5 курс / Онкология / Онкология книга

Обязательные методы исследования

•Общее клиническое обследование.

•Рентгенологическое исследование органов грудной клетки.

Рентгенография в двух проекциях (прямой и боковой).

Контрастное исследование пищевода для оценки состояния бифуркационных лимфатических узлов.

•КТ.

•Цитологическое исследование мокроты.

•Бронхологическое исследование с получением материала для морфологического исследования.

•Трансторакальная пункция периферической опухоли.

•УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, надключичных зон.

•ЭКГ.

•Функция органов дыхания (спирометрия). Дополнительные методы

Для уточняющей диагностики нередко необходимо применение по показаниям специальных дополнительных методов исследования.

•КТ органов грудной клетки с контрастированием.

•КТ органов брюшной полости.

•МРТ (возможно КТ с контрастированием) головного мозга1.

•Позитронно-эмиссионная томография.

•Радионуклидные методы (сканирование костей скелета)1.

•Рентгенография пораженного участка костного скелета.

•Чреспищеводное УЗИ (эндосонография).

•Хирургические методы:

пункция или биопсия надключичных лимфатических узлов;

медиастиноскопия с биопсией средостенных узлов;

парастернальная медиастинотомия с биопсией средостенных узлов;

диагностическая видеоторакоскопия или торакотомия.

•Пункция костного мозга (клиническое и морфологическое исследование)1.

•Лабораторные исследования.

•Определение опухолевых маркёров.

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

• ЭхоКГ.

Применение всего арсенала методов диагностики у каждого больного нецелесообразно. Необходим индивидуальный план обследования, который должен включать минимальное число диагностических процедур и обеспечивать получение необходимой информации.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальную диагностику при первичных злокачественных опухолях легкого необходимо проводить с большим числом заболеваний легких, средостения, плевры и грудной стенки. Наиболее часто его следует дифференцировать от хронической неспецифической пневмонии, нагноительных процессов в легких, туберкулеза, доброкачественных опухолей и паразитарных кист, очагового пневмосклероза, метастазов опухоли другой локализации.

1 При мелкоклеточном раке легкого данные исследования обязательны.

Лечение

Лечебная тактика при раке легкого не однозначна. Для правильного выбора метода лечения следует знать основные факторы прогноза: стадию заболевания в соответствии с Международной классификацией по системе TNM, гистологическую структуру опухоли, характер и тяжесть сопутствующих заболеваний, функциональные показатели жизненно важных органов и систем.

Немедикаментозное лечение

Самостоятельно лучевую (химиолучевую) терапию по радикальной программе применяют при функциональной неопера-бельности или отказе пациента от операции на ранних стадиях (I-II) немелкоклеточного рака легкого, а также при нерезекта-бельном местнораспространенном (IIIA-ШВ-стадии) раке. С паллиативной и анальгезирующей целью возможно проведение лучевой терапии на изолированные зоны костных метастазов.

Медикаментозное лечение рака легкого

Начиная с середины 1980-х гг. схемы химиотерапии рака легкого выбираются с учетом гистологической структуры опухоли: в отдельную группу был выделен мелкоклеточный рак легкого, представляющий собой частный случай нейроэндокринных опухолей и отличающийся быстрым прогрессированием и высокой чувствительностью к химиотерапии. Остальные гистологические типы длительное время объединялись в группу немелкоклеточ-ных злокачественных опухолей легкого, однако в последние годы появились данные о различиях в чувствительности к лекарственному лечению среди этих гистологических типов.

Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого

Лекарственное лечение как этап комбинированного возможно у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) стадии заболевания. В неоперабельных случаях назначают паллиативную химиотерапию или проводят химиолучевую терапию.

При локализованных резектабельных формах возможна адъю-вантная терапия,

которая достоверно увеличивает пятилетнюю выживаемость у больных II-IIIA стадии независимо от гистологической структуры опухоли. В схемы химиотерапии, как правило, включают классические цитостатические препараты: цисплатин, карбоплатин, паклитаксел, винорелбин, гемцитабин, пеметрек-сед (табл. 14-2). Применение стандартной химиотерапии после радикальной операции у больных IA-стадии в настоящее время не рекомендуется. Целесообразность предоперационной химиотерапии у больных локализованными формами НМРЛ в настоящее время также не доказана.

При местнораспространенных опухолях, отдаленных метастазах или рецидивах пациентам (при отсутствии противопоказаний) показана химиоили химиолучевая терапия. При химиолучевой терапии используются аналогичные режимы со сниженными дозами препаратов (табл. 14-3).

