Генитальная герпетическая инфекция у женщин — выбор адекватного лечения

Л.А. Марченко, И. П. Лушкова

На протяжении всего XX столетия интерес к проблеме генитального герпеса не ослабевал, но только

в60-70-е годы появились достаточно чёткие представления об эпидемиологии, механизмах распространения и патофизиологии герпеса. Кульминацией этих исследований в 80-е годы стали создание и внедрение в практику британской фирмой «Wellcome Foundation LTD» первого противовирусного препарата ацикловира, революционное значение которого для теории и практики противовирусной терапии было оценено в 1986 г. Нобелевской премией по медицине [19, 21, 35, 33].

Разнообразие клинического течения генитальной герпетической инфекции, варьирующего от бессимптомного инфицирования до частых тяжёлых обострений заболевания, позволяет предположить, что тяжесть и полиморфизм инфекции обусловлены множеством факторов, среди которых большая

роль отводится линии вирусов с повышенной вирулентностью (ВПГ1 и ВПГ2), индивидуальным особенностям иммунных параметров пациента и прежде всего состоянию его Т-клеточного звена.

Несмотря на то что генетические последовательности ВПГ2 на 98% соответствуют геному ВПГ1, между этими фенотипами вируса существуют различия в тропности по отношению к различным тканям полового тракта, обусловленные неоднозначной способностью вируса связываться с гепаран-

сульфатными рецепторами. Для ВПГ1 характерна наиболее прочная связь с глиальными клетками, в то время как для ВПГ2 - с клетками цервикального канала [24].

Экспериментальные работы показали, что при заражении животных в эквивалентных титрах

вирусом герпеса первого и второго типов число латентных ВПГ2 геномов в люмбосакральных ганглиях было больше и, соответственно, рецидивы ВПГ2 инфекции возникали чаще и протекали тяжелее, чем при заражении ВПГ1 [25, 27].

Представленные выше данные подтверждаются клиническими наблюдениями, указывающими на возникновение рецидивов заболевания только у 50% пациенток, инфицированных первым типом возбудителя, в то время как второй тип ВПГ является причиной рецидивов у 95% инфицированных [12]. В то же время в последние годы появились сведения о том, что тяжесть течения заболевания не зависит от типа выделяемого вируса [16]. В связи с вышепредставленным нами предпринята попытка изучить особенности клинического течения генитального герпеса (ГГ) с учётом выявляемого типа вируса у пациенток с частыми тяжёлыми рецидивами заболевания.

Как стало известно в последние годы, генетический контроль качества иммунного ответа осуществляется генами главного комплекса гистосовместимости (HLA). При этом речь идёт об ассоциированном с системой HLA контроле активности различных субстанций иммунокомпетентных клеток [6, 13, 18, 17]. Следует не забывать, что эта функция является «вторичной» и реализуется только

вслучае, если организм человека генетически способен отвечать на определённый инфекционный агент (в нашей работе речь идёт о различных типах вируса герпеса) [23].

Кнастоящему времени достаточно хорошо известно, что между отдельными HLA-специфичностями

и HLA-гаплотипами существуют положительные и отрицательные ассоциации с теми или иными показателями иммунного статуса, такими, как количество и функциональная активность CD4+, CD8+, ЕК-клеток, фагоцитирующей функции нейтрофилов и т.д.

Некоторые исследователи считают, что у пациентов, страдающих рецидивирующими герпесвирусными инфекциями, имеется специфический иммунодефицит, в основе которого лежит уникальная способность активных и реплицирующихся вирусов герпеса вырабатывать белки, блокирующие рецепторы класса I и II системы HLA [5, 8]. Как известно, для специфического распознавания вирусного антигена рецепторами Т- лимфоцитов требуется восприятие чужеродного антигена только в комплексе с молекулами HLA-системы на поверхности антигенпредставляющих клеток или клеток-мишеней. Выделение вирусом герпеса специфического «белка-ингибитора» системы HLA приводит к нарушению каскада передач сигналов пролиферации и дифференцировки в системе специфического иммунного ответа, что подтверждается работами Asimmons и соавт. [5], впервые высказавших гипотезу о том, что продукты генов HLA системы класса I оказывают существенное влияние на удаление инфекционного материала из ганглиев дорсальных корешков. Предполагается, что некоторые люди (и линии в семьях) предрасположены к формированию рецидивирующих герпесвирусных заболеваний в связи с генетически наследуемыми особенностями (аномалиями) эпитопов клеточных рецепторов HLA-системы [1, 2, 7, 8]. Практическое значение установления HLA-

антигенов — генетических маркёров предрасположенности к заболеваниям заключается в выделении групп повышенного риска к их возникновению, а также в выявлении полиморфизма заболеваний, ранее считавшихся гомогенными. Поискам генетических маркёров предрасположенности к генитальному герпесу и посвящена наша работа.

