6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Молекулярные_и_физиологические_механизмы_старения_в_2_т_,_Т_2_Анисимов

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

лонии гибридных мышей не использовались ранее в исследованиях старения. Из-за проблем генетической вариабельности, генетического дрейфа/селекции и недостатка данных по продолжительности жизни и патологии гибридных колоний получение трансгенных мышей инбредных линий для исследования механизмов старения требует дополнительных расходов и усилий.

12.4. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МОДИФИКАЦИИ, УСКОРЯЮЩИЕ СТАРЕНИЕ У МЫШЕЙ

12.4.1.Трансгенные мыши с суперэкспрессией гормона роста

Âряде экспериментов с трансгенными животными, несущими дополнительные копии гена ГР человека или животными, у которых повышена экспрессия этого гена (GH+/+), что приводит к повышенной продукции ГР, наблюдаются признаки преждевременного старения, а продолжительность жизни в два раза меньше, чем у мышей дикого типа (Steger et al., 1993).

Óмышей с избыточной экспрессией гена ГР отмечены увеличение интенсивности свободнорадикальных процессов, значительное уменьшение активности каталазы в печени и почках (Brown-Borg, Rakozy, 2000) и наблюдаются признаки преждевременного старения нервной системы, включая уменьшение обмена катехоламинов, развитие астроглиоза, нарушение способности к обучению и снижение памяти (Steger et al.,1993; Meliska et al., 1997). Такие животные рано достигают половой зрелости и раньше прекращают размножаться, чем контрольные мыши дикого типа (Steger et al., 1993). Этот эффект у трансгенных GH+/+ мышей связан с дегенеративными процессами в яичниках (Mayerhofer et al., 1990). Важно отметить, что у GH+/+ мышей существенно увеличена частота развития опухолей (Wolf et al., 1993; Snibson et al., 1999). У мышей, трансфецированных ГР человека, в возрасте 16—24 месяцев развиваются аденомы гипофиза, секретирующие как ГР, так и пролактин (Asa et al., 1990).

Возрастные изменения регуляции активности инсулинподобного фактора роста 2 играют важную роль в возникновении ряда метаболических нарушений и заболеваний, включая рак (Dilman, 1994). При использовании конструкции, в которой кодирующая область гена мышиного инсулинподобного фактора роста 2 (Igf-2) была поставлена под контроль гена кератинового промотора, были получены 4 трансгенные линии мышей, у которых наблюдался ускоренный рост кожи, о чем можно было судить по избыточ- ной ее складчатости (Ward et al., 1994). Экспрессия Igf-2 была высока в коже, желудочно-кишечном тракте и в матке. Общий вес тела мышей увели- чивался незначительно. Авторы макроскопически не выявили образования опухолей, однако было отмечено увеличение пролиферации в тканях, в которых экспрессировался этот ген.

11

Â.Н. Анисимов

12.4.2.Мыши с генетическим ожирением

Óсамок мышей с генетическим ожирением (ob/ob) существенно укоро- чена продолжительность жизни и повышена скорость старения коллагена хвоста и тимусзависимого иммунного ответа (Smith et al., 1991). Обогащенная жиром диета увеличивает частоту спонтанных опухолей молочной железы у мышей с генетическим ожирением (Waxler et al., 1979). Cледует отметить, что у крыс, несущих мутацию (ob/ob), выражена гиперлипидемия (гиперглицеридемия и умеренная гиперхолестеринемия), и они склонны к спонтанной гипертонии (Koletski, Puterman, 1976). Умирают эти животные от преждевременно развивающейся почечной недостаточности или от осложнений атеросклероза. Значительное уменьшение продолжительности жизни наблюдалось у тучных (fa/fa) крыс Zuker по сравнению с контрольными FA/FA крысами (Jonhson et al., 1997).

