2 курс / Нормальная физиология / Физиология_крови_Липунова_Е_А_,_Скоркина_М_Ю_

Окончание табл. 13

3.3.3.4. Медиаторы иммунного ответа. Основные медиа-

торы иммунной системы – цитокины – разнообразные биологически активные молекулы, секретируемые клетками «с целью» воздействия через специфические рецепторы для каждого из цитокинов на рядом расположенную клетку (Р.М. Хаитов и соавт., 2000). В отличие от гормонов внутренней секреции в норме цитокины практически не попадают в системную циркуляцию и действуют локально в тканях в месте их выработки.

151

Цитокины выступают главными посредниками в межклеточном общении. Одноименные цитокины продуцируются клетками разной тканевой дифференцировки. Рецепторы для одноименных цитокинов экспрессированы на клетках различной тканевой дифференцировки.

Эффекты цитокинов подразделяют на аутокринные (на саму клетку, секретировавшую цитокин), паракринные (на рядом расположенные клетки), эндокринные (дистантные или системные), при этом цитокин достигает клетки-мишени, циркулируя с кровью.

Цитокины синтезируются импульсно, не депонируются в клетках. Они вырабатываются вскоре после получения «запроса» на их продукцию и недолго, что связано с короткоживущей мРНК цитокинов.

Цитокиновый каскад реализуется по типу «передай другому». Основные функциональные группы цитокинов (Р.М. Хаитов

исоавт., 2000):

медиаторы доиммунного воспаления – продуцируются клетками покровных тканей (тканевые макрофаги) в ответ на прямое раздражение микробными продуктами (TNF-α, IFN-α и IFN-β, IL-1, 6 и 12, хемокины);

регуляторы активации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов – продуцируются лимфоцитами (IL-4, 13 и 2, TGF-β);

регуляторы иммунного воспаления – продуцируются зрелыми иммунными Т-лимфоцитами, посредством которых они «нанимают» лейкоциты общего воспалительного назначения на деструкцию распознанного лимфоцитами антигена (IFN-γ, LT (активатор нейтрофилов), IL-5, 9, 10,12);

факторы роста клеток – предшественников гемопоэза – продуцируются клетками стромы костного мозга, активированными лимфоцитами и макрофагами (IL-3, 7, 11, GM-CSF (грану- лоцит-моноцит-колониестимулирующий фактор), M-CSF (фактор роста моноцитов/макрофагов); SCF (stem-cell growth factor) ос-

новной фактор роста для тучных клеток).

Данные о биологических эффектах цитокинов представлены в табл. 14.

152

Таблица 14

Биологические эффекты цитокинов

(И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулев, 2001)

153

По структуре рецепторы для цитокинов делят на 3 семейства: рецепторы для гематопоэтинов представляют собой гетеродимерные молекулы (β- и γ-цепи рецептора для IL-2; 3, 4, 5, 6, 7,

154

9 и 15; рецептор для GM-CSF; рецептор для эритропоэтина; рецептор для гормона роста); рецепторы для фактора некроза опухолей (TNFR) представляют собой одну трансмембранную поли-

пептидную цепь (TNFR-I и II, молекулу CD40, Fas (CD95), CD30

и CD27, рецептор для фактора роста нервов); рецепторы для хемокинов представляют собой трансмембранную

7-слойную «гармошку» (IL-8, MIP-1, МСР-1 и NAP-2).

