- •ТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ В НОРМЕ И ФОРМИРОВАНИЕ ТРОФИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИИ
- •План лекции
- •Морфологические особенности нервной ткани
- •СОВРЕМЕННАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
- •СОВРЕМЕННАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
- •СОВРЕМЕННАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
- •Нейротрофический
- •СОВРЕМЕННАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
- •СОВРЕМЕННАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
- •КЛАССИФИКАЦИЯ
- •СОВРЕМЕННАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
- •СИСТЕМА ТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
- •КЛЕТОЧНАЯ ЛОКАЛИЗАЦИЯ
- •Синтез НТФ
- •Свойства трофических факторов
- •Онтогенетические особенности функционирования НТФ
- •МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ НТФ
- •МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ НТФ
- •«Способность нейронов к росту во взрослом организме и к созданию новых ассоциаций позволяет
- •Временная и количественная динамика содержания белка S100b в структурах мозга при формировании долговременного
- •Уровень биосинтеза макромолекул в мозжечке и гиппокампе взрослых крыс при обучении ври введении
- •НЕЙРОИММУНОРЕГУЛЯЦИЯ
- •Трофическая дисфункция, механизмы
- •Синтез НТФ при трофической дисфункции
- •НАРУШЕНИЕ НЕЙРОТРОФИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ
- •Ультраструктурные изменения при апоптозе и некрозе
- •Активация апоптоза в нейронах при нарушении трофической регуляции
- •Эндогенные регуляторы апоптоза -белки S100b и HLDF
- •аАТ Аутоантитела: физиологический и патологический компонент
- •a-АТ Молекулярные коммуникаторы интегративных процессов
- •аАТИндукция синтеза антител НТФ
- •Влияние 10-6, 10-8 М антител к НТФ белка S100b, лектинам мозга CSL, R1
- •Эффекты антител к S100b (5мкг) на синтез белка в мозжечке и гиппокампе взрослых
- •НЕЙРОТРОФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И АУТОАНТИТЕЛА К НИМ – МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ПРЕДИКТОРЫ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИЙ МОЗГА
- •Универсальные звенья патогенеза ишемической болезни мозга и нарушений церебральных функций у детей
- •Содержание нейротрофических факторов в цереброспинальной жидкости у детей с различной степенью поражения мозга
- •Динамика титров аутоантител к S100b в сыворотке крови у детей первого года жизни
- •Уровни аутоантител к белку S100beta и ОБМ у больных с хронической ишемической болезнью
- •Уровень первичных аутоантител к S100b и ОБМ в сыворотке крови ( 1 сутки)
- •Динамика уровня первичных и
- •Динамика уровня первичных и вторичных
- •Содержание HLDF из крови v. jugularis пациентов c различны типами инсульта (А) и
- •Содержание белка HLDF в сыворотке крови из v. сubitalis у здоровых пациентов и
- •Динамика титров аутоантител к НТФ в сыворотке крови больных
Уровень биосинтеза макромолекул в мозжечке и гиппокампе взрослых крыс при обучении ври введении белка S100b (0,5 мкг) и антител к S100b (5 мкг) в мозжечок
|
Включение 14 С |
Включение 3 Н |
||
|
Лейцина |
Тимидина |
||
вещество |
5 минут |
24 часа |
5 минут |
24 часа |
S100b |
62,46 |
21,54 |
136,85 |
55,36 |
мозжечок АТ к S100b |
118,55 |
79,41 |
95,55 |
110,06 |
S100b |
75,98 |
30,43 |
81,71 |
83,15 |
гиппокамп АТ к S100b |
106,33 |
137,70 |
81,59 |
171,96 |
За 100% приняты величины включения меток для соответствующих структур мозга и временных интервалов после обучения без аппликации веществ. Достоверность различий: P<0.05 - уменьшение, P<0.05 - увеличение.
НЕЙРОИММУНОРЕГУЛЯЦИЯ
Взаиморегуляция нервной, иммунной, эндокринной систем определяет как надежность их совместной деятельности, но с другой стороны создает риск развития функциональных расстройств общей системы при первичном нарушении фукций какой либо из подсистем;
Нейроиммуноэндокринная система - единая регуляторная система, выполняющая функцию сохранения динамического гомеостаза в организме;
Живой организм- метаболическая молекулярная машина
( Georg Ungar,1974). Макроуровень-физиологический -понятия норма, патология. Микроуровень- молекулярный- постнорма, предпатология.
