6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Молекулярные_и_физиологические_механизмы_старения_в_2_т_,_Т_2_Анисимов

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

12.7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Как уже обсуждалось в главе 4, повреждения ДНК накапливаются в клетках организма с возрастом и играют существенную роль в развитии многих патологических процессов, ассоциированных со старением, вклю- чая нейродегенеративные заболевания, атеросклероз и рак. Вполне логич- ным выглядит предположение, что риск развития спонтанных опухолей будет большим* у долгоживущих линий мышей по сравнению с таковой у короткоживущих линий. Однако не выявлено положительной корреляции между продолжительностью жизни и частотой появления опухолей, выявляемых у инбредных мышей различных линий (Anisimov, 1987). Частота развития спонтанных опухолей определяется скорее генетической спецификой и полом, чем продолжительностью жизни. Хорошо известно, что у некоторых долгоживущих и короткоживущих линий мышей частота спонтанных опухолей низкая, тогда как в других линиях мышей, характеризуемых различной продолжительностью жизни, частота появления спонтанных опухолей одинаково высока (от 80 до 100 %) (Staats, 1980; Anisimov, 1987). Показано, что имеет место высокая положительная корреляция между эффективностью репарации вызываемых канцерогеном бензо(a)пиреном повреждений в ДНК различных органов и продолжительностью жизни долгоживущих мышей линии C57BL/6 и короткоживущих мышей BALB/с (Boerrigter et al., 1995).

Pour и соавт. (1979) подчеркнули, что у хомячков генетические факторы более ответственны за вариабельность частоты появления спонтанных опухолей, их локализацию, гистологические типы, чем за продолжительность жизни этих животных. К аналогичному выводу привел анализ вариабельности частоты возникновения спонтанных опухолей у крыс различных линий и разводок (Анисимов, 1976). В целом можно заключить, что положительная корреляция между частотой появления спонтанных опухолей и продолжительностью жизни животных разных линий отсутствует.

Однако в последнем случае мы имеем дело с генетически различными животными. Следует отметить, что некоторые из них инфицированы онкогенными вирусами (например, вирусом MuMTV в мышах С3Н). Более важна корреляция между продолжительностью жизни и случаями спонтанных опухолей в различных группах (популяциях) животных одной линии или вида.

Наши наблюдения свидетельствуют о том, что более «прямоугольный» характер кривых выживания ассоциирован с увеличенной скоростью развития фатальных опухолей у крыс. В то же время увеличение в популяции животных доли слабых, уязвимых (frailty) особей в молодом возрасте приводит к уменьшению показателей смертности в старости и соответственно уменьшению скорости развития фатальных опухолей (Anisimov, 1987, 1998). К аналогичному выводу привел анализ результатов воздействия различных геропротекторов на кривые смертности мышей и крыс и кривые возникновения в этих же популяциях частоты новообразований (см. главу 15).

71

Â.Н. Анисимов

Òà á ë è ö à 12.13

Зависимость между продолжительностью жизни (ПЖ)

èразвитием новообразований

óмутантных и генетически модифицированных мышей

(Anisimov, 2003, с дополнениями)

72

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

Анализ имеющихся данных по трансгенным и мутантным мышам свидетельствует о том, что только в некоторых моделях наблюдали увеличение продолжительности жизни животных. Анализ параметров популяционного старения показал, что предположения о том, что генетические манипуляции на таких локусах, как GHRHR, IGF1R, PROP1 è TRX, замедляют старение, не соответствуют действительности, поскольку параметры MRDT и a при этом не изменялись (de Magalhaes et al., 2005). Расчеты этих авторов показали, что скорость старения замедляется у мышей С/EBP, MSRA, HC1, GH, GHR, PIT1 и PolgA. Мутантные карликовые мыши, нокаутные ð66–/– ìûøè, a-MUPА и MGMT-трансгенные мыши живут дольше, чем соответствующие мыши дикого типа (Anisimov, 2003; Donehower, 2002). В большинстве случаев частота спонтанных опухолей у этих мышей была одинакова с таковой в контроле, тогда как латентный период развития опухолей был увеличен. Практически на всех моделях с ускоренным старением выявлено увеличение частоты развития опухолей и укорочение латентного периода (табл. 12.13). Следует отметить, что этот феномен наблюдается как у мышей, которые имеют фенотип, более схожий с естественным старением, так и у мышей, имеющих только частичные признаки процесса старения. Поче- му это происходит?

