6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Клиническая геронтология 2008 №10

ВЫВОДЫ

Полученные нами данные показывают важную роль инсулиноподобных факторов роста-I и -II и ИФР-связующего белка-1 в патогенезе рака простаты. Содержание этих факторов роста в сыворотке крови достоверно выше, а ИФР-свя- зующего белка-1 достоверно ниже у больных раком предстательной железы по сравнению с таковыми при ее доброкачественной гиперплазии.

Отношение концентрации факторов роста (ИФР-I, ИФР-II и ИФРСБ-1) к концентрации простатического антигена в крови позволяет на 25–30% повысить специфичность тестов по сравнению тестом антигена в дифференциальной диагностике рака простаты.

Клиническое значение уровня ИФР-I, ИФР-II и ИФРСБ-1 в крови для дифференциальной диагностики и прогноза рака предстательной железы еще предстоит определить у достаточно большого числа больных с опухолевым процессом разной стадии, с разной степенью злокачественности опухоли и на разных сроках наблюдения.

ЛИТЕРАТУРА

1.Аксель Е.М. Эпидемиология и статистика рака предстательной железы в России, странах Европы и США. В кн.: «Рак предстательной железы». Под ред. Н.Е. Кушлинского, Ю.Н. Соловьева, М.Ф. Трапезниковой. М.; 2002.

2.Руководство по урологии. Под ред. Н.А. Лопаткина. М. Медицина; 1998.

3.Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1998 г. М.; 2000.

4.Трапезникова М.Ф., Шибаев А.Н., Кушлинский Н.Е. и др. Фактор роста эндотелия сосудов и инсулиноподобные факторы роста при раке предстательной железы. Урология 2005; 1: 12-17.

5.Морозов А.П., Трапезникова М.Ф., Кушлинский Н.Е. и др. Белок-1 типа, связывающий инсулиноподобные факторы роста, в сыворотке крови при раке и аденоме предстательной железы. Урология 2007; 2: 50-53.

6.Brawer M.K., Meyer G.E., Letran J.L. et al. Measurement of complexed PSA improves specificity for early detection of prostate cancer. Urology 1998; 52 (3): 372-378.

7.Brawer M.K., Partin A. The promise of new serum markers for prostate cancer. Contemp. Urol. 1999; 11 (3): 44-75.

8.Bray F., Sankila R., Ferlay J., Eur J. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 1995. Cancer 2002; 38 (1): 99-166.

9.Djavan B., Bursa B., Seitz C. et al. Insulin like growth factor (IGF-1), IGF-1 density and IGF-1/PSA ratio for prostate cancer detection. Urology 1999.

10.Edgren M., Lennernas B., Larsson A., Nilsson S. Serum concentrations of VEGF and b-FGF in renal cell, prostate and urinary bladder carcinomas. Anticancer Res. 1999 Jan–Feb; 19 (1B): 869-73.

11.Iwamura M., Sluss P.M., Casamento J.B. et al. Insulin like growth factor 1: action and receptor characterization in human prostate cancer lines. Prostate 1995;

22:243-252.

12.Jones A., Fujiyama C., Turner K. et al. Elevated serum vascular endothelial growth fa ctor in patients with hor- mone-escaped prostate cancer. BJU Int. 2000 Feb; 85 (3): 276-280.

13.Katz L.E., Rosenfeld R.G., Cohen P. Clinical significance of IGFBPs. Endocrinologist 1995; 5: 41-48.

14.Mantzoros C.S., Tzonou A., Signerello L.B. et al. Insu- lin-like growth factor 1 in relation to prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. Br. J. Cancer 1997;

76:1115-1118.

15.Miyake H., Hara I., Yamanaka K. et al. Elevation of serum level of vascular endothelial growth factor as a new predictor of recurrence and disease progression in patients with superficial ur othelial cancer. Urology 1999; 53 (2): 302-307.

16.Oesterling J.E. Prostate spec ific antigen: critical assessment of the most useful tumor marker for adenocarcinoma of the prostate. J. Urol. 1991; 145: 907-23.

17.SEER Cancer statistics, 1973–1992. Tables and graphs/ Eds. C. Kosary et al. Bethesda, 1995.

18.Stenman U.-H. Prostate-specific antigen: clinical use and staging an overview. BJU 1997; 79 (Suppl. 1): 53-60.

Поступила 16.09.2008

Прогрессирование хронического гломерулонефрита по-прежнему остается основной причи- ной развития терминальной почечной недостаточности. Клиническая картина гломерулонефрита и скорость его прогрессирования зависят от возраста больного. Известно, что помимо патологических процессов в почечной ткани, характерных для заболевания, имеются также физиологические аспекты старения органа (нарушение соотношения процесса апоптоза и пролиферации клеток, изменение в системе лимфопоэза, нарушение продукции цитокинов), приводящие к нефросклерозу. Поэтому совокупность патологических процессов и физиологическое старение организма взаимно дополняют причины, приводящие к патологической пролиферации клеток нефрона. Одной из причин прогрессирования являются пролиферация мезангиальных клеток, накопление мезангиального матрикса. Мезангиальные клетки вырабатывают цитокины и факторы роста, которые действуют аутокринным (паракринным) путем. Их повреждение уменьшает продукцию защитных протеогликанов и коллагенолитических ферментов, регулирующих образование мезангиального матрикса [9]. Основным механизмом развития пролиферации является поражение системы лимфопоэ-

за, нарушение межклеточного взаимодействия мононуклеаров между собой в инфильтрате и клетками нефрона.

Лимфоидная регуляция пролиферации клеток осуществляется двумя механизмами:

–трофической функцией лимфоцитов, т. е. способностью снабжать пролиферирующие клетки питательными веществами, которые высвобождаются при гибели лимфоцита;

–морфогенетической функцией живых лимфоцитов, связанной с их способностью к клеточному взаимодействию и продукции биологи- чески активных цитокинов, таким образом уча- ствующих в пролиферации других клеток нефрона, оставаясь далее инертными.

