5 курс / ОЗИЗО Общественное здоровье и здравоохранение / Диагностика_заболеваний_методами_теории_вероятностей_Жмудяк_М_Л

компьютерных методах обработки электрокардиограммы [130]; для улучшения прогностической значимости шкалы SAPS (Simplified Acute Physiology Score) в

Институте хирургии им. А.В. Вишневского РАМН [131]; при исследовании фактора хронических болей программой Amos 4.0 (Arbuckle, 1999) в James A. Haley Veterans’ Hospital and the University of South Florida [132].

Хотя приведённый выше обзор говорит о значительном применении метода наибольшего правдоподобия в медицинских исследованиях, включая обработку данных, прямого применения этого метода для дифференциальной диагностики не было найдено. Видимо, для дифференциальной диагностики заболеваний метод максимального правдоподобия используется очень редко. Во всех найденных работах метод максимального правдоподобия реализуется в его классической форме, то есть проводится перебор параметров. Алгоритма решения, основанного на разработанном авторами итерационном процессе, не было найдено.

Не удалось обнаружить и работ, в которых метод наибольшего правдоподобия учитывал бы динамику заболевания. Более того, удивительно, что вообще не найдено диагностических методов, учитывающих изменение симптомов, анализов, данных инструментальных исследований во времени.

Разрабатываемые в настоящем исследовании диагностические методы тестировались на диагностике желтух. При этом одним из результатов работ стала программа дифференциальной диагностики механической и паренхиматозной желтух. Данная программа в настоящее время используется в больницах.

Востребованность программы связана с тем, что с больными желтухой приходится встречаться врачам различных специальностей (врач общей практики, инфекционист, хирург, детские врачи). Для этих врачей дифференциальная диагностика механической и паренхиматозной желтух может оказаться затруднительной, и врач в ряде случаев хотел бы согласовать свой диагноз с расчетом вероятности болезни по программе. При механической желтухе нужна операция, часто срочная; паренхиматозная желтуха лечится терапевтически, и операция принесет вред. Выбор между операцией и консервативным лечением нередко нужно принимать срочно, в условиях неполного (незавершенного) обследования. Особенно программа полезна для тех пациентов, у которых

21

результаты анализов и инструментальных методов исследования противоречивы. Литературный поиск показал, что очень мало упоминаний о программах,

ориентированных на дифференциальную диагностику желтух и, конкретно, на диагностику механической и паренхиматозной желтух.

Одной из найденных программ является упоминавшаяся выше программа «Дифференциальная диагностика желтух», автор которой А.В. Устинов, заведующий общетерапевтическим отделением филиала Клинической больницы Управления делами Президента РФ, создал ее в 1997 году (по крайней мере, удалось найти версию, датируемую именно этим годом). В резюме к программе сказано: ”Широкое распространение заболеваний печени разной этиологии требует ежедневного обращения к данной программе врачей различных специальностей. Примененный алгоритм может помочь развеять сомнения и сократить время диагностики. В программе имеется большая и подробная программа помощи, содержащая информацию о типах желтух, обмене билирубина и т.п.” [23]. Также в сети Internet удалось найти еще одну программу дифференциальной диагностики желтух, условно называемую jaundice.arj (по названию файла архива). Эта программа: «… обладает возможностью распознавания, примерно, по 250 признакам 79 нозологий, в число которых входит и желтуха. Допускается неполнота и неточность входной информации». Автор Нечмиров, домашняя страница в Интернет не указана [133].

Найденные программы основаны на экспертных системах. Следовательно, ограничены субъективностью оценок эксперта. Нет информации об учете динамики заболевания этими экспертными системами, о реальной эксплуатации программ в лечебных учреждениях, о проценте верно поставленных диагнозов.

В изученной литературе не обнаружено математической постановки задачи об оптимальной последовательности обследования пациента – о том, какой именно ДП нужно определить в первую очередь, чтобы наилучшим образом уточнить диагностику и лечение.

Нет в публикациях и информации о модельных болезнях – искусственных болезнях, придуманных для изучения задач диагностики и тестирования создаваемых методов.

22

И, наконец, во всех встретившихся при поиске работах эффективность диагностики оценивалась как отношение числа правильно поставленных диагнозов к числу всех диагностируемых пациентов. Авторы считают, что возможен более тонкий анализ результатов, что будет показано ниже.

Проведенный анализ литературы подтвердил актуальность и новизну теоретических и практических целей и задач настоящего исследования.

Теоретически задачи включают: совмещение медицинского и математического подходов к диагностике, использование многомерных распределений, диагностика при взаимозависимых симптомах и анализах, диагностика с учетом динамики заболеваний, диагностика методом наибольшего правдоподобия, оптимальная последовательность обследования пациента и др.

Практические задачи: создание универсальной компьютерной диагностической программы и ее использование для дифференциальной диагностики механической и паренхиматозной желтух; сравнение различных методов диагностики и др.