12.4.3.Мыши с ускоренным старением (SAM)

Линия SAM (senescence accelerated mouse) была получена путем селекции мышей линии AKR/J (Takeda, 1999; Hosokawa, 2002). Существует несколько сублиний мышей, живущих в среднем 12—15 месяцев, предрасположенных к ускоренному старению — SAMP (prone) и устойчивых к преждевременному старению — SAMPR (resistant), являющихся контролем к SAMP. Все эти сублинии довольно близки генетически, но отличны от линии AKR/J (Takeda, 1999; Butterfield, Poon, 2005). Данные генотипирования с использованием микросателлитных маркеров позволили предположить, что четыре локуса, расположенных в хромосомах 4, 14, 16 и 17, содержат гены, ответственные за ускоренное старение этих мышей. Показано, что мыши SAMP нормально развиваются до 4 месяцев, затем имеют признаки ускоренного старения: потерю волос, кожные изъязвления, уменьшение локомоторной активности, ухудшение памяти и способности к обучению, эмоциональную дезориентацию, нарушенный циркадный ритм, атрофию легких, повреждения сердца, катаракту, увеличение продукции АФК и уровня 8-оксигуанина во всех органах, ускоренное развитие атеросклероза (Takeda, 1999; Юнева и др., 2000; Butterfield, Poon, 2005). Количество Сu,Zn-супероксиддисмутазы (СОД) в митохондриях у мышей SAMP1 в 2 раза меньше, чем у мышей линии SAMR1. Имеются данные о повышенном уровне перекисного окисления липидов в различных органах мышей SAMP по сравнению с таковым у линий SAMR. Hosokawa (2002) полагает, что у мышей SAMP имеют место нарушения в системе переноса электронов в митохондриях. Продолжительность репродуктивного периода у мышей линии SAMP короче, чем у SAMR, старение репродуктивной функции ускорено по сравнению с таковой у SAMR (Miyamoto et al., 1995).

В табл. 12.1 приведены сведения об основных нарушениях функций у мышей SAM. Hosokawa (2002) склонен рассматривать мышей SAM скорее

12

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

Ò à á ë è ö à 12.1

Проявления старения, развивающиеся преждевременно у мышей SAM (Hosokawa, 2002, с дополнениями)

как модель «ускоренного старения», а не как модель «преждевременного старения».

По данным Е. Е. Егорова и соавт. (Yegorov et al., 2001) максимальная интенсивность смертности мышей SAMP-1 наблюдалась в возрасте 10— 12 месяцев, тогда как у SAMR-1 — в 14—16 месяцев. Максимальная продолжительность жизни у мышей этих сублиний составила 16 и 23 месяца. В наших наблюдениях мыши SAMP-1 и SAMR-1, полученные нами, как и в опытах Е. Е. Егорова, из Московского государственного университета и размножавшиеся в условиях нашего вивария, жили дольше, чем в их лаборатории, причем не наблюдалось различий в средней продолжительности их жизни. Однако у 10 % максимально проживших животных максимальная продолжительность жизни и среднее время удвоения смертности были меньше, а скорость старения популяции (a) — больше у мышей SAMP-1 по сравнению с их диким типом SAMR-1 (табл. 12.2).

Активность О6-метилгуанин-ДНК метилтрансферазы — фермента, репарирущего ДНК при алкилировании гуанина в О6 положении, у мышей SAMP-1 такая же, как и у SAMR-1. У мышей с ускоренным старением линии SAMP-1 наблюдали увеличение частоты хромосомных аберраций в возрасте

13

Â.Н. Анисимов

Òà á ë è ö à 12.2

Показатели продолжительности жизни у самок мышей SAMP и SAMR

Ï ð è ì å ÷ à í è å. * — Различие с показателем в группе мышей SAMP достоверно, p < 0.05; a — константа в уравнении Гомпертца; MRDT — среднее время удвоения смертности.

от 3 до 8 месяцев, в то время как у линии SAMR-1 выявляется только незна- чительное ее увеличение (Hosokawa, 2002). Отмечено увеличение с возрастом накопления в клетках мышей линии SAMP микроядрышек по сравнению с линией SAMR (Урываева и др., 1999). Возрастные изменения частоты соматических Hprt мутаций в лимфоцитах селезенки и накопление повреждений в ДНК (главным образом, одноцепочечных разрывов) развивались быстрее в шести изученных органах у мышей SAMP-1, по сравнению с линией SAMR-1 (Odagiri et al., 1998; Hosokawa et al., 2002). Частота хромосомных аберраций в клетках костного мозга у мышей SAMP-1 нарастала быстрее, чем у мышей линии SAMR-1, СВА и SHR (Розенфельд и др., 2002) (табл. 12.3).