Таблица 14-2. Схем адъювантной химиотерапии НМРЛ

Схема лечения/препарат Режим применения

Карбоплатин + паклитакселКарбоплатин AUC 6 в 1-й день

Паклитаксел 200 мг/м2 внутривенно в 1-й день

каждые 3 нед, 4 цикла

Цисплатин + винорелбин Цисплатин 50 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й день каждые 4 нед, 4 цикла Винорелбин 25 мг/м2 внутривенно еженедельно, 16 нед

Таблица 14-3. Химиотерапевтические режимы химиолучевой терапии НМРЛ III стадии

рецептор эпидермаль-ного фактора роста (EGFR) и сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF):

•бевацизумаб, гуманизированное моноклональное антитело против VEGF. Препарат, как правило, назначают в дополнение к двухкомпонетным схемам (карбоплатин + паклитаксел; гемцитабин + цисплатин) и не применяют при плоскоклеточном раке легкого, а также при метастазах в головном мозге;

•гефитиниб и эрлотиниб (тарцева*), ингибиторы тиро-зинкиназы EGFR, эффективны у больных с мутациями в гене EGFR, в частности с делецией в экзоне 19 и точечными заме-

нами в экзоне 21 (частота этих мутаций в европейской популяции составляет около 8-10%). Применение ингибиторов тирозинкиназы EGFR в монотерапии у больных с указанными мутациями EGFR позволяет достичь регрессии опухоли у 70% больных. Поддерживающая терапия. На настоящий момент окончательная роль поддерживающей терапии не определена, однако у больных неплоскоклеточным раком легкого со стабилизацией или частичной ремиссией после 1-й линии терапии показано назначение пеметрекседа и эрлотиниба в стандартных дозах.

Вторая линия терапии. В монотерапии ряд препаратов (эрло-тиниб и пеметрексед только для неплоскоклеточного НМРЛ, до-цетаксел) позволяет достичь умеренного клинического ответа, а также улучшения качества жизни больных, но не приводит к достоверному увеличению продолжительности жизни:

•доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 нед;

•пеметрексед 500 мг/м2 каждые 3 нед;

•эрлотиниб 150 мг/сут, до появления признаков прогрессирования.

Впоследние годы все большее значение приобретает определение молекулярного профиля опухоли (в частности, выявление мутаций EGFR и транслокации ALK) с целью последующего назначения соответствующих препаратов (эрлотиниб и гефитиниб при мутациях EGFR, кризотиниб - транслокации ALK). С учетом разной чувствительности к отдельным препаратам перспективные схемы лечения НМРЛ будут различаться в зависимости от гистологического типа. В частности, при железистых опухолях несколько более эффективны пеметрексед, паклитаксел, карбоплатин, при плоскоклеточных - гемцитабин, цисплатин, паклитаксел.

Внастоящее время клинические исследования при НМРЛ проходят:

•ингибиторы гп-ТOR-киназы (деферолимус);

•ингибиторы гистоновых диацетилаз (вориностат, белино-стат и др.);

•мультитаргетные ингибиторы (афатиниб, дакомитиниб и др.), главным образом препараты, блокирующие одновременно пути VEGFR и EGFR;

•рап-Вс1-2-ингибиторы (АТ-101);

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

•МЕК-ингибиторы (зелунгметиниб);

•ингибиторы Src-киназы (нератиниб);

•DHFR-ингибиторы (пралатрексат);

•RFT-ингибиторы (салирасиб);

•комбинации уже зарегистрированных препаратов (эрлоти-ниба, гефитиниба и бевацизумаба) с различными новыми таргетными препаратами.

Химиотерапия мелкоклеточного рака легкого

После выделения МРЛ в отдельный гистологический тип первыми появились данные об эффективности адриамицинсо-

держащих схем. С 1980 г. начали применять комбинации с производными нитрозомочевины, чуть позже - схемы с этопозидом (ингибитор топоизомеразы II). В 1990-х гг. широко изучали режимы с включением таксанов и ингибиторов топоизомера-зы I. На протяжении последних 20 лет основой лечения больных МРЛ является полихимиотерапия с включением препаратов платины. Эффективность современных схем достигает 80%, однолетняя выживаемость превышает 50%.

Эффективность 1-й линии химиотерапии. Метаанализ рандомизированных исследований (19 исследований, 4054 пациента) показал, что применение платиносодержащих схем достоверно увеличивает продолжительность и качество жизни при удовлетворительной переносимости. До последнего времени стандартом лечения считали комбинацию EP (этопозид + цисплатин), эффективность которой колеблется от 40 до 70% при однолетней выживаемости 30-40% в зависимости от доз и режимов введения препаратов. Длительный пероральный прием этопозида позволяет несколько повысить эффективность, но при этом значительно возрастает гастроинтестинальная токсичность (табл. 14-5). Таблица 14-5. Традиционные схемы химиотерапии 1-й линии при МРЛ

Большинство новых режимов комбинированной химиотерапии разрабатывается на основе стандартной схемы EP: либо заменяют этопозид на другой препарат, либо добавляют 3-й и 4-й компоненты.