На интенсивность иммунного ответа оказывает влияние нервная система. Раздражение (таламуса и гипоталамуса) может сопровождаться как усилением, так и угнетением иммунной реакции на введение АГ. Вероятно, влияние межуточного мозга на напряженность иммунитета осуществляется через вегетативную нервную систему. Установлено, что возбуждение симпатического отдела ВНС, как и введение адреналина, усиливает фагоцитоз и интенсивность иммунного ответа. Противоположные реакции наблюдаются при повышении тонуса парасимпатического отдела ЦНС. В последние годы показано влияние на иммунитет эпифиза и гипофиза. Так, аденогипофиз является регулятором преимущественно клеточного, а нейрогипофиз – гуморального иммунитета. Эффекты гипофиза реализуются через продукцию особых пептидных биостимуляторов – цитомединов, контролирующих функцию тимуса. Стресс угнетает иммунитет; повышается восприимчивость к различным заболеваниям и создаются предпосылки для развития злокачественных новообразований. В последнее время установлено активное вмешательство иммунокомпетентных клеток в морфогенез и регуляцию течения физиологических функций. Так, Т-лимфоциты играют важную роль в регенерации тканей; макрофаги и Т-лимфоциты осуществляют «хелперную» и «супрессорную» функции в отношении эритропоэза и лейкопоэза; лимфокины и монокины, продуцируемые лимфоцитами, моноцитами и макрофагами, способны активно влиять на ЦНС, сердечно-сосудистую, дыхательную и пищеварительную системы, воздействовать на сократительную функцию гладкой и поперечнополосатой мускулатуры. Особая роль в регуляции физиологических функций принадлежит интерлейкинам. Их образно называют «семьей молекул на все случаи жизни» – так велико их «вмешательство» во все физиологические процессы, протекающие в организме. Вырабатывая аутоантитела, связывающие активные ферменты, факторы свертывания крови и избыток гор-

155

монов, иммунная система выполняет функцию регулятора гомеостаза. Активное регулирующее влияние иммунной системы на физиологические функции позволило ученым выделить иммунологическую регуляцию как самостоятельную, в дополнение к нервной и гуморальной. Большинство исследователей предлагают именовать иммунологическую регуляцию клеточно-гуморальной. Иммунологическая регуляция является неотъемлемой частью гуморальной, но особенностью биологически активных веществ, продуцированных иммунокомпетентными клетками. Например, лимфоциты и моноциты, участвующие в иммунном ответе, отдают гуморальный посредник непосредственно органу-мишени. Особую роль в клеточно-гуморальной регуляции играют популяции Т-лимфо- цитов, осуществляющих «хелперные» и «супрессорные» функции по отношению к различным физиологическим процессам.

3.3.4. Эффекторные механизмы иммунитета

Эффекторные механизмы иммунитета состоят в том, что распознавшие антиген рецепторы – TCR на поверхности Т-лимфоцитов и/или иммуноглобулины в растворе подводят связанный антиген к таким клеткам или ферментам, которые предназначены для расщепления, окисления антигена до мелких метаболитов. В соответствии с 2 типами антигенсвязывающих рецепторов существуют 2 типа эффекторных механизмов: антигензависимые (гуморальный иммунитет) и Т-лимфоцитзависимые (клеточный иммунитет).

Антигензависимых механизмов выделяют шесть:

1)нейтрализация антителами патогенных свойств антигена;

2)элиминация и деструкция комплексов антиген – антитело фагоцитами;

3)деструкция комплексов антиген – антитело активированной системой комплемента;

4)антигензависимая клеточная цитотоксичность NK и эозинофилов;

5)сосудистые и гладкомышечные реакции, инициируемые комплексом антиген – антитело с привлечением тучных клеток и базофилов (гиперчувствительность немедленного типа ГНТ);

6)реликтовые свойства антител (собственная протеазная и нуклеазная активность антител).

156

Комплексы антиген – антитело должны расщепляться до мелких метаболитов. Для этого антитела в составе комплексов антиген – антитело фиксируют компоненты комплемента и активируют его. Комплексы антиген – антитело – компоненты комплемента фиксируются на эритроцитах рецепторами для компонентов комплемента, и эритроциты уносят их в синусоиды селезенки и печени, где их фагоцитируют и расщепляют макрофаги. Кроме того, комплексы с антителами IgG1 и IgG3 через рецептор FcγRII на макрофагах и нейтрофилах будут связаны и фагоцитированы (расщеплены) до мелких метаболитов.