Регуляция клеточной пролиферации в организме осуществляется не только морфогенети- ческими лимфоцитами, но и субпопуляциями лимфоцитов, которые способны сдерживать этот процесс и удерживать его в равновесном состоянии. Эти лимфоциты вызывают супрессию пролиферации и обеспечивают спад пролиферативной волны в регенерирующем органе, т. е. в периоды митотической активности [1].

Таким образом, в норме важным является соотношение лимфоцитов со стимулирующими

èподавляющими свойствами.

При развитии патологии это соотношение нарушается, что ведет к развитию изменения физиологической регенерации почечной ткани из-за недостатка тех субпопуляций лимфоцитов, которые за нее отвечают. Роль лимфоидной инфильтрации в повреждении нефрона, в развитии и прогрессировании хронического гломерулонефрита была показана более 30 лет назад [14,36,39,48].

Однако общим механизмом для развития любого повреждения нефрона является прежде всего появление и накопление клеточного инфильтрата [44]. Мононуклеары и макрофаги принимают активное участие в формировании полулуний, периваскулярных повреждений [5,6,11,41]. При первичном повреждении ткани нефрона происходит миграция лимфоцитов и макрофагов как в гломерулярную зону, так и в интерстициальное пространство.

При большом скоплении клеток с фенотипом СД25 и СД71 происходят усиление межклеточ- ных взаимодействий, продукции и выброса в межклеточное пространство различных интерлейкинов, запускается пролиферация мезангиальных клеток, наблюдается прогрессирование заболевания и развитие склероза у этой категории больных. Присутствие в составе инфильтрата СД4-лимфоцитов и ТдТ-клеток указывает на их непосредственное поддержание регенераторных процессов в клубочке, а наличие СД8, СД25 и СД71 лимфоцитов свидетельствует о повреждающем воздействии на структуру БМ, на подавление процессов репаративной регенерации. Эти же фракции лимфоцитов принимают активное участие в стимуляции продукции В-клетками IgG, A, M in situ и образование иммунных комплексов непосредственно в ткани. Но характер и интенсивность отложений иммуноглобулинов зависит от разных субпопуляций лимфоцитов. При мезенхиально-пролифератив- ном гломерулонефрите (I тип) отложения IgG и М зависят от фракции мононуклеаров с фенотипом СД4 и СД25 (p < 0,001). Характер и интенсивность отложения IgG, M, A зависят в большей степени от лимфоцитов фенотипа СД8, СД25 (p < 0,001), а также быстропролиферирующих лимфоцитов СД71. Ведущее место среди всех субпопуляций лимфоцитов принадлежит клеткам, способным к экспрессии рецепторов к ИЛ-2, т. е. клеткам, находящимся в стадии трансформации в составе клеточного ин-

фильтрата. Именно эти клетки и запускают иммунную реакцию в ткани, вырабатывая цитокины и стимулируя пролиферацию мезангиальных клеток [4,5,7], вызывая поражение нефрона, хотя механизм воздействия этих лимфоцитов принципиально различен. Таким образом, прослеживаются определенные закономерности как в развитии поражения клубочка, так и интерстиция. Основную роль в этих процессах играют одни и те же клетки, которые обладают схожими и абсолютно противоположными свойствами, они участвуют в поражении нефрона, а следовательно, в иммунных механизмах развития и прогрессирования хронического гломерулонефрита. Поведение лимфоцитов в процессе протекания иммунной реакции и в случаях проявления морфогенетической активности их очень похоже, так как они выступают в роли регуляторов и эффекторов при взаимодействии с клетками-ми- шенями, вызывая пролиферацию. Бифункциональность лимфоцитов играет важную роль в обеспечении процессов физиологической и репаративной регенерации. Следовательно, лимфоидная инфильтрация является одним из ведущих механизмов развития и прогрессирования хронического гломерулонефрита [5,6,42].

Существенная роль в механизмах развития хронического гломерулонефрита отводится также и продуцируемым лимфоцитами in situ интерлейкинам и различным факторам роста. При определенных условиях интерлейкины участвуют в стимуляции пролиферации мезангиальных клеток и развитии полулуний.

Впервые о повреждающем воздействии цитокинов было написано R.J. Shalhoub в 1974 г. [47], когда им было показано, что тканевые цитокины могут участвовать в повреждении базальной мембраны.

Полипептиды цитокинов имеют короткую продолжительность жизни, что обеспечивает точную и быструю их регуляцию. Их функции осуществляются за счет паракринного воздействия на рядом располагающиеся клетки и аутокринного влияния на собственные клетки-проду- центы. В настоящее время описано большое количество цитокинов и факторов роста, среди которых – ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-13, TNF- α, TGF-β, PDGF, GM-CSF, ILF и прочие. Некоторые цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, TNF-α) могут оказывать дистантное действие, подобно гормонам [38].

Рассмотрим некоторые из них:

Одним из первых подробно охарактеризованных цитокинов был интерлейкин-1 (ИЛ-1). Основным его источником являются моноциты, но он может синтезироваться и другими типами клеток, включающими Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы, мезангиальные клетки, фибробласты, различные эпителиальные клетки, вклю- чая клетки почечных канальцев, а по данным Niemir Z.I. и соавт. [37], при повреждении клубочка и подоциты.

ИЛ-1 вызывает продукцию ряда цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, TNF-α), факторов роста, экспрессию молекул адгезии, способствует продукции молекул хемотаксиса, принимает участие в активации Т- и В-лимфоцитов, вызывает активацию эндотелиальных клеток.