Первичные культуры фибробластов, полученные от мышей SAMP-1, в среднем проходили in vitro меньшее число пассажей (8.7 удвоений), чем полученные от мышей SAMR-1 (12.3 удвоений), тогда как фибробласты мышей линии СВА проходили в среднем 20 удвоений. Непролиферирующие старые фибробласты SAM жили в культуре 100—150 дней, тогда как старые фибробласты мышей линии СВА — 220—260 дней (Yegorov et al., 2001). Уменьшение выживаемости фибробластов мышей SAM сопровождалось ускоренным накоплением в них клеток, в которых выявлялась b-галак- тозидаза. Длина теломер у мышей SAMP-1 и SAMR-1 была одинаковой, но у ускоренно стареющих мышей SAMP-1 наблюдалась большая гетерогенность длины теломер. Активность теломеразы была выше в эмбриональных фибробластах мышей SAM по сравнению с таковой в фибробластах долгоживущих мышей линии СВА (Yegorov et al., 2001).

В последние годы внимание исследователей привлекли мыши сублинии SAMP8, характеризующиеся ускоренным снижением памяти и способности к обучению, высокой тревожностью, нарушениями иммунитета, возрастным накоплением в тканях b-амилоида (Butterfield, Poon, 2005). При исследовании с помощью ДНК-микрочипов транскриптома у этих мышей были

14

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

Ò à á ë è ö à 12.3

Частота хромосомных аберраций в соматических

и половых клетках самцов мышей SAMP, SAMR, CBA и SHR

Ï ð è ì å ÷ à í è å. * — различие c показателем для животных предыдущего возраста данной линии (р < 0.05); # — различие статистически достоверно по сравнению со значением частоты хромосомных аберраций в линии SAMR для животных данного возраста (p < 0.05); S — различие статистически достоверно по сравнению со значением частоты хромосомных аберраций в линии SHR для животных данного возраста (p < 0.05).

обнаружены изменения в генах, регулирующих нейропротекцию, передачу сигналов, фолдинг и деградацию белков, цитоскелет и транспорт, а также иммунный ответ (Butterfield, Poon, 2005). Авторы отметили также вовлеченность некоторых белков в продукцию активных форм кислорода у мышей SAMP8, что подтверждает представления об участии свободных радикалов в развитии патологических и нейрохимических изменений, приводящих к нарушениям памяти и обучаемости.

Частота развития спонтанных лимфом составляла 17.5 % у различных сублиний мышей SAMP (от 0 % у SAMP11 и SAMP6 до 60.2 % у SAMP7) и 13.7 % у различных сублиний мышей SAMR (2.7 % у SAMR5 и 23.1 % у SAMR4). Частота злокачественных опухолей других локализаций составляла от 0 до 4.8 % у мышей SAMP и от 3.8 до 4.1 % у SAMR (Takeda, 1999). По нашим данным, у мышей SAMP-1 и SAMR-1 частота спонтанных лимфом не различалась и составляла 67—71 % (Розенфельд и др., 2002). Титр вируса лейкемии был большим* в крови и селезенке и намного больше в мозге мышей SAMP8, чем в таких же тканях у мышей линии SAMP-1 (Meeker, Carp, 1997). Sugimura et al. (1994) обнаружил у мышей SAMP высокую частоту стромальной гиперплазии с фиброзом и воспалением в задней доле предстательной железы. Атипичные железистые эпителиальные клетки и криброзная деформация желез наблюдались в задней боковой доле предстательной железы мышей линии SAMP.

15

Â.Н. Анисимов

12.4.4.Мыши с мутацией гена klothî

Плетется нашей жизни нить, когда-нибудь порвется. И даже вечную любовь сберечь не удается.

Â. À.

Kuro-o и соавт. (1997) выявили новую мышиную аутосомальную рецессивную мутацию klotho, названную в честь греческой богини Клото, ткущей нить жизни. Эта мутация фенотипически проявляется изменениями, очень напоминающими наблюдаемые у стареющего человека: укорочение продолжительности жизни, уменьшение массы тела, бесплодие, атеросклероз, атрофия тимуса и кожи, остеопороз и эмфизема легких. У этих мышей отмечены гипогликемия, пониженный уровень инсулина в поджелудочной железе. Иммуногистохимически в гипофизе мышей kl/kl выявляется снижение продукции гормона роста, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). В табл. 12.4 приведены сведения об основных фенотипических проявлениях у мышей klotho. Эти проявления развиваются у всех гомозиготных по этому трансгену мышей с пенетрантностью почти всех фенотипов в 100 % (Nabeshima, 2002). До 3—4-й недели после рождения мыши, гомозиготные по klotho мутации, растут нормально и неотличимы от их однопометных собратьев дикого типа или гетерозиготов. Однако после этого гомозиготы перестают расти, постепенно становят-

