6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Эффекты_трансплантации_мононуклеарных_клеток_пуповинной_крови_человека

91

Обе генно-клеточные конструкции мало влияли на астроглиоз в головном мозге APP/PS1 мышей и в равной степени ингибировали активацию микроглии. В

частности, генно-клеточная терапия приводила к уменьшению экспрессии Iba1 в

коре головного мозга APP/PS1 мышей. Генно-клеточная конструкция,

экспрессирующая GDNF, приводила дополнительно к уменьшению количества

Iba1-позитивных клеток в зубчатой извилине.

У 8-месячных APP/PS1 мышей в CA1 зоне гиппокампа, несмотря на массивное накопление бета-амилоида, кратковременная синаптическая пластичность и индуцированная тета-всплесками долговременная потенциация не отличались от мышей дикого типа. Однако у данных мышей имеются нарушения,

не связанные с электрофизиологическими свойствами синапсов, которые могут влиять на процессы консолидации памяти. Например, снижение фактора элонгации транскрипции 2, принимающего участие в синтезе белков [Garcia-Esparcia et al., 2017], чрезмерная активация микроглии, ведущая к избыточному фагоцитированию синапсов [Hong et al., 2016]. Помимо этого, на процессы консолидации памяти оказывают корригирующее влияние холинергические и норадренергические проекции, которые тоже претерпевают изменения при болезни Альцгемера и в мышиных моделях БА [Atucha et al., 2017; Braak et al., 2011; Mufson et al., 2008].

Трансплантация генно-клеточных конструкций не приводила к значимым изменениям электрофизиологических параметров синаптической пластичности в

CA1 зоне гиппокампа APP/PS1 мышей.

Таким образом, генно-клеточная конструкция МКПК-Ad5-GDNF не влияла на кратковременную и долговременную синаптическую пластичность в CA1 зоне гиппокампа APP/PS1 мышей, однако приводила к структурным изменениям в синапсах, выражаемым увеличением экспрессии синаптических белков. На экспрессию синаптических белков генно-клеточная конструкция может оказывать влияние через сверхэкспрессию глиального нейротрофического фактора [Ledda et al., 2007] и снижение активации микроглии [Hong et al., 2016].

t.me/medicina_free

92

ВЫВОДЫ

1.Трансплантация генно-клеточной конструкции МКПК-Ad5-GDNF не влияла на кратковременную синаптическую пластичность в CA1 зоне гиппокампа

APP/PS1 мышей.

2.Трансплантация генно-клеточной конструкции МКПК-Ad5-GDNF не влияла на вызванную NMDA-зависимую долговременную потенциацию в CA1 зоне гиппокампа APP/PS1 мышей.

3.Конструкция МКПК-Ad5-GDNF приводила к увеличению экспрессии синаптофизина и PSD-95 в гиппокампе APP/PS1 мышей.

4.Конструкция МКПК-Ad5-GDNF снижала активацию микроглии в коре головного мозга и зубчатой извилине гиппокампа APP/PS1 мышей.

5.Конструкция МКПК-Ad5-GDNF не влияла на микроглиоз в аммониевом роге.

6.Конструкция МКПК-Ad5-GDNF не влияла на астроглиоз.

РЕКОМЕНДАЦИИ

Полученные научные данные имеют важное значение для нейрофизиологии и фундаментальной медицины, расширяют современные представления о функционировании нервной системы в норме и патологии, а также создают предпосылки для разработки новых подходов к лечению болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний.

t.me/medicina_free

93

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Исламов, P. P. Боковой амиотрофический склероз: стратегия генно-клеточной терапии [Текст] / P. P. Исламов, А. А. Ризванов, А. П. Киясов // Неврологический вестник. – 2008. – V.40, № 4. – P. 91-101.

2.Каминский, Ю. Г. Популярно и не очень о болезни Альцгеймера [Текст] / Ю. Г. Каминский, Е. А. Косенко // М.: Книжный дом «ЛИБКОМ». – 2009. – 136 с.