Неоднократно было показано, что ИЛ-1 играет важную роль в развитии хронического гломерулонефрита. В экспериментальной работе Zhang K.F. с соавт. [58] при индуцированном мезангиально-пролиферативном гломерулонефрите у крыс доказано, что такие цитокины, как ИЛ-1, ИЛ-6 и TNF-α способствуют развитию данной формы гломерулонефрита. Также имеются данные о том, что полиморфизм гена антагониста к рецептору ИЛ-1 (IL-1Ra allele 2) ассоциирован с быстрым прогрессированием хронической почечной недостаточности, особенно при хроническом гломерулонефрите и диабетической нефропатии [16].

Сегодня выделяют ИЛ-1β-индуцированную пролиферацию мезангиальных клеток. В связи с этим предпринимаются попытки по лечению пролиферативных форм хронического гломерулонефрита путем подавления этого процесса. Так например, в работе R. Wang с соавт. [55] изучалось антипролиферативное и антифиброзное действие препарата эмодин. В работе показано, что лечение этим препаратом приводит к значительному подавлению ИЛ-1β-индуциро- ванной пролиферации мезангиальных клеток и снижению продукции фибронектина и коллагена IV мезангиальными клетками.

Выявлена положительная корреляция гломерулярного содержания ИЛ-1 с мезангиальной гиперклеточностью, а интерстициального – с тубулоинтерстициальными изменениями и протеинурией. Данные о присутствии ИЛ-1 в ткани и крови больных неодназначны. Находят как его повышение в крови при пролиферативных

формах заболевания [57], так и снижение [2]. Связи между уровнем ИЛ-1 в биоптате и каки- ми-либо клиническими показателями, по данным [54] не обнаружено. Повышение его в мо- че, при нормальном уровне в плазме, предполагает его локальную продукцию в почках, что способствует мезангиальной пролиферации и гломерулярному повреждению.

Фактор некроза опухоли (TNF-α) также является продуктом моноцитов, продуцируется различными типами клеток, в том числе мезангиальными и гломерулярными эпителиальными клетками. Среди основных эффектов TNF- α – его участие в активации и дифференцировке лимфоцитов. Он вызывает продукцию ÈË-2, ÈË-6, ÈË-8 и коллагена мезангиальными клетками, индуцирует синтез коллагена IV эпителиальными клетками, является мощным хемоаттрактантом для клеток воспаления, вызывает экспрессию молекул адгезии лейкоцитов и усиливает экспрессию антигенов HLA [24]. Непосредственное действие TNF в экспериментальных моделях гломерулонефрита основано на провоспалительных эффектах этого цитокина. Как по экспериментальным данным, так и в результатах, полученных при изучении болезней почек у человека, высокий уровень TNF-α в плазме и моче характеризует более тяжелое повреждение, и его уровень снижается после ле- чения [46]. TNF-α также стимулирует активацию ядерного фактора транскрипции с последующим увеличением синтеза эндотелина1 в мезангиальных клетках почек.

На Т-лимфоцитах, фибробластах и эндотелиальных клетках, а также на мезангиальных клетках могут экспрессироваться рецепторы к ИЛ-1 и фактору некроза опухоли (TNF). Выработка этих цитокинов мононуклеарами в составе инфильтрата наблюдается в том случае, когда имеют место очень сильное повреждение клубочков, интерстиция, периваскулярной зоны.

Интерлейкин-10 (ИЛ-10) продуцируется различными клетками, включая различные типы Т-клеток, тучные клетки, В-клетки, активированные макрофаги и в меньшей степени мезангиальные клетки. ИЛ-10 оказывает супрессивный эффект на макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты, мезангиоциты. Его появление в ткани расценивают как благоприятный фактор, т. к. ИЛ-10 играет роль в подавлении процессов моноцитарно-макрофагальной активности, уча-

ствуя таким образом в подавлении тканевой пролиферации [5,7,13,29]. В то же время в экспериментах получены разноречивые данные о регуляции мезангиальной пролиферации ИЛ-10. Chabdan S.J. с соавт. показал, что он является ростовым фактором для мезангиальных клеток. В эксперименте сравнивалось лечение иммунологически индуцированного гломерулонефрита с использованием ИЛ-10 и без него [18]. Аналогичный результат наблюдался при культивировании мезангиальных клеток с ИЛ-10 [18]. В другом опыте у крыс линии Sprague-Dawley после подкожного введения рекомбинантного мышиного ИЛ-10 (0,5 мг/кг) в течение 3, 7 и 14 дней отмечалась более выраженная мезангиальная пролиферация по сравнению с контролем [19]. Напротив, A.R. Kitching с соавт. [29] сообщил об уменьшении площади мезангиальной пролиферации при мезенгиально-пролиферативном гломерулонефрите в ответ на введение рекомбинантного мышиного ИЛ-10 (50 мг/100 г) крысам этой же линии, начинавшемся спустя 2 ч после введения анти-Th-1.1. антител и продолжавшемся в течение 3 дней [29]. В экспериментальной работе при антитело-индуцированном гломерулонефрите у крыс проводили терапию рекомбинантным ИЛ-10, используя разные дозы препарата. В результате терапии получены данные, свидетельствующие о том, что при введении высоких доз ИЛ-10 значительно снижается продукция TNF-α, уменьшается количество макрофагов в ткани нефрона. Он нарушает пролиферацию мезангиальных клеток и истощает моноцитарно-макрофагальную систему при экспериментальном гломерулонефрите, не влияя на функцию Т-лимфоцитов [26].

Ключевым интерлейкином, участвующим в протекании и интенсивности цитокиновой реакции в гломерулярной зоне и интерстициальном пространстве, является интерлейкин-6 (ИЛ-6). Он синтезируется клетками различных типов – моноцитами, активированными Т-лимфоцита- ми, фибробластами, эндотелиальными и мезангиальными клетками, эпителиальными клетками почечных канальцев [17]. Его продукция индуцируется PDGF, ИЛ-1, TNF- α, ЛПС [5,58]. Биологические эффекты ИЛ-6 заключаются в том, что он является пусковым фактором в обеспечении ИЛ-2 и ИЛ-2R ответа, вызывает рост и дифференцировку стволовых клеток, индуцирует продукцию и секрецию антител, сти-

мулирует продукцию белков острой фазы пе- ченью. F.W. Ballardie и соавт. [12] расценивают ИЛ-6 как ключевой в развитии нарушений каскадной цитокиновой реакции и следующей за этим патологической реакции в ткани.