Давно известно, что вирус простого герпеса в отличие от других инфекционных агентов снижает не только качество жизни женщин, но и одномоментно серьёзно вмешивается в функционирование репродуктивной системы, вызывая стойкие вульвовагиниты, хронические вирусные эндометриты, является одним из пусковых агентов возникновения эндометриоза. Обладая деструктивным действием на ткани и органы плода, вирус герпеса приводит к привычному невынашиванию беременности [4]. Спонтанный выкидыш является наиболее частым осложнением беременности, встречаемость которого составляет 10-15%, но этиология значительной части выкидышей остаётся неясной. Частота привычного невынашивания беременности - трёх и более последовательных гестационных потерь в популяции достигает 5% [Сидельникова В.М., 2002; Coulam C.B., Chapman С, 1998]. Иммунные аспекты осложнений течения беременности ассоциируются с нарушением регуляторной роли иммунитета на разных этапах развития системы мать—плацента—плод [Сухих Г.Т., Ванько Л.В., 2003]. Среди предполагаемых иммунологических механизмов, участвующих в патогенезе прерывания беременности, выделяют аллоиммунные и аутоиммунные [9]. Установлен негативный вклад определённых антигенов, носителями которых являются как мужчины, так и женщины в супружеских парах с привычным невынашиванием беременности в ранних сроках. К ним относятся среди антигенов HLA I класса — В35, II класса — аллель 0501 по локусу DQA1 [9]. Особо следует обратить внимание на то, что у пациенток с ГГ при привычном невынашивании беременности в 47,2% случаев выявляются хронические тромбофилитические состояния, в 51,5% — антифосфолипидные антитела и в 46,8% — гиперандрогения надпочечникового генеза; это может быть дополнительными причинами, приводящими к привычным потерям плода [3]. По данным Baker, частота невынашивания при ГГ составляет 54% в ранние сроки беременности и 25% в более поздние сроки [16]. В то время как частое развитие хронического ДВС и АФС-синдромов можно объяснить персистенцией вируса герпеса, высокую частоту встречаемости надпочечниковой гиперандрогении у больных с ГГ объяснить было крайне трудно [3].

Хорошо известно, что надпочечниковая гиперандрогения, обусловленная дефицитом 21гидроксилазы, чётко ассоциирована с носительством определённых HLA-антигенов. Согласно проведённым нами исследованиям, больные с тяжёлыми формами генитального герпеса в высоком проценте случаев (R 2,02—3,78) являлись носителями HLA B16, HLA B35, HLA 41, HLA Cw4. При этом наиболее часто (у каждой третьей больной) выявляли антигены HLA B35 и Cw4. Дефицит 21гидроксилазы подтверждался проведением пробы с синактеном (D=1,08±0,11) у 62,1% носительниц антигена HLA35. В связи с вышепредставленным выявленная нами высокая частота встречаемости ассоциативных связей между HLA-антигенами (В35) у больных с ВПГ-инфекцией, объясняет значимость не только эмбриотоксического действия вируса, но и гиперандрогении в генезе развития привычного невынашивания беременности у этого контингента больных, так как они в большей степени предрасположены к заражению вирусом.

Лечение рецидивирующего ГГ представляет значительные методические и практические трудности, так как в 75% случаев эпизоды первичной герпетической инфекции остаются незамеченными, в связи с чем адекватное своевременное лечение получают не более 5% пациенток [14-16].

Основными задачами противогерпетической терапии являются ослабление клинических проявлений инфекции, предупреждение рецидивов и передачи инфекции половому партнёру и новорождённому [16, 22, 36].

В настоящее время не вызывает сомнений, что патогенетически обоснованна терапия противовирусными химиопрепаратами - аналогами нуклеозидов, которые необратимо блокируют репродукцию ВПГ в поражённых клетках. Показаны высочайшая избирательность противогерпетического действия, отсутствие цитотоксических, тератогенных и мутагенных свойств и высокая клиническая эффективность препаратов этой группы при герпетических инфекциях.

Успех лечения, как известно, зависит от правильного выбора противовирусного препарата, его дозы и длительности терапии, использования комбинации препаратов.

До 1996 г. опыт отечественных дерматологов и гинекологов при лечении ВПГ в основном базировался на применении ацикловира. После появления на российском рынке препарата валтрекс он привлёк к себе внимание в связи с наличием ряда фармакологических и терапевтических преимуществ по сравнению с ацикловиром. Валтрекс (валацикловир) является L-валиловым эфиром ацикловира [35,

33, 20, 29, 34, 31]. В организме человека препарат быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валил, что повышает его биодоступность в 4-5 раз, достигая 54%. Низкое связывание с белками плазмы крови (не более 15%) обеспечивает пролонгированное действие валацикловира, что позволяет сократить кратность его приёма до двух раз в сутки. Наряду с этим валтрекс, как и любой другой синтетический ациклический нуклеозид, обладает специфичностью ингибитора репликации герпесвирусов и высокой активностью в отношении ВПГ как 1-го, так и 2-го типа [11, 10, 28, 35].

