6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Эффекты_трансплантации_мононуклеарных_клеток_пуповинной_крови_человека

41

Рисунок 8. Этапы развития тау-патологии при болезни Альцгеймера. Блок-схемы демонстрируют ключевые взаимодействия разных отделов мозга. Последовательность вовлечения структур мозга в патологический процесс отмечена цветовой шкалой от черного до светло-красного. (А) Области мозга, вовлеченные в стадии развития таупатологии от a до c (Б-Г) Схемы иллюстрируют медиальную височную область и сопровождаются цветовой кодировкой, показывающей этапы развития тау-патологии от 1a до VI. Данные позволяют предположить антероградное распространение тау-патологии в нейрональных цепях [Braak et al., 2011].

Амилоидные бляшки в неокортексе возникают после появления гиперфосфорилированного тау-белка в стволе мозга (рис. 9). Первые случаи наличия амилоидных бляшек авторы выявили в возрастной группе от 31 до 40 лет

(4% n=100). Все положительные случаи имели тау-патологию на стадии 1а или 1b [Braak et al., 2011].

t.me/medicina_free

42

Рисунок 9. Динамика развития тау- и амилоидной патологии. Исследованы постмортум мозги 2332 людей в возрасте от 1 до 100 лет, отобранных рандомно.

Тяжесть тау-патологии - по Брааку. Тяжесть амилоидной патологии классифицирована по Талю [Braak et al., 2011; Thal et al., 2000].

Существует большой интерес к механизмам, посредством которых патологические формы Аβ и тау начинают поражать те или иные области мозга, и

на то, как они распространяются. Было показано, что аномально свернутые Аβ и

тау индуцируют конформационные изменения в структурно нормальных пептидах,

как это происходит при прионных заболеваниях. Они могут передаваться транссинаптически от одного нейрона к другому. Место первоначального патологического события может определить, какие корковые сети будут затронуты, и объяснить фенотипическое разнообразие БА [Jucker et al., 2013].

1.2.3.3 Нарушение энергетического гомеостаза

Другое нарушение, возникающее при болезни Альцгеймера - нарушение инсулиновой сигнализации в мозге. Подгруппы пациентов с продвинутой стадией болезни Альцгеймера имеют высокий уровень инсулина натощак и низкий уровень

t.me/medicina_free

43

утилизации глюкозы (периферическое сопротивление) [Craft et al., 1998].

Нарушение толерантности к глюкозе и 2 тип сахарного диабета считаются факторами риска деменции [Messier et al., 2005]. Резистентность к инсулиновой сигнализации оказывает на нейроны энергодефицитное влияние, делает их уязвимыми для окислительных или других метаболических нагрузок и снижает синаптическую пластичность [Cook et al., 2003].

1.2.3.4 Нейровоспаление при болезни Альцгеймера

Нейровоспалительный компонент при БА известен более десяти лет; однако важность вклада воспаления в патогенез БА была оценена только недавно.

Генетические и биоинформатические данные, полученные от людей с БА, и данные доклинических исследований подтверждают, что воспаление участвует в патогенезе БА и усугубляет ее.

Согласно гипотезе амилоидного каскада, активация иммунной системы,

опосредованная в основном глиальными клетками, такими как микроглия и астроциты, следует за отложением Aβ. В настоящее время многочисленные данные указывают на то, что иммунные процессы вовлечены в патогенез уже на ранних стадиях БА. У пациентов с легкими когнитивными нарушениями повышен уровень провоспалительного цитокина TNF-альфа в спинномозговой жидкости. При прогрессировании состояния до болезни Альцгеймера у этих пациентов увеличивается и уровень TNF-альфа в спинномозговой жидкости [Tarkowski et al., 2003]. Другое исследование показало, что системный иммунный вызов вирусной имитацией полирибоинозиновой-полирибоцитидиловой кислотой «спорадически» приводил к развитию БА-подобной нейропатологии, включающей амилоидные бляшки, агрегацию тау-белка, активацию микроглии и реактивный глиоз у мышей дикого типа, что позволяет предположить, что иммунные события могут предшествовать патологии, подобной БА, и достаточны для ее возникновения

[Krstic et al., 2012].

t.me/medicina_free

44

Нейровоспалительные реакции могут быть вызваны как внутренними факторами ЦНС, так и системными влияниями. Системное воспаление может быть результатом хронических заболеваний, таких как псориаз, который, как недавно было показано, связан с повышенным риском развития деменции (включая деменцию, связанную с БА) [Gisondi et al., 2014], или связанный с ожирением диабет 2 типа, при котором были описаны воспаление в ЦНС и активация микроглии [Thaler et al., 2012]. Внутренние нейровоспалительные состояния ЦНС

(например, черепно-мозговая травма [Mayeux et al., 1993] и дегенерация голубого пятна [Heneka et al., 2006]) также способствуют развитию патологии БА.