Ò à á ë è ö à 12.4

Фенотипические проявления преждевременного старения у мышей klotho

16

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

ся менее активными и умирают в возрасте 8—15 недель. Непосредственная причина смерти остается неясной, несмотря на интенсивные патоморфологические исследования и анализы образцов крови. Данные о частоте опухолей у этих мышей не приводятся.

Недавно был клонирован ген bklotho (bkl), который кодирует мембранные белки типа I. Ген кодирует cодержащий 1014 аминокислот мембранный белок, последовательности которого гомологичны b-гликозидазам. Белок Klotho был выявлен в дистальных канальцах почек и хориоидном сплетении мозга, он ко-экспрессируется с паратиреоидным гормоном в клетках паращитовидной железы, а также слабо экспрессируется в гипофизе, плаценте, скелетных мышцах, мочевом пузыре, аорте, поджелудочной железе, яичках, яичниках и толстой кишке. Вместе с тем транскрипты Klotho не обнаруживались даже с помощью RT-PCR во многих других органах человека, например в желудке, легких, подчелюстной слюнной железе, коже и костях, т. е. в тех органах, в которых его экспрессия вызывает тяжелую патологию у мышей (Nabeshima, 2002). Предполагается, что некий циркулирующий фактор опосредует плейотропные функции белка Klotho, что объясняет системный старческий фенотип у мутантных мышей Klotho. Ku- ro-o и соавт. (1997) предположили, что продукт гена klotho может функционировать как передатчик сигнала, регулирующего старение in vivo и болезни, связанные со старением и приводящие к смерти. Авторы полагают, что мыши kl/kl представляют собой модель не старения, а синдрома прогерии.

Ãåí klotho человека высоко консервативен (86 % последовательностей аминокислот идентичны мышиному белку Klotho и идентифицированы на хромосоме 13q12) (Nabeshima, 2002). До настоящего времени не выявлено случаев преждевременного старения человека, связанных с этим геном. Однако семь случаев одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP’s) были выявлены в локусе klotho у человека и предполагается, что эти полиморфизмы ассоциированы со снижением плотности минералов в костях и некоторыми признаками старения (Nabeshima, 2002). Недавно были получены данные, что локус klotho ассоциирован с выживаемостью человека, определяемой как постнатальная ожидаемая продолжительность жизни, и также ассоциирован с долголетием, определяемым как ожидаемая продолжительность жизни после 75 лет (Arking et al., 2002).

Ìûøè klotho отличаются от мышей линии SAM по нескольким параметрам: а) множественные возрастные фенотипы у мышей kl/kl аутосомально рецессивны и не зависят от генетического фона, тогда как характер наследования у мышей SAM более сложен; б) множественный старческий фенотип выявляется у всех мышей kl/kl, тогда как у различных сублиний SAM наблюдаются различные фенотипы, ассоциирующиеся с ускоренным старением; в) старческий фенотип у мышей kl/kl проявляется намного раньше, чем у SAM (Kuro-o et al., 1997). Cледует отметить, что мыши kl/kl — первая лабораторная модель животных со множественными фенотипами, схожими со старением человека, причиной которых является единичная мутация. Дефект экспрессии гена klotho у мышей kl/kl приводит к нарушениям диффе-

17

В. Н. Анисимов

ренцировки остеобластов и остеокластов и к вялотекущей остеопении. Трансфекция нормального гена klotho приводит к устранению фенотипи- ческих проявлений ускоренного старения, например атрофии гонад и иммунной системы (Shiraki-Iida et al., 2000). Введение этого гена с помощью аденовируса крысам линии OLETF с высокой предрасположенностью к развитию атеросклероза, проявляющегося гипертонией, ожирением, гипергликемией и гиперглицеридемией, привело к ослаблению дисфункции эндотелия сосудов, увеличению продукции окиси азота, снижению артериального давления, предотвращению периваскулярного фиброза (Saito et al., 2000). Авторы полагают, что ген klotho может быть использован для генотерапии атеросклероза. Результаты последующих экспериментов, выполненных на мышах с дефицитом этого гена (KL–/–), подтверждают это предположение (Masuda et al., 2005). В этой работе удалось показать, что белок Klotho может не только предупреждать различные старческие симптомы у этих мышей, но даже устранять у них ранее предсуществующие генотипические проявления.