3.Кудряшова, Н. В. Мононуклеарные клетки пуповинной крови человека, трансфицированные двухкассетными плазмидами (vegf + нейротрофический фактор) для терапии бокового амиотрофического склероза [Текст] / Н. В. Кудряшова, Д. С. Гусева, И. И. Салафутдинов и др. // Гены & Клетки. – 2012. –

V. 7, № 3. – P. 92-97.

4.Левин, О. С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике [Текст]

/ О. С. Левин // М.: МЕДпресс-информ. – 2012. – 256 с.

5.Мухамедьяров, М. А. Влияние бета-амилоидного пептида на функции возбудимых тканей: физиологические и патологические аспекты [Текст] / М. А. Мухамедьяров, А. Л. Зефиров // Успехи физиологических наук. – 2013. – V. 44,

№ 1. – P. 55-71.

6.Петухова, Е. О. Трансплантация мононуклеарных клеток пуповинной крови человека улучшает пространственную память у APP/PS1 трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера [Текст] / Е. О. Петухова, Я. О. Мухамедшина, А. А. Ризванов и др. // Гены и клетки. – 2014. – V. 9, № 3. – P. 40-45.

7.Петухова Е.О. Стимуляция нейрогенеза в гиппокампе при болезни Альцгеймера [Текст] / Е. О. Петухова, Я. О. Мухамедшина, О. Ю. Васильева и др. // Гены и клетки. – 2015. – V. 10, № 4. – P. 54-59.

8.Российское общество психиатров. Диагностика и лечение болезни Альцгеймера. Клинические рекомендации [Текст: электронный] / Коллектив авторов // Федеральная электронная медицинская библиотека Министерства здравоохранения Российской Федерации: [сайт]. – 2014. – URL: http://www.femb.ru/?10241089 (дата обращения: 14.05.2021).

t.me/medicina_free

94

9.Филдс, Б. Вирусология: в 3-х т. Т. 3. [Текст] / Б. Филдс, Д. Найп // М.: Мир. –

1989. – P.452 с.

10.Abcam: the official web site. – Cambridge. – URL: https://www.abcam.com/ps/pdf/protocols/wb-beginner.pdf (date of access: 04.06.2015). – Text: electronic.

11.Airavaara, M. Identification of novel GDNF isoforms and cis-antisense GDNFOS gene and their regulation in human middle temporal gyrus of Alzheimer disease [Text] / M. Airavaara, O. Pletnikova, M. E. Doyle, et al. // J Biol Chem. – 2011. – V. 286, №

52. – P. 45093-45102.

12.Akiyama, H. Inflammation and Alzheimer's disease [Text] / H. Akiyama, S. Barger, S. Barnum, et al. // Neurobiol Aging. – 2000. – V. 21, № 3. – P. 383-421.

13.Akiyama, H. Pin1 promotes production of Alzheimer's amyloid beta from betacleaved amyloid precursor protein [Text] / H. Akiyama, R. W. Shin, C. Uchida, et al. // Biochem Biophys Res Commun. – 2005. – V. 336, № 2. – P. 521-529.

14.Alzheimer, A. An English translation of Alzheimer's 1907 paper, "Uber eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde" [Text] / A. Alzheimer, R. A. Stelzmann, H. N. Schnitzlein, et al. // Clin Anat. – 1995. – V. 8, № 6. – P. 429-431.

15.Alzheimer, A. Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde [Text] / A. Alzheimer // Zentralbl. Nervenh. Psych. – 1907. – V. 18. – P. 177-179.

16.Ando, K. Phosphorylation-dependent regulation of the interaction of amyloid precursor protein with Fe65 affects the production of beta-amyloid [Text] / K. Ando, K. I. Iijima, J. I. Elliott, et al. // J Biol Chem. – 2001. – V. 276, № 43. – P. 4035340361.

17.Arenas, E. GDNF prevents degeneration and promotes the phenotype of brain noradrenergic neurons in vivo [Text] / E. Arenas, M. Trupp, P. Akerud, et al. // Neuron.