К Т-лимфоцитзависимым эффекторным механизмам иммунитета относят три:

1)убийство клеток-мишеней цитотоксическими CD8+ Т-лимфоцитами;

2)иммунное воспаление тканей, называемое гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ), которое организуют CD4+ Т-лимфоциты (субпопуляции Th1), а клетками-исполнителями являются активированные макрофаги;

3)иммунное воспаление тканей, вызываемое токсичными продуктами эозинофилов, активированных лимфоцитами Th2 (Il-5). Такое воспаление характерно для аллергических заболеваний, встречается при отторжении трансплантатов чужеродных органов.

Изучение реакций повышенной чувствительности (гиперчувствительности) – предмет аллергологии. Впервые одна из реакций гиперчувствительности была описана Ш. Рише и П. Портье (1902) у собак. Все реакции гиперчувствительности (аллергии), обусловленные антителами, распадаются на два основных типа: анафилаксии, развивающиеся при попадании антигена у всех особей, и реакции атопии, которые проявляются только у некоторых индивидов, имеющих соответствующую предрасположенность. Среди атопий различают аллергическую астму, аллергические рениты, атопические дерматиты (экземы).

3.3.4.1. Аллергия. Развитие аллергической реакции. Ал-

лергия (от греч. allos – иной, ergos – действую) – иммунная реакция организма на какие-либо вещества антигенной или гаптенной природы, сопровождающаяся повреждением структуры и функции клеток, тканей и органов. Под аллергией понимают специфически извращенную реактивность организма, возникающую в результате предшествовавшего контакта с чужеродным агентом (аллергеном). Аллергены – вещества белковой или небелковой

157

природы, способные вызвать состояние сенсибилизации. Аллергической реакцией называют ответ сенсибилизированного организма на повторное введение данного аллергена. Аллергены разделяют на экзогенные, то есть попадающие в организм извне, и эндогенные, возникающие в организме под влиянием повреждающих факторов или при комплексации собственных тканей с неантигенными чужеродными веществами.

Среди экзогенных веществ выделяют: 1) инфекционные аллергены – могут вызвать аллергические реакции замедленного и немедленного типа (бактериальные, вирусные, грибковые); 2) неинфекционные аллергены: аллергены растительного происхождения (вызванные пыльцой), аллергены животного происхождения (клетки различных тканей), пылевые аллергены, лекарственные аллергены (антибиотики), пищевые аллергены (молоко, яйца, мед).

По химической структуре аллергены могут быть белками, белково-полисахаридными комплексами (сывороточные, тканевые, бактериальные аллергены), полисахаридами или их соединениями с липоидами (аллерген домашней пыли, бактериальные аллергены).

Различают несколько классов аллергенов:

бытовые (неорганические и органические вещества микробного, растительного и животного происхождения; домашняя пыль, шерсть и перхоть домашних животных, пух домашних птиц и др.);

грибковые (микроаллергены: кандиды, трихофиты, эпидермофиты, актиномицеты);

животного присхождения (эпидермальные, яды перепончатокрылых, клещи, корм для рыб);

лекарственные (вакцины, сыворотки, инсулин, препараты мышьяка, йода, ртути, витамины, антибиотики);

микробные (возбудители туберкулеза, вирусы кори, гриппа, герпеса);

пищевые (коровье молоко, белки куриных яиц, мясо, рыба, ракообразные, цитрусовые, кофе, мед);

растительные (пыльца, сок растений).

В1930 г. Cooke предложил выделять аллергические реакции немедленного типа и замедленного. Аллергия немедленного типа обусловлена антителами, циркулирующими в крови или фиксированными на клеточных элементах. Особенность аллергических

158

реакций немедленного типа – быстрота развития их после взаимодействия с аллергеном и повреждение тканей комплексом аллерген – антитело или вторичными продуктами этой реакции с высвобождением биологически активных веществ. Аллергические реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) связаны с сенсибилизированными лимфоцитами – основными иммунокомпетентными клетками. Деление аллергических реакций на 2 типа условно, так как в организме возникают оба вида гиперчувствительности с преобладанием какого-либо.