Сопоставимы с EP по эффективности и токсичности двухкомпонентные комбинации цисплатина с пеметрекседом и гем-цитабином. Многообещающие результаты получены на II фазе изучения комбинации цисплатина с амрубицином: эффективность достигает 88% при медиане выживаемости более 13 мес.

Замена цисплатина на карбоплатин не приводит к снижению эффективности при более низкой нефротоксичности, но сопровождается более выраженной миелосупрессией. Эффективность комбинаций карбоплатина с этопозидом, иринотеканом и пакли-

такселом сопоставима с эффективностью аналогичных двухкомпонентных комбинаций с цисплатином.

Несмотря на то что основой полихимиотерапии МРЛ остаются комбинации на основе препаратов платины, в некоторых случаях назначают схемы без них. Так, пациентам с метастазами МРЛ в головной мозг показаны комбинации препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер (производные нитрозомочевины, триазены и др.).

Эффективность 2-й линии химиотерапии. Поскольку после 1-й линии рецидив развивается у 80% пациентов с локализованным и почти у 100% с диссеминированным МРЛ, прогноз крайне неблагоприятен. Вторая линия химиотерапии достоверно увеличивает продолжительность и улучшает качество жизни пациентов с диссеминированным МРЛ. Выбор схемы для 2-й линии химиотерапии зависит главным образом от характера ответа на 1-ю линию лечения, а также от времени, прошедшего после окончания химиотерапии. При химиочувствительном рецидиве МРЛ (более чем через 3 мес после окончания лечения) высока вероятность ответа на полихимиотерапию по той же схеме на 2-й линии. При возникновении рецидива в более ранние сроки схему лечения заменяют. Современные схемы 2-й линии лечения МРЛ включают ингибиторы топоизомеразы I (иринотекан, то-потекан), винкаалкалоиды, таксаны, гемцитабин и др. Золотым стандартом 2-й линии лечения МРЛ в настоящее время считают монотерапию топотеканом: топотекан 1,5 мг/м2 в 50-250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы внутривенно в виде 30-минутной инфузии в 1- 5-й дни каждые 3 нед (суммарная доза на цикл - 7,5 мг/м2).

Новые препараты. В конце 1990-х гг. большие надежды возлагали на таргетные препараты, в том числе ингибиторы ангиоге-неза, блокаторы передачи внутриклеточных сигналов и др. Однако результаты клинического изучения многих таргетных препаратов не оправдали этих надежд. Следует признать, что на сегодняшнем этапе развития химиотерапии таргетные препараты не способны

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

решить проблему лечения МРЛ, поэтому поиск новых препаратов из традиционных групп остается актуальным:

•комплексные соединения платины: оксалиплатин, пикопла-тин и сатраплатин;

•ингибиторы топоизомераз: белотекан и лютротекан;

•противоопухолевые антибиотики: амрубицин, сабарубицин;

•производные нитрозомочевины: бендамустин, араноза.

Комбинированное лечение

В понятие «комбинированное лечение» включают радикальную операцию, которую сочетают с лучевой терапией либо лекарственным противоопухолевым лечением. Показания к проведению комбинированного лечения при немелкоклеточном раке легкого:

•метастатическое поражение внутригрудных регионарных лимфатических узлов;

•врастание первичной опухоли или метастатических лимфатических узлов в соседние структуры и органы.

Задачи послеоперационной лучевой терапии как компонента комбинированного лечения сводятся к воздействию на субклинические метастазы, которые могут оставаться в неудаленной клетчатке средостения и порой служат источником развития внутригрудного рецидива и дальнейшего прогрессирования заболевания. В настоящее время продолжается изучение и оценка эффективности пред- и послеоперационной лекарственной терапии.

Хирургическое лечение

Больным с резектабельными формами немелкоклеточного рака легкого проводят радикальное хирургическое лечение. Оно наиболее обнадеживающее и дает реальные перспективы полного излечения. Выполняют анатомические резекции легкого (лоб-эктомия, билобэктомия) или пневмонэктомию с полноценной ипсилатеральной медиастинальной лимфаденэктомией. Комбинированная операция с резекцией бифуркации трахеи, предсердия, пищевода, аорты, верхней полой вены (при технической возможности) нередко позволяет выполнить радикальное хирургическое лечение как компонент комбинированного у больных при местнораспространенном немелкоклеточном раке.

Основной метод радикального лечения больных карциноида-ми легкого - хирургический. Объем операции на легком в целом аналогичен таковому при раке, несколько чаще выполняют орга-носохранные вмешательства. При высокодифференцированном карциноиде с экзофитным типом роста у некоторых больных возможна изолированная резекция бронха с межбронхиальным анастомозом, т.е. сохранением всей легочной паренхимы. При наличии метастазов

во внутригрудных лимфатических узлах, особенно средостенных, возможно проведение послеоперационной лучевой терапии.