Классические нейровоспалительные заболевания (такие как рассеянный склероз или энцефалиты) раньше отличали от нейродегенеративных заболеваний

(таких как БА или болезнь Паркинсона (БП)) по типу воспаления. Например,

тканевая инвазия Т- и B-лимфоцитами является отличительной особенностью рассеянного склероза и энцефалитов, но не характерна для БА или БП.

Воспалительная реакция, наблюдаемая при БА, в первую очередь (но, возможно,

не полностью) вызвана резидентными иммунными клетками ЦНС, а именно микроглией, периваскулярными миелоидными клетками и астроцитами, и в целом отражает реакцию тканей на патологические события, возникающие при болезни

[Heppner et al., 2015].

Таким образом, активация иммунной системы при БА может действовать, по крайней мере, в качестве водителя ритма, поддерживая и ускоряя течение болезни.

Хотя в настоящее время обычно не считается, что это триггер заболевания, нельзя исключать, что иммунные действия, по крайней мере частично, могут также иметь ключевую роль в инициировании болезненного процесса [Heppner et al., 2015].

Предполагается, что иммунные реакции могут вызывать патологию БА независимо от отложения Aβ и поддерживают повышенные уровни Aβ, тем самым обостряя патологию и формируя порочный патофизиологический цикл [Heppner et al., 2015].

t.me/medicina_free

45

Микроглиальная дисфункция

Микроглия происходит из эритромиелоидных предшественников желточного мешка, которые заселяют мозг на ранних этапах эмбрионального развития и после закрытия гематоэнцефалического барьера поддерживают свою популяцию путем пролиферации. Как и большинство тканевых макрофагов,

микроглия исследует мозг на предмет патогенов и поддерживает гомеостаз и пластичность ЦНС. Микроглия принимает непосредственное участие в нейровоспалении при БА. Эти клетки способны воспринимать так называемые сигналы опасности, такие как белковые агрегаты при БА, и реагировать на изменения в состоянии нейронов. В ответ на эти сигналы микроглия переходит в активированное состояние, характеризующееся морфологическими и функциональными атрибутами [Heppner et al., 2015].

Растворимые олигомеры Aβ и амилоидные фибриллы могут связываться с различными рецепторами, которые экспрессируются микроглией, включая CD14, CD36, CD47, интегрин α6β1, рецептор-скавенджер класса A, рецептор конечных продуктов гликозилирования (RAGE) и толл-подобные рецепторы (TLR).

Связывание Aβ, например, с CD36 или TLR4 приводит к продукции провоспалительных цитокинов и хемокинов in vitro [El Khoury et al., 2003]. In vivo,

такие маркеры воспаления, как интерлейкин-1 (IL-1), IL-6, IL-12, IL-23, фактор некроза опухоли (TNF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), обнаруживаются в животных моделях БА, в головном мозге и спинномозговой жидкости людей с БА. В исследованиях на моделях БА у трансгенных мышей высвобождение TNF микроглией в ответ на Aβ

запускалось взаимодействием CD40 с CD40L или вовлечением TLR [Heppner et al., 2015].

Помимо продукции медиаторов воспаления при связывании Aβ с

различными микроглиальными рецепторами, Aβ очищается микроглией in vitro

посредством рецептор-опосредованного фагоцитоза. Однако актуальность этих отчетов неясна, так как остается вопросом, фагоцитирует ли микроглия бета-

t.me/medicina_free

46

амилоидные фибриллы в патофизиологических условиях БА in vivo. Тем не менее,

микроглия обладает механизмом расщепления растворимых видов Aβ (и патогенно более значимых) посредством внеклеточных протеаз, таких как неприлизин и инсулин-деградирующий фермент (IDE) [Lee et al., 2010].

Примечательно, однако, что в настоящее время имеются убедительные доказательства прогрессирующего, зависимого от нагрузки бета-амилоидом,

нарушения функции микроглии, о чем свидетельствуют снижение фагоцитарной активности и снижение способности направлять отростки в сторону поражения ткани в мышиной модели БА [Krabbe et al., 2013]. Другие исследования показывают, что в микроглии трансгенных мышей с моделью БА наблюдается снижение уровней Aβ-связывающего рецептора-скавенджера и Aβ-

деградирующего фермента [Hickman et al., 2008]. Это нарушение функции микроглии является важным патогенетическим фактором развития спорадической формы БА [Mawuenyega et al., 2010].