Сывороточный уровень ИЛ-6 при обострении хронического гломерулонефрита повышен. Показано, что выработка ИЛ-6 в ткани происходит на высоте пролиферации лимфоидной инфильтрации ткани почки [7]. Отмечена положительная корреляция между уровнем концентрации ИЛ-6 в крови и моче, выраженностью экспрессии мРНК ИЛ-6 в биоптате и лабораторными и гистологическими показателями, характеризующими активность и степень прогрессирования заболевания [7,54]. Продукция ИЛ-6 может проходить in situ, что играет важную роль при локальном и системном процессе в почке, стимулируя рост и дифференцировку клеток. Важно отметить, что в здоровой почке ИЛ-6 отсутствует [15]. В культуре in vitro доказаны возможность экспрессии рецепторов к ИЛ-6 на мембране мезангиальных клеток и способность к секреции биологически активного ИЛ-6. Помимо этих клеток, большая часть ИЛ-6 продуцируется моноцитами и активированными Т-лимфоцитами.

В культуре мезангиальных и клеток проксимальных канальцев in vitro изучалось влияние р38, ERK (extracellular signal-regulated kinase) и MAPK (mitogen-activated protein kinase) на продукцию ИЛ-6, индуцированную TNF- α. Результаты работы показали значимость p38, ERK, MAPK в регуляции продукции ИЛ-6 гломерулярными и тубулоинтерастициальными клетками в зависимости от дозы TNF- α в культуре in vitro и как следствие выраженность пролиферативных процессов в почечной ткани. В качестве ингибиторов синтеза базального и TNF-α-индуцированнго уровней ИЛ-6 в культуру клеток добавлялись SB203580 и PD98059, последний обладает более выраженным эффектом подавления продукции ИЛ-6 [33].

Установлено, что некоторые факторы, такие, как PDGF, ИЛ-1, TNF, LPS, способны усиливать и индуцировать продукцию ИЛ-6 мезангиальными клетками [20].

При взаимодействии с рецепторами мезангиальных клеток на мембране происходит реакция АГ + АТ и ИЛ-6 фагоцитируется клеткой. Даль-

нейший механизм этого взаимодействия может иметь следующее развитие:

усиливается пролиферативная активность мезангиальных клеток, то есть состояние репаративной пролиферации нефрона приобретает характер патологической, которая заканчивается аккумуляцией компонентов экстрацеллюлярного матрикса и развитием склерозирования;

мезангиальная клетка после фагоцитоза ИЛ-6 сама превращается в продуцента ИЛ-6, и таким образом, процессы пролиферации будут протекать с большей скоростью и быстрее приведут к развитию склерозирования. В этом случае ИЛ-6 выступает в роли аутокринного фактора роста мезангиальных клеток.

При исследовании экспрессии ИЛ-6 и ИЛ-4 в ткани при различных формах гломерулонефрита и сравнении со здоровой тканью выявлено значительное повышение экспрессии обеих мРНК в гломерулярных клетках, что имело положительную корреляцию со степенью мезангиальной пролиферации и экспансии мезангиального матрикса.

Тем не менее в экспериментальных работах приводятся другие данные влияния ИЛ-6 на пролиферацию мезангиальных клеток [22,45]. В серии экспериментов F. Either с соавт. было показано, что:

–ÈË-6 «knockout» мыши развивают мезан- гиально-пролиферативный гломерулонефрит, тяжесть которого сравнима с течением заболевания в контрольной группе;

–внутрибрюшные инфузии рекомбинантного человеческого ИЛ-6 (50 мкг/сут, 7 дней) крысам с первичными минимальными изменениями мезангиальных клеток не вызывают их активации, пролиферации и аккумуляции мезангиального матрикса;

–инфузии ИЛ-6 крысам с анти-Th-ГН повышают транскрипцию матриксных протеинов без усиления их аккумуляции.

В работе M. Buraczynska с соавт. [16] у 541 больного хроническим гломерулонефритом, из которых у 338 была хроническая почечная недостаточность, исследовали полиморфизм гена ИЛ-6. Результаты работы показали, что нали- чие ИЛ-6-634G/C полиморфизма является прогностически неблагоприятным и свидетельствует о быстром прогрессировании хронической по- чечной недостаточности.

Трансформирующий фактор роста- β

(TGF-β), продуцируется макрофагами, тромбоцитами, мезангиальными и эндотелиальными клетками и связывается с высокоаффинными рецепторами, экспрессируемыми на клеточной поверхности практически всех клеток. TGF- β обладает полифункциональным действием на клеточную пролиферацию, дифференцировку и другие функции многих клеток. Иммунные эффекты TGF-β, в основном ингибирующие. TGF-β блокирует пролиферацию тимоцитов, Т- и В-лимфоцитов, подавляет продукцию иммуноглобулинов В-лимфоцитами. Ингибирующим действием TGF-b обладает также на эпителиальные, эндотелиальные клетки, фибробласты. В зависимости от типа клеток, TGF-β может действовать и как стимулятор на клеточную пролиферацию. Значительно повышенная экспрессия TGF-β выявляется в биоптатах при различных формах первичного хронического гломерулонефрита. Исследования показали, что избыточная экспрессия TGF-β в эксперименте и у человека ведет к прогрессированию гломерулярного и тубулоинтерстициального склероза и почечной недостаточности [49]. В настоящее время выделяют три белковых компонента как единый механизм в TGF-β1-индуцированном воспалении мезангиальных клеток, так называемый PIP-комплекс: PINCH-1, integrin-linked kinase (интегрин-подобная киназа), alpha-parv- in (α-parvin). В 2002 г. L. Guo и C. Wu [25] сообщили, что интегринподобная киназа (inte- grin-linked kinase – ILK) формирует комплекс с PINCH-1 и alpha-parvin в культуре гломерулярных мезангиальных клеток, который играет решающую роль в регуляции пролиферации мезангиальных клеток и формировании фибронектиновых депозитов в области мезангиального матрикса. Они изучали влияние этого комплекса на пролиферацию и гипертрофию мезангиальных клеток у крыс. Было показано, что при обработке гломерулярных мезангиальных клеток TGF-β1 в течение 3 дней выявлялась разрегуляция PIP-комплекса. Количество клеток значи- тельно повышалось на 2-й день, а затем резко снижалось на 3-й день. В противовес этому на 3-й день после обработки TGF-b1 определялось значительное увеличение содержания клеточ- ных белков. Показано, что TGF-b1 индуцирует раннее повышение активности каспазы-3.