Несомненно, старение способствует накоплению мутаций в соматиче- ских клетках, часть из которых существенна для инициации канцерогенеза

73

Â.Н. Анисимов

âтканях-мишенях (Lengauer et al., 1998; Розенфельд, 2001). Полагают, что определенные типы повреждения ДНК и несоответствующие мутагенные сигналы могут быть причиной приобретения клетками старческого фенотипа (Сampisi, 2001). Такой фенотип клетка может приобрести при воздействии множественных потенциально онкогенных стимулов. Эти данные позволили автору предположить, что клеточное старение — это надежный механизм самосохранения клеток от злокачественной трансформации. Несмотря на то что клеточное старение и другие защитные механизмы препятствуют канцерогенезу, возрастное увеличение частоты рака у млекопитающих практически неотвратимо (в отсутствие специальных воздействий).

Было описано более быстрое увеличение накопления с возрастом хромосомных аберраций в печени короткоживущих мышей линии А по сравнению с долгоживущими мышами C57BL/6 (Crowley, Curtis, 1963). У короткоживущих мышей линий BDF1, SAMP6/Tan и A/J наблюдали быстрое увеличение с возрастом частоты обнаружения микроядрышек в ретикулоцитах, тогда как у долгоживущих мышей линий ddY, CD-1, B6C3F1, SAMR1 и MS/Ae возрастное увеличение частоты спонтанных микроядрышек было не столь выражено (Sato et al., 1995). Долгоживущие мутантные карликовые мыши Эймса и нокаутные ð66shc–/– мыши были более резистентны к окислительным повреждениям ДНК, чем мыши дикого типа (Migliacciо et al., 1999), тогда как у мышей линии SAMP с ускоренным старением наблюдается увеличение генерации АФК кислорода (Takeda, 1999), увеличение частоты повреждений ДНК и соматических мутаций по сравнению с линией SAMR, устойчивой к старению (Hosokawa et al., 2002). Трансгенные мыши с избыточной экспрессией гена MGMT более устойчивы к алкилирующим агентам (Walter et al.,1997), тогда как мыши c дефицитом этого гена или нокаутные по гену Parp–/– более чувствительны к воздействию алкилирующих канцерогенов и ионизирующей радиации (Glassner et al., 1999; Masutani et al., 2000). Не было обнаружено значительных отличий в мутационном спектре и частоте мутаций между мышами ð53–/– è ð53+/+ (Buettner et al., 1997), в то время как частота спонтанных опухолей у нокатуных ð53–/– мышей была существенно большей, чем у мышей дикого типа (Hursting et al., 1995; Jacks et al., 1997). Дефицитные по гену щелевых контактов мыши Ñõ32–/– имеют исключительно высокую чувствительность к спонтанному и химически индуцированному канцерогенезу (Temme et al., 1997). Мыши с дефектом гена пигментной ксеродермы группы А (ÕÐÀ) со сниженной эксцизионной репарацией нуклеотидов имеют более чем в 1000 раз увеличенный риск развития индуцируемого ультрафиолетовым облучением рака кожи, а также увеличенную чувствительность внутренних органов к мутагенезу и развитию рака после воздействия химическими канцерогенами (van Steeg et al., 1998; 2000). Однако частота спонтанных опухолей у этих мышей была сравнительно низкой — только 15 % и развивались опухоли только в возрасте старше 18 месяцев (van Steeg et al., 1998). Важно отметить, что скорость накопления с возрастом соматических мутаций значительно

74

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

варьирует в различных тканях мышей (Vijg, 2000). Известно довольно большое число доброкачественных или высокодифференцированных и отвечающих на регулирующие сигналы опухолей, в которых выявляют много потенциально онкогенных мутаций, что позволяет предположить, что тканевое микроокружение может подавлять экспрессию многих злокачественных фенотипов (Campisi, 2001; DePinho, 2000). Полагают, что репликативное клеточное старение играет определенную роль в старении всего организма. Стареющие клетки с нарушенной функцией накапливаются в тканях с возрастом и повреждают микроокружение (Campisi, 2001). Таким образом, накопление мутаций вместе с накоплением репликативно старых клеток, по мнению этих авторов, приводит к увеличению риска развития рака, что является существенной характеристикой процесса старения млекопитающих. Однако, обсуждая различия в биологии теломеры у человека и мыши, W. E. Wright и J. W. Shay (2000) предположили, что в отличие от клеток че- ловека мышиные клетки не подвергаются репликативному старению.