Нарушение микроглии может поддерживаться воспалительными цитокинами, такими как TNF, IL-1, IL-12 и IL-23. Эта идея предполагает, что патология БА может быть ускорена за счет отрицательной обратной связи. В

конечном итоге длительное нарушение микроглии также будет сопровождаться потерей трофических функций и устранением защитных свойств, в частности снижается экспрессия нейротрофического фактора мозга BDNF [Heppner et al., 2015; Parkhurst et al., 2013]. Кроме того, предполагается, что олигомеры Aβ,

частично нарушающие функции нейронов через взаимодействие с мембранами,

аналогичным образом могут приводить к дисфункции и микроглии на ранних стадиях БА, поскольку эти гидрофобные амилоидные фрагменты могут связываться с любой клеточной мембраной [Verdier et al., 2004].

Редкие структурные варианты генов, кодирующих в миелоидных клетках рецепторы TREM2, CD33 и CR1 нарушают нормальное функционирование этих клеток и приводят к увеличению риска БА. Дисфункция микроглии, независимо от того, вызвана ли она генетическими изменениями или длительным воздействием богатой Aβ окружающей средой, в конечном итоге, если ее не прервать, приводит

t.me/medicina_free

47

к состоянию этих клеток, которое было названо «дистрофическим». В этом состоянии микроглия лишена своих полезных функций и приобретает пагубный,

стареющий фенотип [Miller et al., 2007].

Астроцитарная дисфункция

Астроциты - это резидентные клетки ЦНС нейроэктодермального происхождения, которые могут реагировать на патологические стимулы реактивным глиозом. Астроциты, так же, как и миелоидные клетки, окружают амилоидные бляшки. Исследования на мышах с повышенной экспрессией амилоида показали, что активация астроцитов происходит на ранней стадии патологии. Реактивные астроциты обычно повышают экспрессию глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), но не образуют «глиальных рубцов» в

головном мозге людей с БА, как это происходит при таких заболеваниях ЦНС, как рассеянный склероз или инсульт. В моделях БА у трансгенных мышей астроциты претерпевают атрофию, которая предшествует астроглиозу, ассоциированному с амилоидными бляшками. Это в конечном итоге приводит к недостаточности глутаматергической передачи, что, вероятно, способствует когнитивным нарушениям. Напротив, астроциты, окружающие бляшки, демонстрируют гипертрофию [Heppner et al., 2015]. Несколько исследований показали, что реактивные астроциты, расположенные рядом с бляшками, поглощают и разрушают Aβ [Nagele et al., 2003; Wyss-Coray et al., 2003]. Кроме того, сообщается,

что активация астроцитов с последующим высвобождением аполипопротеина E (APOE) имеет решающее значение для способности микроглии удалять фибриллярный Aβ в животной модели БА [Terwel et al., 2011]. Более того,

астроциты, как и микроглия, при воздействии Aβ, увеличивают экспрессию ферментов, разлагающих Aβ в экспериментах ex vivo [Saido et al., 2012]. Однако атрофия астроцитов (как показано в модели БА на мышах) также может приводить к снижению протеолитического клиренса Aβ. В целом, патогенез БА влечет за собой изменение функции астроцитов [Heppner et al., 2015].

t.me/medicina_free

48

1.3Существующие стратегии лечения болезни Альцгеймера

Внастоящее время нет методов терапевтического воздействия, способных предотвратить развитие или изменить течение болезни Альцгеймера.

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, галантамин и ривастигмин)

являются основой симптоматического лечения, увеличивая доступность ацетилхолина путем ингибирования его распада, что усиливает передачу в холинергических синапсах [Birks, 2006]. Это препарат применяется для коррекции клинических симптомов у пациентов с болезнью Альцгеймера от легкой до умеренной степени [Rodda et al., 2009].

Мемантин применяется для симптоматического лечения при умеренной и тяжелой степени БА. Мемантин, антагонист рецептора N-метил-D-аспартата с низким сродством, направлен на снижение возбуждающей нейротоксичности L-

глутамата. Показано, что мемантин оказывает небольшое, но клинически значимое влияние на когнитивные функции и общее состояние пациентов с БА от умеренной до тяжелой степени. Имеются некоторые свидетельства того, что мемантин снижает вероятность развития ажитации у пациентов [McShane et al., 2006].