Стратегия лечения больных с рецидивирующим герпесом определяется рядом факторов: частотой рецидивов, тяжестью клинических симптомов (на основании субъективной оценки больного), состоянием иммунной системы, психосоциальными последствиями инфекции, наличием риска передачи инфекции половому партнёру или новорождённому, а также учётом экономических аспектов терапии.

Современные подходы к этиотропной терапии поражений кожи и слизистых, обусловленных ВПГ, довольно разнообразны. Вместе с тем, согласно европейскому руководству по лечению ГГ, различаясь рекомендуемыми дозировками и длительностью курса лечения, все они схожи в общей регламентации: назначение ациклических синтетических нуклеозидов должно либо быть эпизодическим, с целью купировать рецидив заболевания, либо носить пролонгированный характер, что позволяет добиться отсутствия обострений инфекции на время приёма препарата [30].

Лечение рецидивирующего ГГ до сих пор представляет значительные методические и практические трудности. В настоящее время только 27% пациентов с диагнозом ГГ получают противовирусную терапию, из них 1/3 - местное лечение. Если учесть, что 60% пациентов имеют атипичную форму инфекции, наиболее затруднительную для диагностики, то в целом около 95% пациентов с клиническими проявлениями ГГ вообще не получают лечения [15, 14].

Основываясь на многолетнем опыте, мы считаем, что оптимальной патогенетической терапией тяжёлых форм ГГ у женщин вне беременности является управляемая блокада репродукции вируса путём монотерапии аналогами нуклеозидов в превентивном режиме.

С 1-го месяца лечения аналогами нуклеозидов в превентивном режиме, согласно проведенным нами исследованиям, число рецидивов заболевания снизилось на 89,4%. Трехмесячный курс монотерапии валтрексом по 500 мг/сут способствовал удлинению межрецидивного периода в 5,4 раза на протяжении 6 мес наблюдения.

По данным R. Patel, на фоне превентивной терапии валтрексом в дозе 500 мг/сут в течение года частота рецидивов ГГ снизилась в среднем на 85% по сравнению с плацебо, при этом у больных с тяжёлой формой инфекции - на 87%, а у больных с лёгкой формой - на 82% [29, 34]. М. Reitano и соавт. при таком же режиме приёма валтрекса отметили снижение частоты рецидивов ГГ на 71% по сравнению с плацебо, при этом стойкая ремиссия на фоне терапии наблюдалась у 40% пациентов [32]. Супрессивная терапия при ГГ обеспечивает психологическое преимущество перед лечением отдельных эпизодов заболевания [26]. В результате улучшения качества жизни больные преодолевают последствия хронической герпетической инфекции и в конце концов начинают принимать участие в своём лечении.

Эпизодическая терапия подразумевает пероральный приём препаратов в момент обострения инфекции. Такой метод терапии показан больным с редкими, клинически не выраженными обострениями и при наличии чётко определяемого продромального синдрома, во время которого следует начинать приём препаратов. Применение во время рецидива ГГ ацикловира в дозе 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней или валтрекса в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней [36] значительно уменьшает болевые ощущения и дискомфорт в зоне поражения, сокращает время заживления герпетических высыпаний на 1-2 дня и значительно укорачивает период вирусовыделения.

Показано, что до 70% случаев передачи генитального ВПГ происходит при бессимптомном течении герпеса. При выращивании вируса из образцов слизи, ежедневно собираемых с генитальных и ректальных участков больных, инфицированных ВПГ2, обнаружено бессимптомное (продромальное) выделение вируса в среднем в 2% случаев от общего числа дней. Половина приступов бессимптомного выделения вируса возникла в течение 7 дней до вспышки болезни и 7 дней после неё, т.е. в период, который многие супружеские пары считают безопасным для сексуальных отношений.

Можно предположить, что уменьшение уровня выделения вируса позволит понизить степень риска передачи ВПГ половым путём у дискордантных пар.