Помимо рассмотренных иммунологических факторов, к пролиферации мезангиальных клеток могут приводить и другие процессы.

Так, например, широко обсуждается вопрос о сходстве мезангиальных и гладкомышечных клеток артерий и тем самым о сходстве гломеруло- и атеросклероза. Ключевым моментом отложения липидов в почечной ткани считают способность мезангиальных клеток прямо контактировать с циркулирующими липопротеинами, так как мезангий клубочка отделен от просвета капилляра только эндотелием. Вследствие этого происходит окисление липопротеидов низкой плотности мезангиальными клетками. Липопротеиды низкой плотности индуцируют пролиферацию мезангиальных клеток, причем показано, что при гломерулосклерозе окисленные липопротеиды оказывают еще более выраженное повреждающее действие, чем при атеросклерозе [10].

Далее следует вспомнить о наличии вазоконстрикторных факторов.

Мезангиоциты вырабатывают эндотелин-1, который по силе вазоконстрикции превосходит даже ангиотензин II. Почки являются одним из главных органов-мишеней системы эндотелинов: многие виды почечных клеток имеют на поверхности рецепторы к эндотелинам. Кроме того, внутрипочечные артерии характеризуются наибольшей чувствительностью к эндотелину-1 по сравнению с другими органами. Эндотелин-1 обладает свойствами фактора роста, стимулируя пролиферацию мезангиоцитов, гладкомышечных клеток сосудов, фибробластов и эндотелиальных клеток и усиливая выработку фибронектина и коллагена IV типа мезангиальными клетками, а также синтез растворимого и нерастворимого фибрина гладкомышечными клетками сосудов [30].

Еще один вазоконстриктор – ангиотензин II. Его локальный почечный пул стимулирует пролиферацию мезангиальных клеток и продукцию коллагенов, факторов хемотаксиса и трансформирующего фактора роста β1, что способствует нарастанию макрофагальной инфильтрации [23]. Влияние ангиотензина II изучал J. Weissgarten с соавт. [56]. Было показано, что нефрэктомия стимулирует апоптоз и пролиферацию мезангиальных клеток в оставшейся почке через повышение уровня эндогенного АГII. О том, что АГII активно стимулирует пролифера-

цию и продукцию фибронектина мезангиальными клетками показано и в других работах [31,35]. Также имеются данные, что АГII является стимулятором продукции эндотелина-1 мезангиальными клетками [32]. Частично этот эффект подавляется через антагонисты рецепторов А типа эндотелина-1 (BQ123). Биологи- ческие эффекты АГII осуществляются через два подтипа рецепторов к АГII – это тип 1 (AT1R) и тип 2 (AT2R). Показано, что активация AT2R стимулирует репарацию дефекта гломерулярной ткани, возможно, участвует в регуляции миграции и пролиферации мезангиальных клеток [53]. Исследование влияния ингибитора к рецепторам ангиотензина II при экспериментальном гломерулонефрите (anty-Th-1) показало, что супрессия связующего тканевого фактора роста приводит к развитию ремиссии МзПГН [34]. Связующий тканевой фактор роста (connective tissue growth factor – CCN2) является профибролитическим фактором, действующим на снижение содержания TGF-β, и замедляет развитие почечного фиброза [21].

В исследовании A. Tahara с соавт. [50,51] изучалась способность вазопрессина, который вызывает пролиферацию и гипертрофию мезангиальных клеток, стимулирует продукцию коллагена IV типа и влияет на секрецию TGF- β в культуре мезангиальных клеток крыс. Вазопрессин индуцирует временное и концентрацион- но-зависимое повышение секреции TGF-β и ми- тоген-индуцированный эффект на МК крыс. Такое вазопрессин-индуцированное повышение секреции TGF-β сильно ингибируется антагонистами селективных рецепторов вазопрессина (1А). Вазопрессин также индуцирует концент- рационно-зависимое повышение продукции коллагена IV типа. Более того, TGF- β вызывает повышение продукции коллагена IV типа. Данные результаты показывают, что вазопрессин стимулирует синтез коллагена IV типа в культуре мезангиальных клеток крыс посредством индукции синтеза TGF-β с помощью рецепторов вазопрессина (1А). Следовательно, вазопрессин-инду- цированная секреция TGF-β мезангиальными клетками может действовать как аутокринный фактор регуляции синтеза экстрацеллюлярного матрикса [50,51]. В дальнейшем были проведены работы на культуре человеческих мезангиальных клеток, где также показано, что вазопрессин стимулирует синтез коллагена IV типа чело-

веческими мезангиальными клетками посредством повышения синтеза TGF-β с помощью рецепторов вазопрессина (1A). Авторами был сделан вывод, что вазопрессин способствует ремоделированию клубочка [50,51].

Кроме этого, вазопрессин ингибирует синтез матриксной металлопротеиназы, которая разрушает матриксные белки, включая коллаген IV типа и стимулирует секрецию мезангиальными клетками эндотелина-1 [52].