В соответствии с многостадийной моделью канцерогенеза число клеток, подвергшихся частичной трансформации, должно увеличиваться с возрастом. Доказательства в пользу такой точки зрения были суммированы нами ранее (Anisimov, 1998). Предполагалось, что большинство генов, определяющих развитие злокачественных опухолей, является генами, контролирующими клеточную пролиферацию и гибель клеток непосредственно, действуя как своеобразные «сторожа» («gatekeepers»). В последние годы стало понятно, что гены, которые поддерживают интеграцию и стабильность генома (гены репарации ДНК) и являются «смотрителями» («caretakers»), возможно, даже чаще приводят к возникновению рака. Гены-«сторожа» прямо регулируют рост опухолей, обычно подавляя его. Инактивация этих генов определяет тканеспецифическое распределение рака. Наоборот, инактивация генов-«смотрителей» приводит к нестабильности генома, в результате чего увеличивается частота мутации всех генов, включая гены-«сторожа» (Kinzler, Vogelstein, 1997). Однако, несмотря на всю привлекательность этой классификации, она представляется сверхупрощением реальной ситуации. Например, дефект гена репарации ДНК MSH2 приводит к развитию лишь очень небольшой части рака толстой кишки и не имеет места в других типах рака человека. В то же время нарушения функции генов ð53 è Rb наблюдаются в 80—90 % всех случаев рака. Важную роль в промоции и прогрессии опухолей играют гены, участвующие в метаболизме и росте тканей и гены иммунной передачи сигналов, такие как GH, IGF-1, APO E, TCR и др. Это гены, действующие как «гомеостатические». Имеющиеся данные показывают, что все типы генов включены в контроль как опухолевого роста, так и старения (рис. 12.3).

Мыши с выключенным геном теломеразы предоставляют возможность понять значение существенного укорочения теломер для всего организма. Выживаемость таких мышей (mTR–/–) драматически уменьшается с возрастом, и у них высока частота злокачественных новообразований (главным образом лимфом и тератокарцином) по сравнению с диким типом (Rudolph

75

В. Н. Анисимов

Рис. 12.3. Участие генов в процессах старения и канцерогенеза (Anisimov, 2001).

et al., 1999). Имеются указания, что выраженный иммунодефицит ответственен за плохое состояние здоровья и гибель этих мышей (Blasco, 2002). Эксперименты с мышами с выключенной теломеразой показывают, что связанный с теломерой и регулируемый р53 кризис способствует канцерогенезу, стимулируя нестабильность хромосом (Artandi, DePinho, 2000). Различия в длине теломер и их регуляции могут оказывать существенное влияние на спектр и цитогенетическую характеристику возникающих опухолей при старении (Artandi et al., 2000). Трансфекция теломеразы мышам поздних поколений с выключенной теломеразой (Tert–/–), у которых укорочены теломеры и имеют место выраженные пролиферативные патологические процессы, восстанавливая у них теломеразную активность, позволяет им избежать хромосомной нестабильности и преждевременного старения (Samper et al., 2001). Для оценки возможного риска экспрессии теломеразы в соматиче- ских клетках взрослых животных были сконструированы трансгенные мыши K5-Tert (Gonzalez-Suarez et al., 2002). У этих мышей наблюдалась суперэкспрессия теломеразы в многослойных эпителиях, у них быстро заживали раны и была увеличена частота развития спонтанных и индуцируемых канцерогенами опухолей. При этом наблюдалось снижение частоты некоторых ассоциированных с возрастом дегенеративных заболеваний и увеличение максимальной продолжительности жизни (Gonzalez-Suarez et al., 2005). Таким образом, сверэкспрессия теломеразы увеличивает продолжительность жизни и риск развития опухолей.

76

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

Очевидно, что старение и канцерогенез представляют собой сложные многостадийные процессы, которые могут зависеть от многих причин.

