills: Sage Publications; 1981:18-20.

34.Cooper H.M., Rosenrhal R. Statistical versus traditional procedures for summarizing research findings. Psychol Bull 1980;87:442-449.

35.Rosenthal R. Meta-analytic Procedures for Social Research. 2nd ed. Newbury Park: Sage Publications; 1991.

36.Smith K., Cook D., Guyatt G.H., Madhavan }., Oxman A.D. Respiratory muscle training in chronic airflow limitation: a meta-analysis. Am Rev Respir Dis 1992; 145:533—539.

37.Lacasse Y., Wong E., Guyatt G.H., King D., Cook D.J., Goldstein R.S. Meta-analysis of respiratory rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 1996;348:1115—1119.

38.Peto R. Why do we need systematic overviews of randomized trials? Stat Med 1987;6:233—244.

39.Oxman A.D., Guyatt G.H. A consumer's guide to subgroup analyses. Ann Intern Med 1992; 116:78—84.

40.YusufS., WittesJ., Probstfleld J., Tyroler H.A. Analysis and interpretation of treatment effects in subgroups of patients in randomized clinical trials. JAMA 1991:266:93—98.

От ДОКАЗАТЕЛЬСТВ

КПРАКТИКЕ

Г.Гайятт, Р. Хэйуорд, УС. Ричардсон,

Л.Грин, М. Уилсон, Дж. Синклер, Д. Кук,

П.Глажиу, А. Детски, Э. Басе

В подготовке данной главы принимал также участие П.Дж. Деверо

В ЭТОМ РАЗДЕЛЕ

Поиск доказательной информации Клинические рекомендации, посвященные тактике лечения

Процесс разработки клинических рекомендаций

Систематические обзоры Анализ принятия решений Практические рекомендации

Оценка рекомендаций, посвященных тактике лечения

Учтены ли в рекомендациях все категории больных с определенным заболеванием, все вмешательства и клинические исходы?

Существует ли систематический обзор, в котором по каждому рассматриваемому клиническому вопросу обобщается информация о причинно-следственной связи между вмешательствами и клиническими исходами?

Был ли определен перечень предпочтений и жизненных ценностей, учитываемых при рассмотрении возможных клинических исходов?

Сообщается ли о степени достоверности предлагаемых рекомендаций?

Нужны ли вообще клинические рекомендации?

Принятие клинического решения

ВОЗМОЖНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ СИТУАЦИЯ

Применение варфарина при фибрилляции предсердий:целесообразнолиназначать этот препарат конкретной больной?

Представьте себя врачом общей практики, которому нужно оценить целесообразность назначения варфарина 76-летней больной с застойной сердечной недостаточностью и хронической формой фибрилляции предсердий (ФП). Вы только недавно начали наблюдать эту больную. Она страдает ФП в течение 10 лет; единственным антиагрегантом, который она принимала за это время, был аспирин. После 40 лет у больной была выявлена артериальная гипертония I степени, по поводу которой она принимает гидрохлортиазид и беназеприп. Судя по записям врача, у которого она наблюдалась ранее, в последние годы ее систолическое артериальное давление колебалось от 130 до 140 мм рт. ст., диастолическое — от 80 до 90 мм рт. ст. В настоящее время артериальное давление составляет 136/84 мм рт. ст. при частоте сердечных сокращений 76 уд/мин, что свидетельствует о достаточной эффективности гипотензивной терапии. У больной нет поражения клапанов сердца, сахарного диабета и других сопутствующих заболеваний; кроме того, она не курит.

Наличие ФП в течение длительного времени указывает на нецелесообразность применения кардиоверсии или антиаритмических препаратов. Больная живет одна. Хотя у нее еще ни разу не отмечались падения, сопровождавшиеся тяжелыми последствиями, вы предполагаете, что повышенный риск развития внутричерепного кровоизлияния на фоне приема варфарина может нивелировать преимущества этого препарата, применяемого для профилактики инсульта. Однако в разговоре с больной вы выясняете, что ее больше заботит предупреждение инсульта, чем риск развития тяжелого кровотечения. Больная "не любит лечиться", но готова терпеть неудобства, связанные с регулярными обследованиями для оценки эффективности антикоагулянтной терапии.

Стоит ли назначать антикоагулянты при ФП, не связанной с поражением клапанов сердца, и если да, то в какие сроки? Этот вопрос часто возникает в вашей повседневной практике, однако ваше мнение и мнение ваших коллег по данной проблеме зачастую расходятся. Все вы согласны с тем, что применение варфарина предупреждает развитие инсульта, однако некоторые Ерачи не без оснований полага-

ют, что антикоагулянтная терапия слишком часто сопровождается развитием геморрагических осложнений. У нескольких ваших больных с ФП прием аспирина не предупредил развитие ишемического инсульта, а у двух больных, получавших варфарин, возникло тяжелое желу- дочно-кишечное кровотечение. Еще большее разногласие внесло недавнее заявление одного из ваших коллег, который всегда имеет особое мнение, отом, что при ФП некпапанного генезалучше применять клопидогрел.

Вы пока не вносите никаких изменений в схему лечения, но к следующему визиту больной собираетесь проанализировать проблему и на следующей неделе обсудить ее на врачебной конференции.

ПОИСК ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ ИНФОРМАЦИИ

Вам не очень хочется просматривать огромный объем оригинальных публикаций, в которых оценивались частота развития инсульта и частота возникновения кровотечений на фоне проведения антикоагулянтной терапии, однако вы надеетесь найти научно обоснованные рекомендации, которые, возможно, помогут вам и вашим коллегам. Вы решили, что для этого подходят два типа источников информации: практические рекомендации и результаты анализа принятия решений (анализ принятия решений).

В Интернете вы заходите на свой любимый поисковый сервер Google.com, вводите термин "practical guidelines" ("практические рекомендации"), и в списке результатов поиска замечаете ссылку на сайт "National Guidelines Clearinghouse" по адресу www.guidelines.gov. Название сайта ("Национальный центр анализа и синтеза информации") выглядит многообещающим, здесь же представлены данные о том, что этот сервер поддерживается Агентством США по проведению и оценке исследований в области здравоохранения (US Agency for Healthcare Research and Quality; AHRQ), ранее известным как Агентство по разработке стратегий и исследованиям в области здравоохранения (Agency for Health Care Policy and Research; AHCPR), которое, насколько вы помните, выработало целый ряд практических рекомендаций с использованием методов доказательной медицины [1].

Вы заходите на сайт National Guidelines Clearinghouse и видите заголовок "Guideline Syntheses" ("Синтез данных, представленных в практических рекомендациях") и подпись под ним, которая гласит, что дан-