Вследствие старения человека регистрируются изменения клеточной пролиферации, продукции цитокинов, экспрессии рецепторов для цитокинов, сигнальной трансдукции, фосфорилирования протеинов, активности различных тирозин- и МАР-киназ, фосфотаз. Снижение активности различных ферментов может быть результатом изменений экспрессии, нарушений в структуре молекул ферментов или действия на иммунную систему оксидативного стресса [8].

Из вышеизложенного видно, что процесс пролиферации мезангиальных клеток клубочка достаточно сложный процесс, который регулируется многими факторами. Все они играют роль в развитии и прогрессировании хрониче- ского гломерулонефрита, по меньшей мере – пролиферативных форм.

ЛИТЕРАТУРА

1.Бабаева А.Г. Прошлое, настоящее и будущее проблемы лимфоидной регуляции пролиферации нелимфоидных клеток. Бюл. экспер. биол. мед. 1995; 9: 231-236.

2.Ракитянская И.А., Никитина Н.А. Клинико-иммуно- логические корреляции у бо льных мезангиально-про- лиферативным гломерулонефритом. Научно-практи- ческая конференция «Клиническая морфология в нефрологии». СПб; 1994. 113.

3.Рябов С.И., Ракитянская И.А. Об иммунных механизмах развития и прогрессирования хронического гломерулонефрита. Нефрология. Сб. материалов рабочего совещания нефрологов Северо-Запада России. 1996. 11-16.

4.Рябов С.И., Ракитянская И.А. Роль мононуклеаров в поражении нефрона у больных хроническим гломерулонефритом. Сообщение I. Нефрология 1997; 1 (2): 45-53.

5.Рябов С.И., Ракитянская И.А. Роль мононуклеаров в поражении нефрона у больных хроническим гломерулонефритом. Сообщение II. Роль интерлейкинов (ИЛ-6 и ИЛ-10) и пролиферации гломерулярных и интерстициальных клеток нефрона в прогрессировании мезангиальнопролиферативного гломерулонефрита. Нефрология 1998; 2 (2): 7-12.

6.Рябов С.И., Ракитянская И.А. Роль мононуклеаров в поражении нефрона у больных хроническим гломерулонефритом. Нефрология 1997; 1 (2): 45-52.

7.Рябов С.И., Ракитянская И.А. Нефрология. Руководство для врачей. Под ред. С.И. Рябова. Спецлит; 2000. 37-69.

8.Семенков В.Ф., Карандашов В.И., Ковальчук Л.В. Иммуногеронтология. М.:Медицина; 2005. 43-89.

9.Тареева И.Е. Новые данные о механизмах прогрессирования гломерулонефрита. Materia Medica 1995; 2: 5-19.

10.Тареева И.Е. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита. Тер. арх. 1996; 6: 96.

11.Alexopoulos E., Leontsini M., Papadimitrion M. Relationship between interstitial infiltrates and steroid responsiveness of proteinuria in membranous nephropathy. Nephrol. Dialysis, Transplant. 1994; 9 (6): 623-630.

12.Ballardie F.W., Gordon M.T. , Sharpe P.T. et al. Intrarenal cytokine mRNA expression and location in normal and IgA nephropathy tissue: T6Fá, T6Fâ, I6F1, IL-4 and IL-6. Nephrol. Dialysis, Transplant.1994; 9 (11): 1545-1553.

13.Baud L., Fouqueray B., Suberville S., Doublier S. Interleukin 10: a logical cand idate for suppressing glomerular inflammation? Exp. Ne phrol. 1998 Jan–Feb; 6 (1): 22-27.

14.Bernet E.V., Knutson D.W., Abrass C.K. et al. Circulating immune complexes: their immunochemisty, detection and importance. Ann. Intern. Med. 1979; 3: 430-440.

15.Boswell R.N., Yard B.A., Schrama E. et al. Inter- leukin-6 production by human proximal tubular epithelial cells in vitro: analisis of the effect Interleukin-1á and other cytokines. Nephrol. Dial. Transplant. 1994; 9 (6): 599-606.

16.Buraczynska M., Ksiazek P., Kubit P., Zaluska W. In- terleukin-1 receptor antagonist gene polymorphism affects the progression of chronic renal failure. Cytokine 2006 Nov; 36 (3-4): 167-72. Epub 2007 Jan 16.

17.Buraczynska M., Jozwiak L., Ksiazek P., Borowicz E., Mierzicki P. Interleukin-6 gene polymorphism and faster progression to end-stage renal failure in chronic glomerulonephritis. Transl Res. 2007 Aug; 150 (2): 101-5. Epub 2007 May 23.

18.Chabdan S.H., Tesch G.H., Foti R. et al. Interleukin10 differentially modulates MHC class II expression by mesangial cells and macrophages in vitro and in vivo. Immunology 1998; 94: 72-78.

19.Chabdan S.H., Tesch G.H., Foti R. et al. Interleukin10 is a mesangial cell growth factor in vitro and in vivo. Lab. Invest. 1997; 76: 619-627

20.Coleman D.L., Rue F.C. Interleukin-6: an antocrine regulator of mesagial cell growth. Kidney Int. 1992; 41: 604-606.

21.Cooker L.A., Peterson D., Rambow J., Riser M.L., Riser R.E., Najmabadi F., Brigstock D., Riser B.L. TNFalpha, but not IFN-gamma, regulates CCN2 (CTGF), collagen type I, and prolifer ation in mesangial cells: possible roles in the progression of renal fibrosis. Amer. J. Physiol. Renal. Physiol. 2007 Jul; 293 (1): F157-65.

22.Eitner F., Westerhuis R., Burg M. et al. Role of inter- leukin-6 in mediating mesangial cell proliferation and matrix production in vivo. Kidney Int 1997; 51; 1: 69-78.

23.Engeli S., Negel R., Sharma A.M. Pathophysiology of the adipose tissue rennin-angiotensin system. Hypertension. – 2000; 35: 1270-1276

24.Feldmann M., Pusey C.D. Is There a Role for TNF-α in Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis? Lessons from Other Chronic Inflammatory Diseases. J. Amer. Soc. Nephrol.2006; 17: 1243-1252.