Âэтом смысле новые трансгенные и нокаутные мышиные модели с увели- ченной или укороченной продолжительностью жизни являются важным инструментом для оценки роли генов, включенных в старение, в механизмах канцерогенеза и других патологических процессов, связанных с возрастом.

Необходимо отметить, что использование трансгенных животных в изу- чении старения имеет еще очень непродолжительную историю, и публикуемые работы часто весьма уязвимы с точки зрения адекватности экспериментального протокола. Довольно часто число животных в экспериментальной и контрольной группах в исследованиях роли суперэкспрессии или подавления отдельных генов на продолжительность жизни очень мало для корректного суждения о характере взаимосвязи между скоростью старения и развитием патологии у генетически модифицированных животных и животных дикого типа. Как правило, в таких опытах изучаются только единичные биомаркеры старения. Иногда трудно оценить модель как действительное ускорение нормального старения или как синдром прогерии.

Âотчетах о больших и весьма трудоемких исследованиях зачастую не приводятся сведения о причинах смерти животных и частоте спонтанных опухолей. Недавно была обсуждена программа по адекватной оценке методов вмешательства с целью увеличения продолжительности здоровой жизни (Warner et al., 2000). Вместе с тем хорошо известны стандартные протоколы долговременных и краткосрочных испытаний для оценки канцерогенного риска химических веществ и других воздействий в экспериментах на грызунах и других животных (Montesano et al., 1986). Представляется целесообразным использование подобных подходов при изучении старения и возрастной патологии у трансгенных мышей (см. главу 19). Не менее важно включение геронтологических исследований в протоколы систематического изучения трансгенных животных. Обычно опыты по канцерогенезу длятся довольно долго. Однако онкологи обычно не уделяют внимания процессам старения у таких животных. Унификация подходов к изучению трансгенных животных будет способствовать существенному расширению наших знаний о природе старения и рака.

Ë è ò å ð à ò ó ð à

Аникин И. В., Козлов А. П., Попов А.В. и др. Чувствительность мышей линии FVB/N (дикого типа и нокаутных по ð53) к индукции подкожных сарком бензо(а)пиреном / Вопр. онкол. 2002. Т. 48, ¹ 6. С. 700—702.

Анисимов В. Н. Спонтанные опухоли у крыс различных линий / Вопр. онкол. 1976. ¹ 8. С. 98—110.

Бажанова Е. Д., Молодцов В. Н., Попович И. Г., Анисимов В. Н. Регуляция апоптоза нейросекреторных клеток гипоталамуса у трансгенных мышей HER-2/neu в онтогенезе / Успехи геронтол. 2007. Т. 20. ¹ 4. С. 31—35.

Берштейн Л. М., Алимова И. Н., Цырлина Е. В., Анисимов В. Н. Опухоли молочной железы у трансгенных мышей HER-2/neu отличаются низким содержанием эстрогенных рецеп-

77

В. Н. Анисимов

торов-альфа и отсутствием рецепторов прогестерона / Бюл. экспер. биол. мед. 2003. Т. 135, ¹ 6. С. 680—682.

Журавин И. А., Дубровская Н. М., Кочкина Е. Г. и др. Исследование действия гипоксии на развитие функций мозга и метаболизм амилоидного пептида с целью разработки средств ранней диагностики и профилактики болезни Альцгеймера / Технологии живых систем. 2007. Т. 4, ¹ 5—6. Ñ. 109—122.

Пискунова Т. С., Юрова М. Н., Забежинский М. А., Анисимов В. Н. Поли(АДФ-рибоза)- полимераза — связь с продолжительностью жизни и канцерогенезом / Успехи геронтол. 2007. Т. 20, ¹ 2. С. 82—90.

Пискунова Т. С., Юрова М. Н., Семенченко А. В. и др. Особенности спонтанного канцерогенеза и продолжительности жизни у мышей-самок PARP-1–/– / Вопр. онкол. 2007а. Т. 53, ¹ 1. С. 66—70.

Розенфельд С. В. Спонтанный мутагенез у мышей разных линий / Успехи геронтол. 2001. Т. 8. С. 44—49.