Типичные для болезни Альцгеймера сопутствующие психические расстройства трудно поддаются лечению. Депрессия и тревога часто наблюдаются при БА и оказывают существенное влияние на качество жизни пациентов, а также увеличивают бремя ухода за ними. Существуют доказательства того, что психологические методы воздействия (психотерапия, когнитивная терапия,

ароматерапия, массаж, терапия музыкой, терапия с использованием животных,

физические упражнения и др.) помогают уменьшить депрессию и, в меньшей степени, тревожность у пациентов с деменцией [Na et al., 2019; Orgeta et al., 2015].

Эти данные выгодно отличаются от результатов мета-анализа, обнаруживающих минимальные или нулевые преимущества фармакологических воздействий при лечении депрессии, связанной с деменцией [Bains et al., 2002].

t.me/medicina_free

49

1.4Проблемы разработки новых терапевтических подходов к лечению БА

Вразвитии нейродегенеративных заболеваний задействованы самые различные механизмы и сигнальные каскады: накопление нейротоксических веществ, воспаление, нарушение липидного обмена, окислительный стресс,

аутофагия, деградация белков и дисфункция митохондрий. При этом остается неясным, являются ли они причиной заболевания или следствием первичных и/или вторичных нарушений. Методы лечения, направленные на коррекцию некоторых из этих отдельных механизмов, не были клинически успешными [Lu et al., 2013].

К моменту постановки диагноза накопление молекулярных и клеточных нарушений в мозге, как правило, уже приводит к глубоким патофизиологическим изменениям. Эти изменения могут не зависеть от постоянного присутствия патологических факторов, вызвавших развитие различных компонентов клинического синдрома [Lu et al., 2013]. Данные III фазы клинических исследований показывают, что терапевтические подходы, направленные на модуляцию амилоидного каскада, неэффективны в отношении пациентов с клиническими проявлениями болезни Альцгеймера [Gilman et al., 2005; Mullard, 2012].

Lewis and Sweet предложили следующую стратегию терапевтических воздействий в отношении больных шизофренией: нацеливание на патогенез может быть надлежащим подходом для профилактического лечения, но уже при существующем заболевании лучшим подходом будет нацеливание на патофизиологию [Lewis et al., 2009]. Lu, B. с соавторами рекомендуют применять данную стратегию и в случае нейродегенеративных заболеваний [Lu et al., 2013].

Потеря синапсов (которая является обратимой) и потеря нейронов (которая является необратимой), являются патофизиологическими последствиями различных форм повреждения, вызванных накоплением токсинов.

Функциональный дефицит, например, с точки зрения когнитивной функции,

является клиническим проявлением результирующих изменений в синаптических связях и нейронных сетях. Терапия, направленная на снижение токсичных

t.me/medicina_free

50

белковых агрегатов (первичное событие), скорее всего, окажет влияние на заболевание, если начнется на ранней стадии прогрессирования заболевания.

Стратегии, нацеленные на патофизиологические события, такие как потеря синапсов и/или потеря нейронов, с большей вероятностью изменят прогрессирование заболевания даже на более поздних стадиях. Лечение,

направленное на клинические синдромы (например, усилители нейротрансмиттеров), скорее всего, даст только симптоматические преимущества

[Lu et al., 2013].

1.5 Терапия, направленная на восстановление синапсов

Уже на ранних стадиях болезни Альцгеймера (до начала массивной гибели нейронов) происходит дисфункция центральных синапсов. Электронно-

микроскопический анализ мозговой ткани пациентов с БА в течение 2–4 лет после клинического начала показал прогрессирующую потерю синапсов в гиппокампе,

лобной и нижней теменной коре и энторинальной коре [Scheff et al., 2007; Scheff et al., 2006]. Сообщалось о прогрессирующей потере синапсов в CA1 зоне гиппокампа с 18% у субъектов с легкими когнитивными нарушениями (MCI) до 55% у

пациентов с легкой степенью БА [Scheff et al., 2007].

В мышиных моделях болезни Альцгеймера было показано нарушение долговременной потенциации в гиппокампе, которое коррелировало с нарушениями гиппокамп-зависимой памяти [Chapman et al., 1999; Marchetti et al., 2011]. Нанесение синтетически приготовленных олигомеров Aβ на срезы гиппокампа также вызывает дефицит LTP [Shankar et al., 2008] и потерю дендритных шипиков [Shankar et al., 2007].

Синаптическая патология хорошо коррелируют с тяжестью когнитивных нарушений. Считается, что нарушение высших мозговых функций является результатом не только непосредственного поражения того или иного отдела мозга,

но и разрыва кортико-кортикальных синаптических связей, приводящего к разобщению различных отделов мозга [Lu et al., 2013].

t.me/medicina_free