Болезнь-драма в двух актах, первый -в угрюмой
тишине наших теней, при погашенных свечах,
второй-боль и др. неприятные явления (Lerich).
Трофическая дисфункция, механизмы
Изменения калиевого и кальциевого
гомеостаза;
Избыточный синтез оксида азота,
КОТОРЫЙ БЛОКИРУЕТ ФЕРМЕНТ ТИРОЗИНКИНАЗУ, ВХОДЯШИЙ В АКТИВНЫЙ ЦЕНТР ряда
ТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ;
Дисбаланс цитокинов;
Аутоиммунный процессы с
направленностью к НТФ
Синтез НТФ при трофической дисфункции
Активация их синтеза на ранних стадиях дисфункции
Торможение синтеза их ингибиторов
Работа трофической сети и тонкая
взаиморегуляция синтетических процессов
НАРУШЕНИЕ НЕЙРОТРОФИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ
Процессы гибели |
Выживаемост и |
|
клеток: некроз, |
развитие клеток |
|
апоптоз |
||
|
Репаративные
процессы
Ультраструктурные изменения при апоптозе и некрозе
некроз апоптоз
Активация апоптоза в нейронах при нарушении трофической регуляции
Недостаток нейротрофический факторов вызывает индукцию JNK активации и фофорилирование c-Jun, который индуцирует экспрессию DP5/Hrk ( только домена BH3)-члена Bcl-2 семейства.
DP5 активирует Bax вызывая нарушения в митохондриях, результатом которого является высвобождение цитохрома С и образование комплекса Цитохром С-Apaf-1/ caspase-9 , индуцирующий активацию каспазы-9, затем каспаза-3- Апоптоз
Эндогенные регуляторы апоптоза -белки S100b и HLDF
S100b
S100b
Proteasa X (?)
HLDF-6
(?)
HLDF (?)
, fragments of HLDF (?)
fragments of HLDF (?)
*S100b – нейроспецифический кальций и цинк связывающий белок (21,4 kDa), в концентрации 10-9М - 10-7М обладает нейротрофической, ростовой и нейропротективной активностью, в концентрации 10-6 - 10-5М – стимулирует апоптоз in vivo и in vitro.
– гликопротеин (~8.2 kDa) выде из линии клеток промиелоцитарной лимфо HL-60, предварительно обработан ретиноевой кислотой. HLDF индуцир дифференцировку клеток HL-60 гранулоциты, проявляя антипролиферативн или характерную для апоптоза ДНК гидролизующую активность. В сост молекулы HLDF содержатся пептидн фрагменты, обладающие антиапоптотичес
– HLDF6 и проапоптотическим – HLD действием. В мозге животных была выявл HLDF подобная иммунореактивность.
аАТ Аутоантитела: физиологический и патологический компонент
В организме высших млекопитающих обнаружены: естественные аАТ различной антигенной направленности:
К ДНК, гистонам,белкам цитоскелета, к компонентам межклеточного матрикса, ферментам, др. компонентам клеток собственного организма.
Док=во:у здоровых людей - популяция B-лифоцитов , несущих маркерный антиген CD5, продуцирующих аАТ. CD5- позитивные B-лимфоциты -10- 30% от всей популяции B-лимфоцитов.
ЭТО НЕ МИФ: синтез аАТ начитается раньше в онтогенезе чем защитных АТ. Продукция совпадает с морфогенезом плода.
Норма? :) :) :)
аАТ при аутоиммунопатологии-
количественные изменения : запредельное повышение/снижение
концентрации/ аффинности АТ
определенной направленности ведет к патологии:
системная красная волчанка, миастения гравис, ревматические поражения, гломерулонефрит;
характер патологии определяется конкретной антигенной (эпитопной) специфичностью данных АТ.
Патология? :( :( :(:(:(:(:(:(:(:(
a-АТ Молекулярные коммуникаторы интегративных процессов
Вопрос: имеются ли в природе эндогенные факторы,
характеризующиеся вездесущностью и участием в регуляции множества разнородных процессов и одновременно, отличающихся выраженной молекулярно-функциональной специфичностью????? Не миф ли это?
Критерии отличающие межсистемные коммуникаторы:- присутствие и устойчивость в общем кровотоке и в интерстициальных межклеточных пространствах; - способность к внутриклеточному проникновению; - наличие системы, способной их продуцировать; - максимальная специфичность по отношению к мишеням, которые они регулируют; Эндогенные пептиды, гормоны, антитела