Розенфельд С. В., Òîãî Å. Ô., Михеев В. С. и др. Влияние эпиталона на частоту хромосомных повреждений у мышей SAM с ускоренным старением / Бюлл. экспер. биол. мед. 2002. Т. 133. С. 320—322.

Урываева И. В., Маршак Т. Л., Захидов С. Т. и др. Микроядрышковые аберрации накапливаются с возрастом в клетках печени мышей линии SAM с ускоренным старением / Äîêë. ÐÀÍ. 1999. Ò. 368. Ñ. 703—705.

Юнева M. О., Гусева Н. В., Болдырев А. А. Линия мышей SAM как модель процесса старения, вызываемого активными формами кислорода / Успехи геронтол. 2000. Т. 4. С. 147— 152.

Adams D. D., Lucas W. O., Williams B. G. et al. A mouse genetic locus with death clock and life clock features / Mech. Ageng Dev. 2001. Vol. 122. P. 173—180.

Aldhous P. Cloning’s owners go to war / Nature. 2000. Vol. 405. P. 610—612.

Alexander J. Use of transgenic mice in identifying chemopreventive agents / Toxicol. Lett. 2000. Vol. 112/113. P. 507—512.

Allay E., Veigl M., Gerson S. L. Mice over-expressing human O6 alkylguanine-DNA alkyltransferase selectively reduce O6 methylguanine mediated carcinogenic mutations to threshold levels after N-methyl-N-nitrosourea / Oncogene. 1999. Vol. 18. P. 3783—3787.

Andersen J. K. Genetically engineered mice and their use in aging research / Mol. Biotechnol. 2001. Vol. 19. P. 45—57.

Andrechek E. R., Hardy W. R., Siegel P. M. et al. Amplification of the neu/erbB-2 oncogene in a mouse model of mammary tumorigenesis / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. Vol. 97. P. 3444—3449.

Anisimov V. N. Age as a risk factor in multistage carcinogenesis / Comprehensive Geriatric Oncology / Eds L. Balducci, G. H. Lyman, W. B. Ershler. Amsterdam: Harwood Acad. Publ. 1998. P. 157—178.

Anisimov V. N. Aging and cancer in transgenic and mutant mice / Front. Biosci. 2003. Vol. 8. P. S883—S902.

Anisimov V. N. Carcinogenesis and Aging. Vol. 1 & 2. Boca Raton: CRC Press, 1987. 165 p.; 148 p.

Anisimov V. N. Mutant and genetically modified mice as models for studying the relationship between aging and carcinogenesis / Mech. Ageing Dev. 2001.Vol. 122. P. 121—125.

Anisimov V. N., Alimova I. N., Baturin D. A. et al. The effect of melatonin treatment regimen on mammary adenocarcinoma development in HER-2/neu transgenic mice / Int. J. Cancer. 2003. Vol. 103. P. 300—305.

Arking D. E., Krebsova A., Macek S. M. et al. Association of human aging with a functional variant of klotho / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99. P. 856—861.

Artandi S. E., Chang S., Lee L. et al. Telomere dysfunction promotes non-reciprocal translocations and epithelial cancers in mice / Nature. 2000. Vol. 40. P. 641—645.

Artandi S. E., Alson S., Tietze M. K. et al. Constitutive telomerase expression promotes mammary carcinomas in aging mice / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. Vol. 99. P. 8191— 8196.

78

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

Artandi S. E., DePinho R. A. Mice without telomerase: what can they teach us about human cancer? / Nature Medicine. 2000. Vol. 6. P. 852—855.

Asa S. L., Kovacs K., Stefaneanu L. et al. Pituitary mammosomatotroph adenomas develop in old mice transgenic for growth hormone-releasing hormone / Pros. Soc. Exp. Biol. Med. 1990. Vol. 193. P. 323—325.

Atardi L. D., Jacks T. The role of p53 in tumour suppression: lessons from mouse models / Cell. Mol. Life Sci. 1999. Vol. 55. P. 48—63.

Austad S. N. Vertebrate aging research 2006 / Aging cell. 2007. Vol. 6. P. 135—138.

Baker D. J., Jeganathan K. B., Cameron J. D. et al. BubR1 insufficiency causes early onset of aging-associated phenotypes and infertility in mice / Nature Genet. 2004. Vol. 36. P. 744— 749.