Разработанные авторами методы и компьютерные программы диагностики и прогноза абсолютно универсальны и пригодны для диагностики и прогноза исхода любых заболеваний, а также могут быть использованы в технике, геологии и других немедицинских областях деятельности. Тестирование и практическое использование предложенных методов и реализующей эти методы программы проводилось на диагностике желтух. Ниже приведен краткий обзор распространенности и медицинской диагностики болезней, сопровождающихся желтухой, и причин появления этого синдрома.

1.2 Медицинская диагностика желтух

Болезни печени и внепеченочных желчных путей занимают значительное место в структуре заболеваний человека. Так, вирусные гепатиты А, В, С, D, G, TT и др. – самое распространенное заболевание в мире. Гепатитом болеют 0,5 – 1% всего населения в Европе, 4 – 10% – и в Африке, Азии, Ближнем Востоке (Т.И. Лопаткина, 1997). Заболеваемость вирусным гепатитом B в России за период 1992 – 1996 годы увеличилась в 2 раза и достигла 35,8 больных на 100 тыс. населения. В мире длительное время было 350 млн. человек – носителей вируса гепатита, к 2000 году

23

число их достигло 400 млн. (В.Э.Де Клерк, 2000; А.А. Ильянкова и соавт., 2001; Д.Т. Абдурохманов, 2002). В целом в странах СНГ ежегодно регистрируется около 100 тысяч случаев острого гепатита, а фактическая заболеваемость в них, по крайне мере, вдвое выше (Д.К. Львов, 1996).

Ежегодно на планете от вирусного гепатита и его исходов умирает около 2 млн. человек. Каждые 15 – 20 лет от вирусного гепатита и его исходов гибнет больше людей, чем за всю Вторую мировую войну. Из них ежегодно 100 тысяч – от молниеносной формы, еще полмиллиона – в течение острой инфекции, около 700 тысяч – от цирроза печени и 300 тысяч от карциномы печени.

Желчнокаменная болезнь в развитых странах относится к числу наиболее часто встречающихся заболеваний – у 10 – 15% населения. Вирусные гепатиты и желчнокаменная болезнь – основные (но не единственные) причины желтух.

Желтуха – это один из наиболее ярких синдромов, которые часто сопровождают заболевания печени. Основными проявлениями его являются: пожелтение склер и кожных покровов, кожный зуд, потемнение мочи, обесцвеченный кал. Иктеричность склер и желтушность кожных покровов заметны при уровне сывороточного билирубина 35 – 45 мкмоль/л, т.е. когда нормальные показатели превышены в 2 и более раз.

В основе желтухи лежит нарушение обмена билирубина, приводящее к появлению избыточного его количества в крови. Таким образом, маркером любой желтухи является билирубин (общий, конъюгированный – прямой, неконъюгированный – непрямой).

Диагноз желтухи поставить достаточно просто. Как говорили старые клиницисты, – диагноз написан на лице. Однако врачу недостаточно видеть желтуху, важнейшим является определить причину (вид) желтухи, ибо от этого зависит выбор лечения – оперировать больного или лечить его консервативно. Процент диагностических ошибок в определении вида желтух достаточно велик и колеблется в широких пределах – от 8 до 30. Кроме того, по данным Алтайского гепатологического центра более 90% пациентов с механической желтухой, нуждающихся в хирургическом лечении, поступают на 15-й день и позднее (рис. 1.2.1). Они лечатся в различных стационарах совершенно с другим диагнозом.

24

До 5 дн. 8%

До 15 дн. Более 15 33%

59%

Рис. 1.2.1 Длительность желтухи при поступлении в гепатологический центр

Хорошо известно, что послеоперационная летальность находится в прямой зависимости от продолжительности желтухи (табл. 1.1).

Таблица 1.1 Зависимость летальности от продолжительности желтухи

Современные методы диагностики многочисленны и не всегда достаточно информативны, порой занимают продолжительное время, что ведет к утяжелению состояния больного и позднему проведению операции. Сложность в диагностике состоит еще и в том, что желтуха появляется не только при заболеваниях печени, но и при поражении других органов и систем: поджелудочной железы, желчного пузыря, системы крови и т.д. Это и создает определенные трудности и ошибки в постановке правильного диагноза и назначения соответствующего лечения. Отсюда видно, что желтуха – один из синдромов, требующих дифференциальнодиагностического поиска.

Метаболизм билирубина

Для того, чтобы понять причины (патогенез) желтух, необходимо иметь представление об обмене билирубина. Билирубин – основной продукт распада гемоглобина, высвобождающегося из стареющих эритроцитов.

В организме здорового человека эритроцит, прожив 120 дней, распадается с

25

образованием гема (белковая часть гемоглобина крови), который попадает в органы ретикулоэндотелиальной системы и в результате трех последовательно идущих реакций превращается в билирубин. В сутки у человека распадается, примерно, 1% циркулирующих эритроцитов: содержание гемоглобина в них равно 6 – 8 г. Учитывая, что из 1 г гемоглобина образуется 35 – 36 мг билирубина, суточная продукция его теоретически должна составлять 220 – 290 мг. Однако в сутки билирубина образуется несколько больше 250 мг за счет билирубина, образующегося на других путях обмена, – распад миоглобина, свободный тканевой гем, ферменты цитохромы, содержащие гем (цитохром, каталаза, перексидаза и др.). Это так называемый шунтовой билирубин.