12.4.5. Трансгенные модели для изучения функции генов репарации ДНК

Репарация ДНК играет ключевую роль в поддержании стабильности генома. В соответствии с теорией соматических мутаций предполагается, что накопление с возрастом повреждений ДНК в соматических клетках является одним из ключевых механизмов старения (cм. главу 4). Типы повреждений ДНК весьма разнообразны, среди них — спонтанная потеря пуриновых и пиримидиновых оснований, одно- и двухцепочечные разрывы ДНК, алкилирование гуанина в О6 позиции, образование аддуктов глюкозы и глюко- зо-6-фосфата, окислительные повреждения (образование гликолов тимина и тимидина, оксиметилурацила, 8-оксидезоксигуанозина, метилированных аддуктов, перекрестных сшивок).

При пигментной ксеродерме, обусловленной дефектом эксцизионной репарации ДНК, в 1000 раз увеличен риск развития рака кожи (Benhamou, Sarasin, 2000). Были получены две модели мышей с дефектами в одном из генов эксцизионной репарации ДНК (XPD è CSB), у которых наблюдали от- четливые симптомы преждевременного старения (de Boer et al., 1999). Однако данные о случаях возникновения опухолей у этих мышей авторы не представили. Первичные эмбриональные фибробласты, полученные от мышей с дефицитом гена пигментной ксеродермы (XP-G), подвергались преждевременному старению in vitro и в них наблюдали признаки раннего нача- ла иммортализации и накопления р53 (Harada et al., 1999). У мышей с пигментной ксеродермой, обусловленной дефицитом гена A(XPA), имеет место почти полное отсутствие эксцизионной репарации ДНК, однако только у 15 % мышей старше 1.5 лет развивались спонтанные опухоли (гепатоцеллюлярные аденомы) (van Steeg et al., 1998). Вместе с тем мыши XPA–/– áûëè

18

Часть V. Модифицирующие факторы старения как средства для изучения его механизмов

очень чувствительны к радиации и к различным химическим канцерогенам (van Steeg et al., 1998, 2000).

Структурно-специфический эндонуклазный комплекс ERCC/XPF состоит из двух субъединиц — ERCC и XPF, вовлекаемых в репарацию двух различных типов повреждений ДНК: эксцизионную и репарацию нуклеотидов. У нокаутных по гену ERCC1 мышей выявлены замедление роста и карликовость, нарушения ядер гепатоцитов, отсутствие подкожного жира, раннее отложение ферритина в селезенке, почечная недостаточность, значительные нарушения плоидности и цитоплазмические инвагинации в ядрах печени и почек, значительное уменьшение продолжительности жизни (Niedernhofer et al., 2006). Мутантные по гену ERCC1 клетки подвергаются преждевременному репликационному старению in vitro в отличие от клеток мышей, имеющих дефект только эксцизионной репарации.

M. Dolle и соавт. (2006) исследовали возрастную динамику накопления соматических мутаций у мышей четырех популяций с различными дефектами репарации ДНК. Мыши Xpa–/– характеризовались нарушенной эксцизионной репарацией нуклеотидов, у мышей Ercc1–/– это нарушение сочеталось с нарушением репарации межнитевых сшивок. У мышей Xpd–/– был дефект глобальной эксцизионной репарации генома (модель трихотиодистрофии), а мыши Csb–/–, представляющие собой модель синдрома Кокейна, имели нарушения транскрипционной репарации ДНК. Было установлено, что только дефицит Xpa è Ercc1 приводил к увеличению нестабильности генома при старении, тогда как дефицит Xpd è Csb, нарушающий транскрипцию и/или спаренную с транскрипцией репарацию, таким эффектом не обладал. Следует отметить, что у мышей Csb–/– не наблюдалось укорочения продолжительности жизни (Dolle et al., 2006), но имело место торможение спонтанного канцерогенеза (Lu et al., 2001).