Barlow C., Hirotsune S., Paylor R. et al. Atm-deficient mice: a paradigm of ataxia telangiecta-

Bartke A., Turyn D. Mechanisms of prolonged longevity: mutants, knock-outs, and caloric restriction / J. Anti-Aging Med. 2001. Vol. 4. P. 197—203.

Bell J. F., Sharpless N. F. Telomeres, p21 and the cancer-aging hypothesis / Nat. Genet. 2007. Vol. 39. P. 11—12.

Benhamou S., Sarasin A. Variability in nucleotide excision repair and cancer risk: a review / Mutat. Res. 2000. Vol. 462. P. 149—158.

Blasco M. A. Telomerase beyond telomeres / Nature Rev. Cancer. 2002. Vol. 2. P. 1—7. Blasco M. A., Lee H. W., Hande M. P. et al. Telomere shortening and tumor formation by mo-

use cells lacking telomerase RNA / Cell. 1997. Vol. 91. P. 25—34.

Bluher M., Kahn B. B., Kahn C. R. Extended longevity in mice lacking the insulin receptor in adipose tissue / Science. 2003. Vol. 299. P. 572—574.

Bodnar A. G., Ouellette M., Frolkis M. et al. Extension of life span by introduction of telomerase into normal human cells / Sciences. 1998. Vol. 279. P. 349—352.

Boerrigter M. E. T. I., Wei J. Y., Vijg J. Induction and repir of benzo[a]pyrene-DNA adducts in C57BL/6 and BALB/c mice: association with aging and longevity / Mech. Ageing Dev. 1995. Vol. 82. P. 3150.

Bonkowski M. S., Pamenter R. W., Rocha J. S. et al. Long-lived growth hormone receptor knockout mice show a delay in age-related changes of body composition and bone characteristics / J. Gerontol. Biol. Sci. 2006. Vol. 61F. P. 562—567.

Bringold F., Serrano M. Tumor suppressors and oncogenes in cellular senescence / Exp. Gerontol. 2000. Vol. 35. P. 317—329.

Brown-Borg H. M., Rakoczy S. G. Catalase expression in delayed and premature aging mouse models / Exp. Gerontol. 2000. Vol. 35. P. 199—212.

Brown-Borg H. M., Rakoszy S. G., Romanick M. A., Kennedy M. A. Effect of growth hormone and insulin-like growth factor-1 on hepatocyte antioxidative enzymes / Exp. Biol. Med. 2002. Vol. 227. P. 94—104.

Buettner V. L., Nishino H., Haavik J. et al. Spontaneous mutation frequencies and spectra in p53 (+/+) and p53(–/–) mice: a test of the ‘guardian of the genome’ hypothesis in th Big Blue transgenic mouse mutation detection system / Mutat. Res. 1997. Vol. 379. P. 13—20.

Burkle A., Brabeck C., Diefenbach J., Beneke S. The emerging role of poly (ADP-ribose) poly- merase-1 in longevity / Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005. Vol. 37. P. 1043—1053.

Butterfield D. A., Poon H. F. The senescence-accelerated prone mouse (SAMP8): A model of age-related cognitive decline with relevance to alterations of the gene expression and protein abnormalities in Alzheimer’s disease / Exp. Gernotol. 2005. Vol. 40. P. 774—783.

Campisi J. From cells to organisms: can we learn bout aging from cells in culture / Exp. Gerontol. 2001.Vol. 36. P. 607—618.

Cardozo Pelaez F., Song S., Parthasarathy A. et al. Attenuation of age-dependent oxidative damage to DNA and protein in brainstem of Tg Cu/Zn SOD mice / Neurobiol. Aging. 1998. Vol. 19. P. 311—316.

79

В. Н. Анисимов

Cebalos Picot I. Transgenic mice overexpressing copper-zinc superoxide dismutase: a model for the study of radical mechanisms and aging / C. R. Seances Soc. Bio. Fil. 1993. Vol. 187. P. 308—323.

Chen X., Liang H., van Remmen H., Vijg J., Richardson A. Catalase transgenic mice: characterization and sensitivity to oxidative stress / Arch. Biochem. Biophys. 2004. Vol. 422. P. 197— 210.