Corey показал, что ежедневное назначение валацикловира снижает риск передачи ВПГ2 половому партнёру из дискордантной пары (в паре, где один партнёр ВПГ2-позитивен, а другой ВПГ2-негативен). Результаты получены на основе хорошо организованного плацебо-контролируемого мультицентрового исследования, проведённого в 2001—2002 гг. с участием ГУ НЦАГиП РАМН России, в которое вошли

1484 ВПГ2-чувствительных субъекта: 743 из них получали валацикловир, 741 составил группу плацебо. В группе плацебо 77,3% больных доложили о возникновении рецидивов за период исследования, а в группе валацикловира эта величина составила только 38,8% (р<0,001). Приём валацикловира приводил к достоверному удлинению времени до первого рецидива. Среднее число рецидивов в месяц составило 0,40 в группе плацебо и 0,11 на фоне приёма валацикловира (р<0,001). Вирусовыделение отмечалось в течение 3,3% дней у больных, принимавших валацикловир, по сравнению с 11,4% дней у больных из группы плацебо. Для предупреждения заражения ВПГ2 пары в обеих группах (валацикловир и контроль) использовали безопасный секс с презервативом. Частота использования презервативов была одинакова в обеих группах. Через 8 мес. наблюдения частота заражения ВПГ2 здоровых партнёров из дискордантных пар в группе больных, получавших валацикловир, по сравнению с плацебо была меньше на 48%, а частота клинической манифестации ВПГ2 у исходно инфицированных партнёров - меньше на

75%.

У ВПГ2-позитивных партнёров валацикловир значимо снизил частоту детекции ДНК ВПГ с помощью ПЦР в вагинальном секрете (2,9% дней против 10,8% дней в плацебо-группе). Эти результаты имели громадное клиническое значение и способствовали тому, что CDC (Center for Disease Control, США) определил новое показание для назначения валацикловира — профилактика передачи ВПГинфекций.

Таким образом женщинам, страдающим ГГ, помимо комплексного лабораторного обследования необходимо проведение типоспецифического анализа герпесвирусной ДНК (ВПГ1 и ВПГ2) в половом тракте методом ПЦР, также этим больным рекомендуется проведение HLA-фенотипирования для выявления носительства определённых антигенов HLA класса I. AГ HLA В16, HLA В35, HLA B41, HLA Cw4 являются маркёрами тяжёлого течения ГГ.

Обнаружение у больных ГГ АГ HLA B35 требует проведения синактеновой пробы. Выявление дефицита 21-гидроксилазы свидетельствует о стёртой форме надпочечниковой гиперандрогении и определяет необходимость, помимо противогерпетического лечения, назначение дексаметазона по 1/4 таблетки 2 раза в сутки, что является реальной профилактикой привычного невынашивания беременности у этого контингента больных.

Для быстрого восстановления качества жизни больных с тяжёлым ГГ необходимо назначение аналога нуклеозидов валтрекса в превентивном режиме по 500 мг один раз в сутки в течение 3 мес.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Голубев Д.Б. Герпетический иммунодефицит как условие генерализованного патологического процесса //

Вопр. вирусологии. - 1990. - № 6. — С. 524—526.

2.Исаков В.А., Аспель Ю.В. Иммунопатогенез и лечение генитального герпеса и хламидиоза: Руководство для врачей. — М. — Н. Новгород, 1999.

3.Марченко Л.А. Генитальная герпетическая инфекция у женщин (клиника, диагностика, лечение): Автореф. дисс. д-ра мед. наук. - М., 1997.

4.Международные рекомендации по лечению заболеваний, передаваемых половым путём // Клиническая фармакология и терапия. - 1999. - № 2. - С. 27—28.

5.Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. — Н. Новгород - М., 1997.

6.Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Генетика иммунного ответа//Int. J. Immunorehabilitation.-1998. № 10 С.30-37.

7.Хахалин Л.Н. Вирус простого герпеса у человека // Consilium medicum. - 1999. — №1(5). -с. 18.

8.Хахалин Л.Н. Патогенетическое обоснование и принципы профилактики и лечения герпесвирусных инфекций. - В сб.: Герпес - неизвестная эпидемия. - Смоленск, 1997.

9.Шахгюлян Я.Л. Совместимость по системе HLA при привычном невынашивании беременности, диагностика и терапия: Автореф. дисс. канд. мед. наук. — М., 2006.

10.Beauchamp L.M., Krenitsky T.A. Acyclovir prodrug: the road to valacyclovir // Drugs Future.-1996. - Vol. 22. - P.355-360

11.Beauchamp L.M., Orr G.F., De Miranda T. Amino acid ester prodrug of acyclovir // Antiviral Chem. Chemother.

-1992. - Vol. 3. - P. 157-164.

12.Benedetti J., Corey L., Ashley R. Recurrence rates in genital herpes after symptomatic first-episode infection //Ann. Intern. Med. - 1998. - Vol. 121. - P. 847-854.

13.Bodmer W.F. Models and mechanisms for HLA and disease association//J. Exp. Med.-1980.-Vol. 152.-P.353-357

14.Corey L. Recommendations from the IHMF Management Strategies Workshop. - 1997.

15.Corey L. The current trend in genital herpes. Progress in prevention // Sex Transm. Dis.-1996.-Vol. 21. - P.38-44.