– 1995. – V. 15, № 6. – P. 1465-1473.

18.Ashby, E. L. Effects of Hypertension and Anti-Hypertensive Treatment on Amyloidbeta (Abeta) Plaque Load and Abeta-Synthesizing and Abeta-Degrading Enzymes in Frontal Cortex [Text] / E.L. Ashby, J.S. Miners, P.G. Kehoe, et al. // J Alzheimers Dis.

– 2016. – V. 50, № 4. – P. 1191-1203.

t.me/medicina_free

95

19.Atucha, E. Noradrenergic activation of the basolateral amygdala maintains hippocampus-dependent accuracy of remote memory [Text] / E. Atucha, V. Vukojevic, R. V. Fornari, et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. – 2017. – V. 114, № 34.

–P. 9176-9181.

20.Atwood, C. S. Cerebrovascular requirement for sealant, anti-coagulant and remodeling molecules that allow for the maintenance of vascular integrity and blood supply [Text] / C. S. Atwood, R. L. Bowen, M. A. Smith, et al. // Brain Res Brain Res Rev. – 2003. – V. 43, № 1. – P. 164-178.

21.Bachstetter, A. D. Peripheral injection of human umbilical cord blood stimulates neurogenesis in the aged rat brain [Text] / A. D. Bachstetter, M. M. Pabon, M. J. Cole, et al. // BMC Neurosci. – 2008. – V. 9. – P. 22.

22.Bains, J. Antidepressants for treating depression in dementia [Text] / J. Bains, J. Birks, T. Dening // Cochrane Database Syst Rev. – 2002, № 4. – P. CD003944.

23.Baranger, K. MT5-MMP is a new pro-amyloidogenic proteinase that promotes amyloid pathology and cognitive decline in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease [Text] / K. Baranger, Y. Marchalant, A. E. Bonnet, et al. // Cell Mol Life Sci.

–2016. – V. 73, № 1. – P. 217-236.

24.Barbagallo, A. P. Tyr(682) in the intracellular domain of APP regulates amyloidogenic APP processing in vivo [Text] / A. P. Barbagallo, R. Weldon, R. Tamayev, et al. // PLoS One. – 2010. – V. 5, № 11. – P. e15503.

25.Bateman, R. J. Autosomal-dominant Alzheimer's disease: a review and proposal for the prevention of Alzheimer's disease [Text] / R.J. Bateman, P.S. Aisen, B. De Strooper, et al. // Alzheimers Res Ther. – 2011. – V. 3, № 1. – P. 1.

26.Beyreuther, K. Regulation and expression of the Alzheimer's beta/A4 amyloid protein precursor in health, disease, and Down's syndrome [Text] / K. Beyreuther, P. Pollwein, G. Multhaup, et al. // Ann N Y Acad Sci. – 1993. – V. 695. – P. 91-102.

27.Bien, J. The metalloprotease meprin beta generates amino terminal-truncated amyloid beta peptide species [Text] / J. Bien, T. Jefferson, M. Causevic, et al. // J Biol Chem.

–2012. – V. 287, № 40. – P. 33304-33313.

t.me/medicina_free

96

28.Birks, J. Cholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease [Text] / J. Birks // Cochrane Database Syst Rev. – 2006, № 1. – P. CD005593.

29.Bourgade, K. beta-Amyloid peptides display protective activity against the human Alzheimer's disease-associated herpes simplex virus-1 [Text] / K. Bourgade, H. Garneau, G. Giroux, et al. // Biogerontology. – 2015. – V. 16, № 1. – P. 85-98.

30.Braak, H. Stages of the pathologic process in Alzheimer disease: age categories from 1 to 100 years [Text] / H. Braak, D. R. Thal, E. Ghebremedhin, et al. // J Neuropathol Exp Neurol. – 2011. – V. 70, № 11. – P. 960-969.

31.Braak, H. Staging of Alzheimer disease-associated neurofibrillary pathology using paraffin sections and immunocytochemistry [Text] / H. Braak, I. Alafuzoff, T. Arzberger, et al. // Acta Neuropathol. – 2006. – V. 112, № 4. – P. 389-404.