Chin L., Artandi S. E., Shen Q. et al. p53 deficiency rescues the adverse effects of telomere loss and cooperates with telomere dysfunction to accelerate carcinogenesis / Cell. 1999. Vol. 97. P. 527—538.

Chiu C.-H., Lin W.-D., Huang S.-Y., Lee Y.-H. Effect of a Ñ/EBP replacement on mitochondrial biogenesis in fat cells / Genes Dev. 2004. Vol. 18. P. 1970—1975.

Choudhury A. R., Ju Z., Djojosubroto M. W. et al. Cdknla deletion improves stem cell function and lifespan of mice with dysfunctional telomeres without accelerating cancer formation / Nat. Genet. 2007. Vol. 39. P. 99—105.

Chua K. F., Mostoslavsky R., Lombard D. B. et al. Mammalian SIRT1 limits replicative life span in response to chronic genotoxic stress / Cell Metab. 2005. Vol. 2. P. 67—76.

Coleman G. L., Bernard C. C., Bernard O. Bcl-2 transgenic mice with increased number of neurons have a greater learnig capacit / Brain Res. 2000. Vol. 832. P. 188—194.

Colman M. S., Afshari C. A., Barrett J. C. Regulation of p53 stability and activity in response to genotoxic stress / Mutat. Res. 2000. Vol. 462. P. 179—188.

Conover C. A., Bale L. K. Loss of pregnancy-associated plasma protein A extends lifespan in mice / Aging Cell. 2007. Vol. 6. P. 727—729.

Conti B., Sanchez-Alavez M., Winsky-Sommerer R. et al. Transgenic mice with a reduced core body temperature have an increased life span / Science. 2006. Vol. 314. P. 825—828.

Coschigano K. T., Clemmons D., Bellush L. L., Kopchick J. J. Assessment of growth parameters and life span of GHR/BP gene-disrupted mice / Endocrinology. 2000. Vol. 141. P. 2608— 2613.

Crowley C., Curtis H. J. The development of somatic mutations in mice with age / Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1963. Vol. 49. P. 625—628.

Danilovich N., Maysinger D., Sairam M. R. Perspectives on reproductive senescence and biological aging: studies in genetically altered follitropin receptor knockout [FORKO] mice / Exp. Gerontol. 2004. Vol. 39. P. 1669—1678.

Danilovich N., Ram Sairam M. Recent female mouse models displaying advanced reproductive aging / Exp. Gerontol. 2006. Vol. 41. P. 117—122.

De Boer J., Hoeijmakers J. Cancer from the outside, aging from the inside: mouse models to study the consequences of defective nucleotide excision repair / Biochimie. 1999. Vol. 81. P. 127—137.

De Boer J., van der Horst G. T., Hoeijmakers J. H. Mutant mice as a model of human diseases of aging. Defective transcription and premature aging / Tijscr. Gerontol Geriatr. 1999. Vol. 30. P. 168—170.

De Haan G., Gelman R., Watson A. A putative gene causes variability in lifespan among genotypically identical mice / Nature Genet. 1998. Vol. 19. P. 114—116.

De Magalhaes J. P. , Cabral J. A. S., Magalhaes D. The influence of genes on the aging process of mice: a statistical assessment of the genetic of aging / Genetics. 2005. Vol. 265. P. 265— 274.

DeCoursey P. J., Krulas J. R. Behavior of SCN-lesioned chipmunks in natural habitat: a pilot study / J. Biol. Rhythms. 1998. Vol. 13. P. 229—244.

DePinho R. A. The age of cancer / Nature. 2000. Vol. 408. P. 248—254.

DHoog R., Hartmann D., Manil et al. Neuromotor alterations and cerebellar deficits in aged arylsulfatase A-deficient transgenicmice / Neurosci. Lett. 1999. Vol. 273. P. 93—96.

Dickson M. A., Hah W. C., Ino Y. et al. Human kerationcytes that express hTERT and also bypass a p16(INK4a)-enforced mechanism that limits life span become immortal yet retain normal growth and differentiation characteristics / Mol. Cell. Biol. 2000. Vol. 20. P. 1436—1447.

Difilippantonio M. J., Zhu J., Cheng H. T. et al. DNA repair protein Ku80 suppresses chromosomal aberrations and malignant transformation / Nature. 2000. Vol. 404. P. 510—514.

80