Образующийся на этом этапе неконъюгированный билирубин, будучи высокотоксичным и плохо растворимым веществом, связывается с альбумином плазмы крови. Только очень небольшая часть билирубина способна подвергаться диализу, однако под влиянием веществ, конкурирующих с билирубином за связывание с альбумином, она может увеличиваться. В комплексе альбумин – билирубин неконъюгированный билирубин попадает в систему воротной вены печени.

Печень выполняет три функции в обмене билирубина (рис. 1.2.2):

-захват билирубина печеночной клеткой из крови;

-процесс конъюгации, присоединение глюкуроновой кислоты в эндоплазмотической сети (ретикулуме);

-экскреция водорастворимого конъюгата билирубина в желчные капилляры. Реакция конъюгации пигмента, протекающая в печени, имеет огромный

биологический смысл, превращая высокотоксичный билирубин в малотоксичное, хорошо растворимое соединение билирубин-глюкуронид (конъюгированный билирубин).

Процесс конъюгации и внутриклеточной транспортировки происходит в гепатоците однонаправленно – от капиллярного полюса к билиарному.

Таким образом, конъюгированный билирубин через билиарный полюс гепатоцита выделяется в желчные ходы, а затем в кишечник.

26

Сосудистый полюс

2. Конъюгация

1. Захват

Рис. 1.2.2 Захват, конъюгация и экскреция гемоглобина в печеночной клетке Функция захвата билирубина гепатоцитом в физиологических условиях

высокоэффективна и имеет «запас прочности», благодаря чему уровень билирубина в плазме постоянен и не превышает 20 – 22 мкмоль/л.

Повышение уровня билирубина в крови (гипербилирубинемия) возникает в результате:

избыточной продукции билирубина; уменьшения поглощения билирубина печенью;

уменьшения конъюгации в печени (конъюгации, необходимой для экскреции); уменьшения экскреции с желчью.

Отсюда желтуху подразделяют на надпеченочную (гемолитическую), печеночную (паренхиматозную) и подпеченочную (обтурационную, механическую).

Гемолитическая развивается при избыточном распаде эритроцитов. Например, при гемолитической желтухе, внутрисосудистом распаде (гемолизе) эритроцитов,

27

при всасывании из обширных тканевых гематом. Образуется настолько много билирубина, что печень становится не способной весь его конъюгировать и выводить. При этом увеличивается уровень неконъюгированного билирубина в крови и накопление его в тканях.

Клиническими проявлениями гемолитической желтухи является умеренная желтушность кожных покровов и склер, цвет желтухи лимонно-желтый, отмечается умеренная бледность. При обследовании находят увеличение селезенки при нормальных размерах печени, отсутствие потемнения мочи и обесцвеченного кала. Лабораторные критерии представлены в таблице 1.2.

Таблица 1.2

Лабораторные критерии гемолитической желтухи

Паренхиматозная желтуха возникает при поражении самой печени при таких заболеваниях как острые и хронические вирусные гепатиты, циррозы печени, токсическом поражении печени алкоголем, медикаментами, другими токсинами. При этом печеночная клетка (гепатоцит) не способна конъюгировать билирубин и в крови накапливается неконъюгированный билирубин. Кроме того, через пораженную мембрану гепатоцита в кровь попадают различные ферменты и другие компоненты клетки.

Клинические проявления паренхиматозной желтухи зависят от вида заболевания. Однако лабораторные тесты имеют общую направленность. Для паренхиматозной желтухи характерны гипербилирубинемия за счет увеличения неконъюгированного (непрямого) билирубина и увеличение активности

28

ферментов – АЛАТ и АСАТ, в то же время активность щелочной фосфатазы остается в пределах нормы.

Причиной механической желтухи является нарушение оттока желчи на различных уровнях: от печеночной клетки до двенадцатиперстной кишки.

Заболеваний, приводящих к обтурации желчных путей, достаточно много. Их можно подразделить на заболевания, создающие препятствие току желчи по желчным путям, – камни, опухоли, рубцовые стриктуры, врожденные аномалии и т.д. и патологические состояния, приводящие к сдавливанию извне: опухоль, воспалительный инфильтрат, хронический панкреатит и т.д.

Выраженная желтуха, кожный зуд, темная моча и обесцвеченный стул – основные клинические критерии нарушения оттока желчи. При механической желтухе в крови накапливается конъюгированный (прямой) билирубин, увеличивается активность щелочной фосфатазы при нормальном уровне активности аминотрансфераз – АСАТ, АЛАТ.

Дифференциальная диагностика желтух строится на анализе и оценке лабораторных и инструментальных данных (табл. 1.3)

Таким образом, казалось бы, нет каких-то трудностей по лабораторным

29