32.Bramson, J. L. The use of adenoviral vectors for gene therapy and gene transfer in vivo [Text] / J. L. Bramson, F. L. Graham, J. Gauldie // Curr Opin Biotechnol. – 1995.

–V. 6, № 5. – P. 590-595.

33.Brothers, H. M. The Physiological Roles of Amyloid-beta Peptide Hint at New Ways to Treat Alzheimer's Disease [Text] / H. M. Brothers, M. L. Gosztyla, S. R. Robinson // Front Aging Neurosci. – 2018. – V. 10. – P. 118.

34.Broxmeyer, H. E. Cord blood transplantation and the potential for gene therapy. Gene transduction using a recombinant adeno-associated viral vector [Text] / H. E. Broxmeyer, S. Cooper, M. Etienne-Julan, et al. // Ann N Y Acad Sci. – 1995. – V. 770.

–P. 105-115.

35.Carnevale, D. Pathophysiological Links Among Hypertension and Alzheimer's Disease [Text] / D. Carnevale, M. Perrotta, G. Lembo, et al. // High Blood Press Cardiovasc Prev. – 2016. – V. 23, № 1. – P. 3-7.

36.Cataldo, A. M. Abeta localization in abnormal endosomes: association with earliest Abeta elevations in AD and Down syndrome [Text] / A. M. Cataldo, S. Petanceska, N. B. Terio, et al. // Neurobiol Aging. – 2004. – V. 25, № 10. – P. 1263-1272.

37.Chapman, P. F. Impaired synaptic plasticity and learning in aged amyloid precursor protein transgenic mice [Text] / P. F. Chapman, G. L. White, M. W. Jones, et al. // Nat Neurosci. – 1999. – V. 2, № 3. – P. 271-276.

t.me/medicina_free

97

38.Chen, J. Intravenous administration of human umbilical cord blood reduces behavioral deficits after stroke in rats [Text] / J. Chen, P. R. Sanberg, Y. Li, et al. // Stroke. – 2001. – V. 32, № 11. – P. 2682-2688.

39.Chiba, K. Quantitative analysis of APP axonal transport in neurons: role of JIP1 in enhanced APP anterograde transport [Text] / K. Chiba, M. Araseki, K. Nozawa, et al. // Mol Biol Cell. – 2014. – V. 25, № 22. – P. 3569-3580.

40.Choi, H. Y. APP interacts with LRP4 and agrin to coordinate the development of the neuromuscular junction in mice [Text] / H. Y. Choi, Y. Liu, C. Tennert, et al. // Elife.

– 2013. – V. 2. – P. e00220.

41.Chuang, J. Y. Interactions between amyloid-beta and hemoglobin: implications for amyloid plaque formation in Alzheimer's disease [Text] / J. Y. Chuang, C. W. Lee, Y. H. Shih, et al. // PLoS One. – 2012. – V. 7, № 3. – P. e33120.

42.Cintron-Colon, A. F. GDNF synthesis, signaling, and retrograde transport in motor neurons [Text] / A. F. Cintron-Colon, G. Almeida-Alves, A. M. Boynton, et al. // Cell Tissue Res. – 2020. – V. 382, № 1. – P. 47-56.

43.Cook, D. G. Reduced hippocampal insulin-degrading enzyme in late-onset Alzheimer's disease is associated with the apolipoprotein E-epsilon4 allele [Text] / D. G. Cook, J. B. Leverenz, P. J. McMillan, et al. // Am J Pathol. – 2003. – V. 162, № 1.

– P. 313-319.

44.Craft, S. Cerebrospinal fluid and plasma insulin levels in Alzheimer's disease: relationship to severity of dementia and apolipoprotein E genotype [Text] / S. Craft, E. Peskind, M. W. Schwartz, et al. // Neurology. – 1998. – V. 50, № 1. – P. 164-168.