25.Guo L., Wu C. Reguation of fibronectin matrix deposition and cell proliferation by the PINCH-ILK CH-IL- KBP complex. FASEB Î 2002; 16: 1298-3000.

26.Huang X.R., Kitching A.R., Tipping P.G., Holdsworth S.R. Interleukin-10 inhibits macrophage-induced glomerular injury. J. Amer . Soc Nephrol. 2000 Feb; 11 (2): 262-269.

27.Kim S.M., Kim N., Lee S. , Kim do K., Lee Y.M., Ahn S.H., Song J.H., Choi B.K., Wu C., Jung K.Y. TGF-

beta1-induced PINCH-1-ILK- alpha-parvin complex formation regulates mesangial cell proliferation and hypertrophy. Exp. Mol. Med. 2007 Aug 31; 39 (4): 514-523.

28.Kitching A.R., Katerelos M., Mudge S.J., Tipping P.G., Power D.A., Holdsworth S.R. Interleukin-10 inhibits experimental mesangial proliferative glomerulonephritis. Clin. Exp. Immunol. 2002 Apr; 128 (1): 36-43.

29.Kitching A.R., Tipping P.G., Power P.A. et al. IL-10 treatment of experimental mesangial proliferative glomerulonephritis reduces glomerular inflammatory cell recruitment and cellular proliferation. J. Amer. Soc. Nephrol. 1999; 10: 514A.

30.Kohan D.E. Endothelins in the normal and diseased kidney. Amer. J. Kidney Dis. 1996; 1: 2-26

31.Kuo H.T., Shin S.J., Kuo M.C., Chen H.C. Effects of specific endothelin-1 receptor antagonists on proliferation and fibronectin production of glomerular mesangial cells stimulated with Angiot ensin II. Kaohsiung J. Med. Sci. 2006 Aug; 22 (8): 371-376.

32.Lee J.J., Shin S.J., Chiu Y.W., Chen H.C. Endothelin-1 antisense oligonucleotide suppresses the proliferation of glomerular mesangial cells stimulated with angiotensin-II. Kaohsiung J. Med. Sci. 2007 Apr; 23 (4): 170-175.

33.Leonard M., Ryan M.P., Watson A.J., Schramek H., Healy E. Role of MAP kinase pathways in mediating IL-6 production in human primary mesangial and proximal tubular cells. Kidney Int. 1999 Oct; 56 (4): 1366-1377.

34.Liu N., Shimizu S., Ito-Ihara T., Takagi K., Kita T.,

Ono T. Angiotensin II receptor blockade ameliorates mesangioproliferative glomerulonephritis in rats through suppression of CT GF and PAI-1, independently of the coagulation system. Nephron Exp. Nephrol. 2007; 105 (3): 65-74.

35.Minutolo R., Balletta M.M. , Catapano F., Chiodini P., Tirino G., Zamboli P., Fuiano G., Russo D., Marotta P., Iodice C., Conte G., De Nico la L. Mesangial hypercellularity predicts antiproteinuric response to dual blockade of RAS in primary glomerulonephritis. Kidney Int. 2006 Sep; 70 (6): 1170-1176.

36.Nagota K., Platt J., Michael A.F. Interstitial and glomerular immune cell populat ions in indiopathic nephrotic syndrome. Kidney Int. 1984; 25 (5) 88-93.

37.Niemir Z.I., Stein H., Dworac ki G., Mundel P., Koehl N., Koch B., Autschbach F., An drassy K., Ritz E., Waldherr R., Otto H.F. Podocytes are the major source of IL-1 alpha and IL-1 beta in human glomerulonephritides. Kidney Int. 1997 Aug; 52 (2): 393-403.

38.Noronha I.L., Niemir Z., Stein H., Wabdherr R. Cytokines and growth factors in renal disease. Nephrol. Dial. Transplant. 1995; 10 (6): 775-787.

39.Parra G., Platt J.L., Falk R.J. et al. Cell populations and membrane attack complex in glomeruli in patients with post-streptococcal gl omerulonephritis: Identification using monoclonal antibodies by indirect immunofluorescence. Clin. Immunol. and Immunopathol. 1984; 33 (3): 324-332.

40.Ryabov S.I., Rakitiyanskaya I.A. Clinical and immunomorfoligical correlations in patients with mezangioproliferative glomerulonephritis. Abstracts XIII th. International congress of nephrology. Madrid 9 Spain). Juiy 2–6; 1995. 280.

41.Ryabov S.I., Rakiityanskaya I.A. Changes in plasma in- terleukin-1 and interleukin- 2 in haemodyalised patients with chronic renal failure . Abstracts XXXII-nd congress of the EDTA European renal assotiation, June 11–14, Athens, Greece; 1995.169.

42. Ryabov S.I., Rakiityanskaya I. A. The role of the cellular composition of renal tissue infil trates in the progress of chronic glomerulonephriti s. Abstracts XXXIII congress of the EDTA European renal assotiation, June 18–21; 1996. Amsterdam, the Netherlandes. 24.

43.Ryabov S.I., Rakitiyanskaya I.A., Abramova T.V. The proliferation of glomerular cells in patients with mesan-

gio-prolifertive glomerunephritis. Abstracts XXXV congress of the EDTA Europ. ren al assotiation, June 1998; Rimini, Italy. 30.

44.Ryabov S.I., Rakitiyanskaya I.A. The proliferation of glomerular cells in patients with mesangio-prolifertive glomerunephritis. First international congress on immunointervention in nephrology. April 30–May 2 1998; Roma, Italy. 212.

45.Ryffel B., Car B.D., Gunn H. et al. Interleukin-6 exacerbates glomerulonephritis in (NZB × NZW) F1 mice. Amer. J. Pathol. 1994; 144; 5: 927-937.