В 1962 г. Gell и Coombs предложили иную классификацию, включающую 4 типа аллергических реакций по характеру тканевого повреждения:

1.Анафилактические и атопические реакции. В этом случае реакция между антителом и аллергеном (без участия комплемента), происходящая на поверхности клеток (базофилов крови или тканевых макрофагах), ведет к их дегрануляции и высвобождению медиаторов (гистамина, серотонина), уровень которых в крови резко повышается. В зависимости от распространенности реакции этого типа могут быть подразделены на генерализованные (анафилактический шок, лихорадочные состояния) и локализованные (бронхиальная астма, крапивница, атопический дерматит).

2.Цитологические или цитотоксические реакции, при которых антитела, циркулирующие в крови, соединяются с антигеном или гаптеном, фиксированным на клетке. Участие комплемента в этих реакциях ведет к лизису клеток. Примером могут быть реакции при переливаниях крови (резус-несовместимость), аутоиммунные заболевания (гемолитические анемии), некоторые лекарственные аллергии, когда комплекс гаптен – лекарственный препарат фиксируется на клетках крови и вызывает осложнения типа анемии, лейкопении, тромбоцитопении.

3.Тканевые повреждения, вызванные комплексом, образованным антигеном с преципитирующими антигенами. Эти комплексы оседают вокруг кровеносных сосудов мелкого калибра, повреждают их эндотелий, вызывая местные тромбозы. При избытке антигена могут образовываться растворимые комплексы, обусловливающие токсическое поражение сосудистой стенки. Этот вид реакции наблюдается при введении сывороточных аллергенов или лекарственных аллергенов (например, сывороточная болезнь, феномен Артюса).

159

4.ГЗТ характеризуется развитием клеточного воспалительного инфильтрата через 10-12 ч после введения аллергена. Этот вид развития при инфекционных заболеваниях, воздействии растительных, промышленных и лекарственных аллергенов. Пример, туберкулиновая аллергия, контактный дерматит. При ГЗТ главную роль играют сенсибилизированные Т-лимфоциты, которые получают информацию об аллергене от макрофагов. Сенсибилизированные Т-лимфоциты вовлекают в очаг аллергической реакции новое количество Т-лимфоцитов, выделяют вещества, притягивающие макрофаги, осуществляют распознавание специфических детерминант аллергена, конъюгированного с собственными белками организма, выполняют функцию киллеров по отношению к клеткам-мишеням. Антитела в развитии аллергии замедленного типа существенной роли не играют. Она формируется в основном лимфоцитами, но благодаря лимфокинам в реакцию включаются и другие клеточные элементы – макрофаги, моноциты, эозинофилы и т.д.

Предложенная классификация также условна, так как все типы тканевых повреждений могут возникать одновременно или следовать друг за другом.

А.Д. Адо (цит. по: Патологическая физиология, 1994) предлагает выделять истинные и ложные аллергические реакции. К ложным автор относит те реакции, которые по внешним признакам напоминают аллергический шок, феномен Артюса, однако по механизмам не связаны с реакцией антиген – антитело. К истинным аллергическим реакциям отнесены реакции, в основе которых лежит специфическая иммунная реакция между аллергеном и антителами (химерические реакции) или сенсибилизированными лимфоцитами (китергические реакции). Нет четкой зависимости между видом аллергии и характером аллергической реакции.

Аллергия сформировалась как одна из форм защиты организма против определенных видов антигенов, отличающихся особенностью вызывать реакции клеточного типа и продукцией особого вида антител. Отличительной особенностью аллергических реакций является высокая скорость развития.

Развитие аллергического заболевания во многом определяется особенностями реактивности организма. Аллергическая реактивность в значительной мере обусловлена наследственными

160