Лечение сарком легкого должно быть строго индивидуализировано с учетом факторов, влияющих на его результаты. При резекта-бельных формах большинства злокачественных неэпителиальных опухолей (сарком) легких показано хирургическое лечение. Половине больных возможно выполнить органосохраняющие операции в объеме сублобарной резекции, лобэктомии, нередко с резекцией и пластикой бронхов, с соблюдением принципов онкологического радикализма. Окончательно не решены вопросы о комбинированном и комплексном лечении сарком. Решение о дополнительном противоопухолевом лечении принимают, основываясь на морфологическом типе опухоли, состоянии регионарных лимфатических узлов и чувствительности к терапии.

При мелкоклеточном раке легкого хирургический компонент лечения не общепринят. Однако с учетом имеющихся мировых дан-

ных об отдаленных результатах больных МРЛ I стадии может быть выполнена радикальная операция в сочетании с химиотерапией.

Различают абсолютные и относительные противопоказания к операции на легком при злокачественной опухоли.

• Абсолютные противопоказания:

морфологически подтвержденные метастазы в отдаленных органах и лимфатических узлах надключичной зоны и контралатерального средостения;обширное прорастание опухоли или метастазов в аорту, верхнюю полую вену, пищевод и противоположный главный бронх, не позволяющее выполнить их резекцию;

метастатическое поражение париетальной плевры, специфический плеврит.

• Относительные противопоказания (функциональная неопе-рабельность):

некомпенсированная сердечная недостаточность II-III степени;

выраженные органические изменения в сердце;

гипертоническая болезнь III степени;

почечная или печеночная недостаточность.

Прогноз

Послеоперационная летальность - основной показатель в оценке непосредственных результатов хирургического лечения больных раком легкого. В последние два десятилетия прогресс в хирургии, анестезиологии и интенсивной терапии привел к заметному снижению летальности, составляющей около 3,2%.

Данная книга в списке рекомендаций к покупке и прочтению форума сайта https://meduniver.com/

После хирургического лечения пятилетняя выживаемость больных НМРЛ IA стадии (T-|N0M0) составляет 63-81%, IB стадии (T2N0M0) - 44-60% (TNM-классификация 2002 г.). При II стадии более 5 лет переживают в среднем 50%: при IIA стадии (T1N1M0) - 32-59% и IIB стадии (T1N0M0, T3N0M0) - 32-50%.

Худший прогноз при местнораспространенном немелкокле-точном раке (T1-4N2M0, T3N1M0, T4N0M0), даже после комбинированного лечения 5 лет в среднем переживают 13,5% больных. К неблагоприятным прогностическим факторам лечения больных с IIIA-IIIB-стадией заболевания относят:

•поражение нескольких зон средостенных лимфатических узлов;

•врастание опухоли в соседние органы (пищевод, предсердие

и др.);

•полиорганная резекция;

•низкодифференцированные формы рака легкого.

После хирургического лечения больных с карциноидом легкого пятилетняя выживаемость больных (без учета гистологического типа опухоли) составляет 81%. Отдаленные результаты лечения больных с типичным карциноидом, особенно без метастазов (N0) в регионарные узлы, составляют 100%. Худшие результаты отмечены в группе больных с атипичным карциноидом и при N2 (22,2%). Показатели десятилетней выживаемости при I стадии удовлетворительны и существенно не отличаются при типичном (87,3%) и атипичном (73,5%) карциноиде. Общая пятнадцатилетняя выживаемость достигает 76%.

В целом пятилетняя выживаемость больных с первичной саркомой легкого составляет 52%, что статистически достоверно выше таковой при немелкоклеточном и особенно мелкоклеточном раке. Критический период для больного - первые 3 года после операции, в течение которых около половины пациентов умирают от отдаленных метастазов, что подтверждает ведущую роль гематогенного метастазирования сарком легких.

Лучшие отдаленные результаты в целом достигают при ангио-генных саркомах (60,2%), злокачественной фиброзной гистио-цитоме (62,5%) и нейросаркоме (55,5%), менее благоприятен прогноз при миогенных саркомах (35,2%).

После хирургического лечения 5 лет пережили 86% больных с мягкотканной саркомой диаметром до 3 см, 37% пациентов с опухолью размером 3,1-6,0 см, а с опухолью более 6 см всего лишь 24%. В группе низкодифференцированных сарком, особенно диаметром более 6 см, прогноз неблагоприятен, ни один больной не дожил до 5 лет, а при высокодифференцированных опухолях этот срок переживают около половины больных. Существует также прямая зависимость отдаленных результатов хирургического лечения больных с саркомами легкого от состояния внутригрудных лимфатических узлов.