Изучив пациента с новой формой прогерии, вызванной мутацией в гене репарации ДНК, и нокаутную мышиную модель этой прогерии, Niedernhofer и соавт. (2006) установили, что повреждения индуцируют старение, но темп этого старения определяется генетически. Новая болезнь, которую авторы назвали XPF прогероидным синдромом, представляет собой смесь прогерии, или преждевременного старения, и симптомов, более типичных для обычно наблюдаемых заболеваний, связанных с дефектами репарации ДНК, такими как пигментная ксеродерма или синдром Кокейна. У исследованного 15-летнего пациента был замедлен рост, он имел проблемы с функцией почек и печени наряду с признаками, обычно ассоциированными с нормальным старением, например гипертонию. Но при этом у него была повышена чувствительность к солнечному свету, что типично для дефекта репарации ДНК. У мышей, нокаутных по гену ERCC1, отвечающего за эксцизионную репарацию ДНК, и у которых было смоделировано это заболевание, в возрасте 15 дней исследователи обнаружили профиль транскриптома, сходный с таковым у нормально старевших мышей в возрасте 2.5 лет и сдвинутым в сторону нарушения функций репарации ДНК, поддержания клеточного равновесия, c одной стороны, и снижения ростовых функций —

19

Â.Н. Анисимов

ñдругой. Авторы пришли к выводу, что старение могло бы рассматриваться как постепенный сдвиг на фоне нерепарированной ДНК или иного клеточ- ного стресса от стратегии клеточного роста к стратегии выживания. У пациентов с прогерией этот сдвиг наблюдается в раннем возрасте, тогда как у нормальных индивидуумов наблюдается значительно позднее. Если выклю- чить другие гены, необходимые для эксцизионной репарации нуклеотидов, для моделирования у человека пигментной ксеродермы, не будет наблюдаться ускоренного старения, а разовьется предрасположенность к раку. Поэтому ген ERCC1 можно рассматривать как уникальный. Этот сюрприз заставил исследователей обратить внимание на людей с подобным заболеванием. 15-летний подросток из Афганистана наблюдался в клинике Роттердама по поводу пигментной ксеродермы, но имел все признаки прогерии. Генетический анализ показал, что у пациента имеется мутация в гене XPF, обычно связанном с умеренной пигментной ксеродермой. Ген XPF в комплексе с геном ERCC1 вовлечен в репарацию как внутрицепочечных, так и межцепочечных повреждений. Пациенты с пигментной ксеродермой обычно имеют дефект репарации внутринитиевых повреждений, но клетки этого пациента имели дефект и в репарации межцепочечных сшивок, что приводило к нарушению репликации ДНК и процесса транскрипции. Неспособность удалять эти более серьезные повреждения может быть важным фактором в развитии симптомов преждевременного старения, которые наблюдались как у исследованного пациента, так и у мышей с выключенным геном ERCC1. Наиболее существенной находкой были нарушения в генах соматотропной оси, включающей передачу сигнала инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1), экспрессия которых была существенно угнетена. Именно эта ось определяет, будут ли клетки пролиферировать или поддерживать функциональную активность. Мутации генов этой оси увеличивают продолжительность жизни модельных организмов, хотя ограничение калорийности питания, которое также увеличивает продолжительность жизни, подавляет эти гены. Если система хорошо функционирует и уровень инсулина высок, организм быстро растет. Если система работает на низком уровне, рост замедлен, но основной вклад происходит в поддержание клеток и репарацию, т. е. в стратегию выживания. Таким образом, представленная работа поддерживает гипотезу о роли накопления нерепарируемых повреждений ДНК при нормальном старении и устанавливает связь между повреждениями ДНК и системой прохождения сигнала в оси IGF-1/инсулин при старении (см. главу 7).

Сюрпризом оказалось обнаружение у двойных гомозиготных мутантных мышей Xpd/Xpa, характеризующихся всеми признаками ускоренного старения, в целом хорошее состояние здоровья, увеличенной продолжительности жизни, как это наблюдается у эндокрино-дефицитных мышей или мышей, содержавшихся на калорийно ограниченной диете (van de Ven et al., 2007). Эти характеристики, исследованные в возрасте 2 недель, когда мышата еще питались грудным молоком, включали снижение веса, гипогликемию, гипоинсулинемию, снижение уровня IGF-1 и температуры тела.

20