45.Craig, D. A cross-sectional study of neuropsychiatric symptoms in 435 patients with Alzheimer's disease [Text] / D. Craig, A. Mirakhur, D. J. Hart, et al. // Am J Geriatr Psychiatry. – 2005. – V. 13, № 6. – P. 460-468.

46.Cullen, K. M. Microvascular pathology in the aging human brain: evidence that senile plaques are sites of microhaemorrhages [Text] / K. M. Cullen, Z. Kocsi, J. Stone // Neurobiol Aging. – 2006. – V. 27, № 12. – P. 1786-1796.

47.Darlington, D. Multiple low-dose infusions of human umbilical cord blood cells improve cognitive impairments and reduce amyloid-beta-associated neuropathology

t.me/medicina_free

98

in Alzheimer mice [Text] / D. Darlington, J. Deng, B. Giunta, et al. // Stem Cells Dev.

–2013. – V. 22, № 3. – P. 412-421.

48.De Kosky, S. T. Synapse loss in frontal cortex biopsies in Alzheimer's disease: correlation with cognitive severity [Text] / S. T. De Kosky, S. W. Scheff // Ann Neurol.

–1990. – V. 27, № 5. – P. 457-464.

49.De Strooper, B. The secretases: enzymes with therapeutic potential in Alzheimer disease [Text] / B. De Strooper, R. Vassar, T. Golde // Nat Rev Neurol. – 2010. – V.

6, № 2. – P. 99-107.

50.Demars, M. P. Soluble amyloid precursor protein: a novel proliferation factor of adult progenitor cells of ectodermal and mesodermal origin [Text] / M. P. Demars, A. Bartholomew, Z. Strakova, et al. // Stem Cell Res Ther. – 2011. – V. 2, № 4. – P. 36.

51.Dieckmann, M. Lipoprotein receptors--an evolutionarily ancient multifunctional receptor family [Text] / M. Dieckmann, M. F. Dietrich, J. Herz // Biol Chem. – 2010.

–V. 391, № 11. – P. 1341-1363.

52.Dong, H. Spatial relationship between synapse loss and beta-amyloid deposition in Tg2576 mice [Text] / H. Dong, M. V. Martin, S. Chambers, et al. // J Comp Neurol. – 2007. – V. 500, № 2. – P. 311-321.

53.Doody, R. S. A phase 3 trial of semagacestat for treatment of Alzheimer's disease [Text] / R. S. Doody, R. Raman, M. Farlow, et al. // N Engl J Med. – 2013. – V. 369,

№ 4. – P. 341-350.

54.El Khoury, J. B. CD36 mediates the innate host response to beta-amyloid [Text] / J. B. El Khoury, K. J. Moore, T. K. Means, et al. // J Exp Med. – 2003. – V. 197, № 12.

–P. 1657-1666.

55.El-Badri, N. S. Cord blood mesenchymal stem cells: Potential use in neurological disorders [Text] / N. S. El-Badri, A. Hakki, S. Saporta, et al. // Stem Cells Dev. – 2006.

–V. 15, № 4. – P. 497-506.

56.Escott-Price, V. Common polygenic variation enhances risk prediction for Alzheimer's disease [Text] / V. Escott-Price, R. Sims, C. Bannister, et al. // Brain. – 2015. – V. 138, № Pt 12. – P. 3673-3684.

t.me/medicina_free

99

57.Faas, G. C. Calmodulin as a direct detector of Ca2+ signals [Text] / G. C. Faas, S. Raghavachari, J. E. Lisman, et al. // Nat Neurosci. – 2011. – V. 14, № 3. – P. 301-304.

58.Fu, M. M. JIP1 regulates the directionality of APP axonal transport by coordinating kinesin and dynein motors [Text] / M. M. Fu, E. L. Holzbaur // J Cell Biol. – 2013. –

V.202, № 3. – P. 495-508.

59.Furman, J. L. Targeting astrocytes ameliorates neurologic changes in a mouse model of Alzheimer's disease [Text] / J. L. Furman, D. M. Sama, J. C. Gant, et al. // J Neurosci. – 2012. – V. 32, № 46. – P. 16129-16140.