46.Sabry A., Sheashaa H., El-Husseini A., Mahmoud K., Eldahshan K.F., George S.K., Abdel-Khalek E., ElShafey E.M., Abo-Zenah H. Proinflammatory cytokines (TNF-alpha and IL-6) in Egyptian patients with SLE: its correlation with diseas e activity. Cytokine. 2006 Aug; 35 (3-4): 148-153.

47.Shalhoub R.J. Pathogenesis of lipoid nephrosis: a disordes of T-cell function. Lancet 1974; 2: 556-560.

48.Stasnura I., Si L., Whitestide T.L. Mononuclear-cell subsets in human idiopathic crescentic glomerulonephritis (ICGN): analysis in tissue sections with monoclonal antibodies. J. Clin. Immunol. 1984; 4 (3): 202-208.

49.Strutz F., Zeisberg M., Renziehausen A., Raschke B., Becker V., van Kooten C., M uller G. TGF-beta 1 induces proliferation in human renal fibroblasts via induction of basic fibroblast growth factor (FGF-2). Kidney Int. 2001 Feb; 59 (2): 579-592.

50.Tahara A., Tsukada J., Tomura Y., Yatsu T., Shibasaki M.

Vasopressin increases type IV collagen production through the induction of transforming growth factor-beta secretion in rat mesangial cells. Pharmacol Res. 2008 Jan 20.

51.Tahara A., Tsukada J., Tomu ra Y., Suzuki T., Yatsu T., Shibasaki M. Effect of vasopressin on type IV collagen production in human mesangial cells. Regul. Pept. 2008 Jan 7.

52.Tahara A., Tsukada J., Tomura Y., Suzuki T., Yatsu T., Shibasaki M. Vasopressin stimulates the production of extracellular matrix by cultured rat mesangial cells. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2007 Dec 27 [Epub ahead of print].

53.Takeuchi Y., Yamauchi K., Nakamura J., Shigematsu S., Hashizume K. Angiotensin II regulates migration in mouse cultured mesangial cells: evidence for the presence of receptor subtype-specific regulation. J. Endocrinol. 2006 Nov; 191 (2): 361-367.

54.Taniguchi Y., Yorioka N., Oda H., Yamakido M. Plate- let-derived growth factor, interleukin (IL)-1 beta, IL6R and tumor necrosis factor-alpha in IgA nephropathy. An immunohistochemical st udy. Nephron. 1996; 74 (4): 652-660.

55.Wang R., Wan Q., Zhang Y., Huang F., Yu K., Xu D., Wang Q., Sun J. Emodin suppresses interleukin-1beta induced mesangial cells prol iferation and extracellular matrix production via inhibiting P38 MAPK. Life Sci. 2007 Jun 6; 80 (26): 2481 -2488. Epub 2007 Apr 21.

56.Weissgarten J., Berman S., Efrati S., Rapoport M., Cohn M., Modai D., Averbukh Z. Apoptosis and proliferation of mesangial cells isol ated from kidneys undergoing compensatory growth following contralateral nephrectomy: role of the renin-angiot ensin system. Med Sci Monit. 2007 Jan; 13 (1): BR16-23. Epub 2006 Dec 18.

57.Yano N., Endoh M., Nomoto Y., Sakai H., Fadden K., Rifai A. Phenotypic characterization of cytokine expression in patients with IgA nephropathy. J. Clin. Immunol. 1997 Sep; 17 (5): 396-403.

58.Zhang K.F., Zhang L., Wu X.F., Zhang X.G., Yu H., Zhao S.Q. [Pathogenesis of rat mesangial proliferative glomerulonephritis induced by anti-Thy1 antibody] Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2004 Mar; 35 (2): 188-190.

Поступила 01.10.2008

Радикальными методами лечения локализованного рака предстательной железы в настоящее время являются радикальная простатэктомия и лучевая терапия. Однако данные методы лечения высокоинвазивны, сопровождаются серьезными осложнениями, не применимы у пациентов с отягощенным соматическим статусом. В свою очередь медикаментозная терапия, обладая такими положительными качествами, как отсутствие травматичности и широкая доступность, является паллиативной, должна применяться преимущественно при местно-распространенных и генерализованных формах заболевания, сопровождается развитием гормон-рефрактерности опухоли, кардио- и гепатотоксическим эффектом, а также осложнениями, связанными с изменением гормонального фона пациента.

В связи с этим актуальны разработка и применение малоинвазивных новых (альтернативных) методов лечения больных раком предстательной железы. Научно-технический прогресс сделал возможным применение в данном разделе практиче- ской медицины таких методов, как брахитерапия, криодеструкция и ультразвуковая аблация.

* Поздняков Константин Витальевич, канд. мед. наук, доцент кафедры урологии, ФУВ МОНИКИ, тел. 8-926-376-94-35.

Ультразвуковая аблация простаты, или HIFU (High Intensity Focused Ultrasound) – терапия, в качестве самостоятельного метода применяется у пациентов с локализованным раком простаты (T1-2), а в сочетании с гормональной терапией и у пациентов с распространенной и метастати- ческой формой заболевания. Положительными моментами является отсутствие повреждения кожных покровов тела, проведение лечения в одну сессию, отсутствие риска кровотечения, возможность точного дозирования повреждающего действия, постоянной визуализации лечебного процесса, повторения процедуры при неудаче лечения, а также лечение пациентов с рецидивом заболевания после радикальной простатэктомии и лучевой терапии.

Основным свойством метода, отличающим его от других методов лечения рака простаты, является его малая инвазивность, позволяющая применять его у пожилых пациентов с сопутствующей патологией сердечно-сосудистой и легочной систем – ведь 75–80% всех случаев заболевания раком простаты приходится на муж- чин старше 65 лет [1].

Сущность метода заключается в воздействии на ткань предстательной железы сфокусированными ультразвуковыми волнами частотой 3 МГц. Высокая интенсивность волн и сосредоточение