60.Gambassi, G. Predictors of mortality in patients with Alzheimer's disease living in nursing homes [Text] / G. Gambassi, F. Landi, K. L. Lapane, et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 1999. – V. 67, № 1. – P. 59-65.

61.Garbuzova-Davis, S. Intravenous administration of human umbilical cord blood cells in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis: distribution, migration, and differentiation [Text] / S. Garbuzova-Davis, A. E. Willing, T. Zigova, et al. // J Hematother Stem Cell Res. – 2003. – V. 12, № 3. – P. 255-270.

62.Garcia-Esparcia, P. Altered mechanisms of protein synthesis in frontal cortex in Alzheimer disease and a mouse model [Text] / P. Garcia-Esparcia, G. SiderisLampretsas, K. Hernandez-Ortega, et al. // Am J Neurodegener Dis. – 2017. – V. 6, №

2. – P. 15-25.

63.Garcia-Osta, A. Amyloid beta mediates memory formation [Text] / A. Garcia-Osta,

C.M. Alberini // Learn Mem. – 2009. – V. 16, № 4. – P. 267-272.

64.Gilman, S. Clinical effects of Abeta immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial [Text] / S. Gilman, M. Koller, R. S. Black, et al. // Neurology. – 2005. – V. 64, № 9. – P. 1553-1562.

65.Gisondi, P. Mild cognitive impairment in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis [Text] / P. Gisondi, F. Sala, F. Alessandrini, et al. // Dermatology. – 2014. – V. 228, № 1. – P. 78-85.

66.Giuffrida, M. L. Beta-amyloid monomers are neuroprotective [Text] / M. L. Giuffrida, F. Caraci, B. Pignataro, et al. // J Neurosci. – 2009. – V. 29, № 34. – P. 10582-10587.

t.me/medicina_free

100

67.Glenner, G. G. Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein [Text] / G. G. Glenner, C.

W.Wong // Biochem Biophys Res Commun. – 1984. – V. 120, № 3. – P. 885-890.

68.Gluckman, E. Current status of umbilical cord blood hematopoietic stem cell transplantation [Text] / E. Gluckman // Exp Hematol. – 2000. – V. 28, № 11. – P. 1197-1205.

69.Golden, J. P. Expression of neurturin, GDNF, and GDNF family-receptor mRNA in the developing and mature mouse [Text] / J. P. Golden, J. A. DeMaro, P. A. Osborne, et al. // Exp Neurol. – 1999. – V. 158, № 2. – P. 504-528.

70.Gomez-Isla, T. Neuronal loss correlates with but exceeds neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease [Text] / T. Gomez-Isla, R. Hollister, H. West, et al. // Ann Neurol.

– 1997. – V. 41, № 1. – P. 17-24.

71.Gralle, M. Neuroprotective secreted amyloid precursor protein acts by disrupting amyloid precursor protein dimers [Text] / M. Gralle, M. G. Botelho, F. S. Wouters //

JBiol Chem. – 2009. – V. 284, № 22. – P. 15016-15025.

72.Hachinski, V. National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards [Text] / V. Hachinski, C. Iadecola, R. C. Petersen, et al. // Stroke. – 2006. – V. 37, № 9. – P. 22202241.

73.Hammond, C. J. Immunohistological detection of Chlamydia pneumoniae in the Alzheimer's disease brain [Text] / C. J. Hammond, L. R. Hallock, R. J. Howanski, et al. // BMC Neurosci. – 2010. – V. 11. – P. 121.

74.Hardy, J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics [Text] / J. Hardy, D. J. Selkoe // Science. – 2002. – V. 297, №

5580. – P. 353-356.

75.Hasebe, N. Soluble beta-amyloid Precursor Protein Alpha binds to p75 neurotrophin receptor to promote neurite outgrowth [Text] / N. Hasebe, Y. Fujita, M. Uenoet al. // PLoS One. – 2013. – V. 8, № 12. – P. e82321.

t.me/medicina_free